匡澤民 王 瑛 奉淑君 王綠婭 余振球 胡紅娟

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是由腹型肥胖、高血壓、糖耐量異常和高脂血癥組成的一組代謝癥候群，是導(dǎo)致心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的危險(xiǎn)因素，尤其是中青年男性患者近年來(lái)MS發(fā)病呈逐年增加趨勢(shì)[1]。慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)也已成為一個(gè)全球公共健康問(wèn)題，MS與CKD的關(guān)系是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[2]，但關(guān)于MS與早期腎臟損害的相關(guān)性研究目前報(bào)道不多。尿微量白蛋白(microalbuminuria, MAU)是腎小球?yàn)V過(guò)屏障早期損害的表現(xiàn)，已有大量研究結(jié)果證實(shí)在糖尿病和高血壓人群中，MAU是早期腎損害的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。因此在本研究中我們選擇未治療的高血壓患者作為研究對(duì)象，排除合并腎功能不全和接受降壓藥物治療等人群，分析MS組分與早期腎損害的關(guān)系，并篩選出影響早期腎損害的MS組分，以探討MS組分對(duì)高血壓早期腎損害的影響，為研究MS與高血壓患者早期腎損害的關(guān)系提供依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象 入選2014年11月至2016年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院高血壓科門(mén)診連續(xù)收治的CKD分期1期且未治療的高血壓患者共399例。所有患者均已排除繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重腎功能損傷以及并發(fā)惡性腫瘤等疾病。觀察患者中男性240例，女性159例，年齡為(45.38±7.40)歲。

2.研究方法 (1)體格檢查:由經(jīng)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的同一組醫(yī)生按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程測(cè)量腹圍、身高、血壓及體質(zhì)量。被調(diào)查者的血壓均測(cè)量3次并按照“中國(guó)高血壓測(cè)量指南”推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行[4]，每次測(cè)定間隔5min，計(jì)算3次測(cè)定的平均值；若2次讀數(shù)相差10mmHg(1mmHg=0.133kPa)以上，則取讀數(shù)相近的2次計(jì)算平均值。根據(jù)患者身高和體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。腰圍測(cè)量方法：腋中線(xiàn)最低肋骨下緣與髂前上棘連線(xiàn)中點(diǎn)的平面，當(dāng)患者處于呼氣狀態(tài)時(shí)測(cè)量腰圍。

(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定：隔夜空腹10h以上，采血測(cè)定血糖(FBG)、TC、HDL-C、LDL-C、TG、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。

3. 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)CKD：采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)提高腎臟病整體預(yù)后工作組(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)診斷CKD，其中eGFR≥90mL·min-1·1.73m-2定義為CKD1期[5]。

(2)早期腎損害：采用快速免疫比濁法測(cè)定尿微量白蛋白/肌酐比值(albumin creatinine ratio，ACR)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為30mg/g≤ACR≤300mg/g[6]。

(3)MS：采用2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟全球共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)診斷MS，即必要指標(biāo)為中心性肥胖(腰圍男性≥90cm、女性≥80cm)，合并以下4項(xiàng)指標(biāo)中的任意2項(xiàng)：①TG水平升高≥1.70mmol/L或已接受針對(duì)性的治療；②HDL-C水平降低或已接受針對(duì)性的治療，男性<1.03mmol/L，女性<1.29mmol/L；③收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg或此前已被診斷為高血壓；④空腹血糖升高，空腹血糖≥5.60mmol/L或已被診斷為2型糖尿病。

表1 MS組與非MS組患者的一般資料

注:*eGFR及ACR兩組間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)

表2 早期腎損害與MS組分的Logistic回歸分析

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25,P75)表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比表示,兩組間比較用卡方檢驗(yàn)。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較MS組和非MS組之間eGFR及ACR的關(guān)系。采用Kruskal-Wallis H(K)檢驗(yàn)比較代謝綜合征組分?jǐn)?shù)與ACR和肌酐清除率之間的關(guān)系。采用單因素和多因素Logistic回歸分析MS組分與早期腎損害之間的聯(lián)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料 本研究共收集CKD1期的高血壓患者399例，其中MS組246例，占觀察人數(shù)的61.7%。兩組間年齡無(wú)顯著差異，男性代謝綜合征患者多于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。代謝綜合征組BMI、腰圍、TG、HDL、舒張壓、尿酸、肌酐值、ACR值均高于非代謝綜合征組，而代謝綜合征組eGFR水平低于非MS組(P<0.05)。兩組間收縮壓、FBG、TC和UA相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

2.代謝綜合征組分?jǐn)?shù)與ACR的關(guān)系 根據(jù)研究對(duì)象所患代謝綜合征的特征多少將其分為含1、2、3、4、5個(gè)代謝綜合征組成成分5個(gè)組分析，分別為：一組(僅有1個(gè)代謝組分，n=75)、二組(2個(gè)代謝組分,n=77)、三組(3個(gè)代謝組分,n=133)、四組(4個(gè)代謝組分,n=85)和五組(5個(gè)代謝組分,n=29)。隨所含代謝組分的增多，ACR水平逐漸上升，數(shù)值依次為(20.45±11.96)、(30.61±20.11)、(53.68±23.90)、(80.43±34.70)、(184.16±52.92)mg/g(圖1)。五組兩兩比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，五組ACR顯著高于其他組(P<0.05)；此外，與一組和二組相比，三組和四組ACR值均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖1)。

圖1 不同代謝綜合征組分?jǐn)?shù)量與尿微量白蛋白/肌酐比值的關(guān)系 注：與五組比較，*P<0.05；與 四組比較，#P<0.05；與三組比較，@P<0.05

3.代謝綜合征組分?jǐn)?shù)與肌酐清除率的關(guān)系 按代謝綜合征不同組分?jǐn)?shù)量多少將收集的高血壓患者分成五組(同上)。因eGFR隨年齡有生理性下降，故采用協(xié)方差分析(協(xié)變量為年齡)五組eGFR水平。隨MS組分?jǐn)?shù)的增多，eGFR存在“類(lèi)拋物線(xiàn)”的現(xiàn)象，五組eGFR水平分別為(98.17±8.27)、(154.13±23.35)、(114.74±15.0)、(108.43±8.87)、(106.47±10.65)mL·min-1·1.73m-2。五組兩兩比較結(jié)果顯示：與其他四組相比，二組eGFR水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；一組與三組、四組和五組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖2)。

圖2 不同MS組分?jǐn)?shù)量與eGFR的關(guān)系 注：與 2組比較，*P<0.005；與1組比較，#P<0.05

4.MS組分與早期腎損害的關(guān)系 以有無(wú)早期腎損害為應(yīng)變量，代謝綜合征各組分為自變量，采用二分類(lèi)Logistic回歸分析，用多變量模型分別分析早期腎損害與代謝綜合征各個(gè)組分的關(guān)系，并比較調(diào)整年齡和性別等因素后影響腎功能狀況的變化。我們的研究結(jié)果顯示：在未調(diào)整年齡和性別等混雜因素的情況下，代謝綜合征組分中的空腹血糖受損、TG增高和高血壓與早期腎損害的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，而腹型肥胖、HDL降低無(wú)明顯影響。用年齡和性別校正后，用年齡和性別因素校正后，空腹血糖受損、TG增高、血壓分級(jí)與高血壓早期腎損害有關(guān)(OR分別為1.852, 3.622和1.6,P<0.05)。

討 論

MS是多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體的聚集，也是心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。CKD是21世紀(jì)人類(lèi)面臨的公共健康問(wèn)題，MS多種代謝異常因素并存，更易造成腎臟損害[7]。多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)MS會(huì)增加CKD的風(fēng)險(xiǎn)，但是關(guān)于MS與早期腎損害的相關(guān)性報(bào)道尚少。在高血壓人群中的橫斷面研究結(jié)果[9],均發(fā)現(xiàn)MS組MAU的檢出率顯著高于非MS組，這可能提示MS可引起高血壓人群中早期腎損害的發(fā)生。但由于MAU易受運(yùn)動(dòng)、高蛋白飲食、降壓藥物和年齡等因素的影響，且研究中納入的人群中多合并中重度CKD，故研究結(jié)論的可靠性尚待進(jìn)一步證實(shí)。ACR作為KDIGO 2012慢性腎臟病評(píng)估指南中推薦的尿白蛋白評(píng)估指標(biāo)，相對(duì)于MAU更具穩(wěn)定性[10]。在我們的研究人群中排除降壓藥物和CKD等混雜因素，并選用ACR作為尿蛋白評(píng)估指標(biāo)，研究結(jié)果顯示與非MS組相比，MS組尿酸、肌酐值和ACR均明顯升高，且eGFR值相對(duì)更低，這提示MS與早期腎損害的具有相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)腎損害與代謝綜合征組分?jǐn)?shù)密切相關(guān)[11-13]。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著MS組分?jǐn)?shù)的增加，ACR水平呈逐漸上升趨勢(shì)，大于或等于兩個(gè)代謝組分與早期腎損害顯著相關(guān)，且該效應(yīng)在合并兩個(gè)代謝組分時(shí)表現(xiàn)最為顯著，這表明即使是在MS的亞臨床期，聚集的危險(xiǎn)因素越多，對(duì)腎臟造成的潛在損害越大。因此，控制多重危險(xiǎn)因素的聚集是防治慢性腎損害的重要措施。但我們的研究和其他作者所進(jìn)行的橫斷面研究不能說(shuō)明MS與腎損害之間的因果關(guān)系，這還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

研究已證實(shí)代謝綜合征中的高血壓和糖尿病均會(huì)導(dǎo)致腎功能的損害，而肥胖和血脂異常本身也可能引起腎臟損害[11, 14-15]，其中高血壓是致腎功能損害最重要的危險(xiǎn)因素。高血壓已被證實(shí)是引起早期腎損害的危險(xiǎn)因子[16]。本研究中對(duì)全部危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)，調(diào)整性別、年齡以及其他可能影響腎臟功能的因素后，MS組分中的空腹血糖受損、甘油三酯增高是獨(dú)立于血壓的參與早期腎功能損害的危險(xiǎn)因素。

我們的研究中還發(fā)現(xiàn)，MS組分對(duì)eGFR和ACR的影響存在不一致性。相對(duì)于MS和ACR的正比效應(yīng)，MS對(duì)eGFR的影響呈現(xiàn)出“類(lèi)拋物線(xiàn)”效應(yīng)，即當(dāng)合并一至兩個(gè)代謝組分時(shí)，eGFR隨著代謝組分的增加而增加；當(dāng)大于或等于三個(gè)代謝組分時(shí)，eGFR隨著代謝組分的增加而減少。ACR與eGFR的這種不一致性在早前研究中也有報(bào)道。在一項(xiàng)評(píng)估白蛋白排泄率與eGFR相關(guān)性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，eGFR下降在蛋白尿陰性組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組間均無(wú)顯著差異[17]。在隨訪(fǎng)15年的UKPDS研究中[18]同樣發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中每年約有2%～3%的患者出現(xiàn)蛋白尿，然而eGFR進(jìn)展至CKD 3期與蛋白尿進(jìn)展至微量蛋白的進(jìn)程不一致。尿蛋白和eGFR都是反映腎臟損害的指標(biāo)，但尿蛋白是一項(xiàng)動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，eGFR則是不斷進(jìn)展的，可見(jiàn)兩者在臨床中的使用不應(yīng)該是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系而應(yīng)是互補(bǔ)的。本研究中兩個(gè)代謝組分對(duì)應(yīng)的eGFR表現(xiàn)為腎小球超濾(eGFR>130 mL·min-1·1.73m-2)，這可能提示腎小球可通過(guò)增加濾過(guò)以代償代謝負(fù)荷。多個(gè)研究已證實(shí)腎小球超濾是早期腎損害的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，隊(duì)列研究結(jié)果亦提示其可引起腎功能的減退[19-20]，可見(jiàn)本研究中2個(gè)代謝組分可能是腎小球代償和失代償?shù)呐R界點(diǎn)，此時(shí)即應(yīng)積極給予干預(yù)治療。

總之，本研究的資料顯示MS與高血壓早期腎損害具有明確的相關(guān)性，MS患者發(fā)生早期腎損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種關(guān)系隨MS組分的增多而增加，早期腎損害風(fēng)險(xiǎn)的增加與MS組分中的血壓增高、空腹血糖受損和高甘油三酯血癥有關(guān)，故MS中的多重危險(xiǎn)因素協(xié)同作用可能促進(jìn)早期腎損害的發(fā)生發(fā)展，因此應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)這些危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)尿微量白蛋白和eGFR以全面評(píng)估腎功能情況。