袁仕廷 任儀鵬 陶 冶 溫偉生

雙膦酸鹽類(bisphosphonates，BP)藥物由于其能夠有效抑制破骨細(xì)胞功能，從而減少骨吸收，目前被廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)性骨髓瘤，Paget病，惡性高鈣血癥及癌癥相關(guān)骨質(zhì)溶解等疾病的治療，其并發(fā)癥亦逐漸顯現(xiàn)。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)作為頜面部嚴(yán)重的并發(fā)癥于2003年首次由Marx[1]報(bào)道并逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，其顯著臨床特征壞死頜骨的暴露，其他臨床表現(xiàn)包括頜骨疼痛、腫脹、膿腫和皮膚瘺管等[2,3]，嚴(yán)重影響患者生活治療且尚無根治方法。本研究通過收集解放軍總醫(yī)院2014-2018年收治的藥物性頜骨骨髓炎患者12例，回顧性分析其臨床表現(xiàn)、診療特點(diǎn)及預(yù)后情況，為BRONJ患者的治療提供相關(guān)臨床依據(jù)。

1.資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月～2018年3月解放軍總醫(yī)院口腔科診治BRONJ患者共12例，其中男性3例，女性9例，年齡49～81歲，平均年齡63.16±8.78歲。所有患者均以頜骨疼痛、腫脹、溢膿為主訴來我院就診，2例患者合并皮膚瘺管。其中10例有拔牙病史，多表現(xiàn)為拔牙創(chuàng)經(jīng)久不愈、疼痛及頜骨外露，另2例患者無明顯誘因出現(xiàn)BRONJ。7例為下頜骨骨髓炎，5例為上頜骨骨髓炎?；颊咴l(fā)疾病以癌癥為主，其中肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌1例，淋巴瘤1例，另外3例為骨質(zhì)疏松患者，其中1例合并有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素病史。12例患者均有雙膦酸鹽用藥史，其中應(yīng)用唑來膦酸8例，阿侖膦酸鈉3例，帕米膦酸二鈉1例，平均用藥時(shí)間為43.25±22.73月，9例為靜脈給藥，3例為口服給藥。所有患者均頭頸部無放射治療病史(表1)。

表1 12例BRONJ患者臨床資料

1.2 BRONJ分期 BRONJ根據(jù)其進(jìn)展程度可分為五個(gè)階段：危險(xiǎn)期：即正在或既往有口服或注射雙膦酸鹽治療而無明顯骨壞死的患者；0期：無頜骨壞死臨床證據(jù)，但有非特異性臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)的患者；Ⅰ期：出現(xiàn)頜骨暴露或能探及頜骨瘺管但無明顯感染及臨床癥狀的患者；Ⅱ期：局部頜骨暴露或能探及瘺管合并感染，骨暴露區(qū)有疼痛及紅斑，伴或不伴溢膿；Ⅲ期：頜骨暴露、壞死或能探及瘺管伴有疼痛、感染并至少有1種下列臨床表現(xiàn)，如骨質(zhì)暴露超出牙槽骨范圍(延伸至下頜骨下緣及上頜竇等)、病理性骨折、口外漏、口腔上頜竇或口鼻腔相通[4]。

1.3治療方法 所有患者術(shù)前進(jìn)行曲面斷層或CT檢查，根據(jù)患者臨床癥狀、病變范圍及死骨分離情況制定治療方案，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)癥：①臨床分期Ⅱ期以上；②伴有劇烈疼痛嚴(yán)重影響生活治療；③死骨已分離；④全身情況能耐受手術(shù)。本研究中所有患者均處于Ⅱ-Ⅲ期，其中5例患者全身情況良好并出現(xiàn)死骨分離，給予全身抗感染治療+手術(shù)治療：手術(shù)主要將壞死頜骨搔刮磨除，頜骨壞死的清創(chuàng)邊界根據(jù)周圍骨質(zhì)的質(zhì)地并以磨除邊界有少量滲血為準(zhǔn)，對于術(shù)后頜骨缺損較大，存在病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者(尤其是下頜骨)給予鈦板固定。于病變區(qū)域給予大量雙氧水及稀碘伏沖洗，松解周圍軟組織，實(shí)現(xiàn)軟組織無張力或少張力覆蓋頜骨創(chuàng)面，術(shù)后繼續(xù)給予全身抗感染治療。另7例因患者全身情況較差或拒絕手術(shù)，采用保守治療：包括全身抗感染治療及局部過氧化氫沖洗＋生理鹽水交替沖洗，并于我院高壓氧倉給予高壓氧治療。

2.結(jié)果

2.1治療預(yù)后 所有患者臨床分期均為Ⅱ-Ⅲ期，術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行隨訪，5例采用手術(shù)治療聯(lián)合全身抗感染治療患者中4例術(shù)后創(chuàng)口完全愈合，1例創(chuàng)口愈合不良，再次出現(xiàn)頜骨暴露，行2次手術(shù)清創(chuàng)關(guān)閉創(chuàng)口后局部未見明顯炎癥反應(yīng)。其中1例患者行下頜骨截骨術(shù)后給予鈦板重建，術(shù)后愈合亦良好。7例保守治療患者每日局部沖洗及抗感染治療后，局部炎癥稍有緩解，疼痛較前減輕，但均未完全治愈。

2.2典型病例 患者男性，49歲，2016年11月診斷為小細(xì)胞肺癌(廣泛期)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，于我院行一線第1-4周期EP方案化療，2017年1月給予唑來膦酸注射液4mg/月，2017年3月上旬拔除左側(cè)下頜后牙，拔牙創(chuàng)愈合不良。2017年3月28日起出現(xiàn)左側(cè)下頜反復(fù)腫痛，全身抗感染治療后癥狀緩解并停用唑來膦酸。5月頜下區(qū)皮膚紅腫破潰，大量膿液溢出，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予局部換藥及抗感染治療，控制不佳(圖1)。2017年7月收入我院給予局部沖洗及3療程高壓氧治療后局部感染控制尚可，于我科行下頜骨死骨摘除術(shù)+下頜骨截除+鈦板重建術(shù)，術(shù)后3個(gè)月患者下頜愈合良好，無繼發(fā)性感染(圖2)。

圖1 術(shù)前患者臨床檢查及影像學(xué)表現(xiàn)

3.討論

3.1 BRONJ診斷、臨床特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)因骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等應(yīng)用BP類藥物是BRONJ的首要病因[5]。其全身危險(xiǎn)因素包括：糖尿病、糖皮質(zhì)激素?cái)z入、惡性腫瘤、飲酒、免疫抑制劑治療、自體免疫疾病、造血疾病、周圍血管性疾病和腎臟病變[6]。由于糖尿病能導(dǎo)致微血管的缺血變化，減少內(nèi)皮細(xì)胞活動降低新陳代謝，被認(rèn)為是BRONJ的高危因素[7]。局部危險(xiǎn)因素包括：拔牙、口腔種植手術(shù)、頜面部外傷、骨折等。與腫瘤患者相比，骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用雙膦酸鹽出現(xiàn)BRONJ的發(fā)生率明顯降低[5]。根據(jù)2014年美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)相關(guān)規(guī)范，將以下特征作為MRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前有應(yīng)用抑制骨吸收或抗血管生成藥物治療史；②頜面部骨質(zhì)暴露或壞死，持續(xù)超過8周；③無頭頸部放射治療史或頜骨明顯轉(zhuǎn)移癌[8]?；颊咄ǔＲ蚤L期的頜骨疼痛、牙齦紅腫破潰、牙齒松動，壞死骨質(zhì)外露就診，然而頜骨的壞死可能在數(shù)月甚至數(shù)年前即已出現(xiàn)。拔牙后引起的頜骨創(chuàng)傷是其主要誘發(fā)因素。本研究中除2例患者無明顯誘因出現(xiàn)BRONJ，其余患者均因拔牙術(shù)后拔牙創(chuàng)愈合延遲引起的頜骨腫脹、疼痛。

圖2 術(shù)后患者臨床檢查及影像學(xué)表現(xiàn)

BRONJ的影像學(xué)診斷主要有曲面斷層片、CT及骨掃描等，主要表現(xiàn)為頜骨的溶解性骨質(zhì)破壞、死骨形成，拔牙創(chuàng)愈合不良，病變周圍骨質(zhì)硬化(圖3)。但是由于BRONJ早期并無癥狀，頜面部影像學(xué)檢查在早期階段骨質(zhì)無明顯改變，通常難以早期檢測出來。對于癥狀明顯的患者，其影像學(xué)表現(xiàn)與其他原因引起的骨髓炎相比無明顯特異性，往往需要結(jié)合病史及患者用藥情況才能得以確診[9]。

本研究中下頜骨BRONJ有7例，發(fā)生率比上頜骨高，這與大部分文獻(xiàn)報(bào)道相似，其原因可能是由于上頜骨皮質(zhì)骨較薄，周圍血供比下頜骨好，從而降低上頜骨發(fā)病率。同時(shí)由于上頜骨血供豐富，導(dǎo)致上頜骨的病變更容易被隱藏和忽視，在出現(xiàn)癥狀后，BRONJ往往處于較嚴(yán)重的階段。此外，由于上頜骨與下頜骨的骨髓干細(xì)胞性質(zhì)不同，這可能會影響B(tài)RONJ在上、下頜骨的進(jìn)展程度[10]。

圖3 CT及曲面斷層片影像，表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞

3.2 BRONJ病理學(xué)特點(diǎn) 我們對所有患者切除的壞死頜骨及其周圍軟組織進(jìn)行HE染色，發(fā)現(xiàn)頜骨壞死部分未見明顯成骨、破骨細(xì)胞及血管存在，骨囊腔周圍的新骨形成已被破壞(圖4A)，壞死骨質(zhì)周圍邊界不清，呈波浪狀，How ship’s腔隙缺失。周圍軟組織顯示典型的肉芽組織形成，可見大量炎癥細(xì)胞浸潤及組織纖維化(圖4 B)。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物患者骨質(zhì)中的羥基磷灰石的細(xì)菌含量是正常的數(shù)十倍，表明BRONJ的發(fā)生似乎與微生物相關(guān)[11]。但在本研究中，病理切片并未發(fā)現(xiàn)有微生物，可能與骨組織在染色過程中需要進(jìn)行脫鈣處理，使其被清除，HE染色片中難以被觀察到。

圖4 病變骨質(zhì)及軟組織HE染色病理影像

3.3 BRONJ治療 BRONJ的治療目的是減輕疼痛及局部繼發(fā)感染，防止骨壞死區(qū)域的擴(kuò)展以提高患者的生活質(zhì)量。目前AAOMS推薦以保守治療為主，即通過全身抗感染治療、氯己定含漱、局部過氧化氫沖洗，30%-60%患者達(dá)到病變治愈的目的[8]。關(guān)于BRONJ的外科治療目前仍存在很多爭議[12]，由于手術(shù)治療后通常會引起頜骨的缺損甚至病理性骨折的出現(xiàn)，因此，對于BRONJ是否進(jìn)行手術(shù)治療很多學(xué)者均保持審慎的態(tài)度[13]。本研究中5例患者在給予全身抗感染治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)去除死骨，去骨范圍以周圍骨質(zhì)可見少量滲血為準(zhǔn)，并且通過松解周圍軟組織或鄰近組織轉(zhuǎn)移瓣緊密關(guān)閉創(chuàng)口。術(shù)后4例患者實(shí)現(xiàn)局部傷口一期愈合，1例為延期愈合，明顯減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量。而另7例保守治療患者雖然局部癥狀有所減輕，但未能達(dá)到根治的目的。有報(bào)道表明手術(shù)治愈率達(dá)到59%～90%[14,15]。雖然目前尚未確定明確的手術(shù)指導(dǎo)方案，但相對于保守治療的口腔沖洗或全身及局部抗生素治療僅能緩解局部癥狀，而壞死的骨質(zhì)作為局部刺激的根源并未得到有效的去除，未能從根本上解決問題，甚至可能會導(dǎo)致頜骨壞死區(qū)域擴(kuò)大，增加后期治療難度。而手術(shù)治療能顯著改善患者局部癥狀，雖然治療效果仍需進(jìn)行長期隨訪，但目前我院患者術(shù)后1年隨訪療效確切，因此我們覺得對于Ⅱ-Ⅲ期患者，在全身情況允許的條件下，應(yīng)該首選全身抗感染治療聯(lián)合手術(shù)治療以達(dá)到減輕甚至消除局部疼痛及感染，提高患者生活質(zhì)量的目的，這點(diǎn)我們與AAOMS指導(dǎo)意見稍有差異。

其他非手術(shù)治療方案包括低強(qiáng)度激光照射、高壓氧治療、甲狀旁腺激素和局部應(yīng)用醫(yī)用臭氧等，但目前還未形成統(tǒng)一有效的規(guī)范化的治療方案[16,17]。Weber等[18]研究表明聯(lián)合使用抗生素，微創(chuàng)手術(shù)，以及早期的低強(qiáng)度激光治療，在改善BRONJ局部紅腫、疼痛等有良好的效果。

近年來有學(xué)者提出對BP類藥物患者進(jìn)行必要的口腔有創(chuàng)治療前，進(jìn)行短時(shí)間停藥(“藥物假期”)有利于降低BRONJ的發(fā)生。目前各國學(xué)者對“藥物假期”的臨床收益的尚形成統(tǒng)一的指導(dǎo)意見，AAOMS提出對于服用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者如進(jìn)行口腔有創(chuàng)治療時(shí)使用“藥物假期”療法以降低BRONJ發(fā)病率，而對于癌癥患者考慮到骨痛及骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展等原因并不推薦停藥[8]。但由于雙膦酸鹽類藥物易于在骨組織中沉積，且藥物半衰期長，有研究表明，長期應(yīng)用BP類藥物后停藥并不能降低術(shù)后發(fā)生BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3.4 BRONJ預(yù)防 鑒于BRONJ臨床癥狀的嚴(yán)重程度及治療難度，BRONJ的預(yù)防比治療顯得更加重要[20]。臨床上BRONJ患者就診時(shí)常見的臨床癥狀為疼痛、溢膿及頜骨暴露，臨床分期大部分在Ⅱ-Ⅲ期，說明大部分臨床醫(yī)師及患者對BRONJ認(rèn)識并不充分，臨床醫(yī)師并未給予應(yīng)用BP類藥物患者充分的口腔宣教可能是導(dǎo)致BRONJ分期較重的原因。因此有必要提高臨床醫(yī)師對BRONJ的認(rèn)識及對BP類藥物使用者的口腔宣教。在應(yīng)用BP類藥物或其他抗血管生成藥物前應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)全面的口腔檢查，對于不可保留的患牙應(yīng)盡早拔除，在全身情況允許情況下待拔牙創(chuàng)有足夠骨愈合后(2-3周)再使用相關(guān)藥物。用藥期間囑患者維護(hù)口腔衛(wèi)生并定期進(jìn)行口腔檢查，如必須進(jìn)行口腔治療則盡量減少對頜骨的創(chuàng)傷，如有明顯口腔疼痛，腫脹，或頜骨外露時(shí)應(yīng)盡快就診。

綜上所述，雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死(BRONJ)作為雙膦酸鹽類藥物后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重的罕見并發(fā)癥，隨著臨床報(bào)道的增多，越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。BRONJ主要臨床表現(xiàn)為頜骨疼痛、牙齦紅腫破潰及壞死頜骨的外露，以下頜骨多見。治療主要分為保守治療及手術(shù)治療，但由于保守治療往往僅能緩解BRONJ癥狀，難以達(dá)到治愈的目的，而手術(shù)治療聯(lián)合全身抗感染治療能達(dá)到更高的治愈率，在全身情況允許的情況下可能將成為BRONJ治療的首選。由于BRONJ目前尚無理想的治療方案，故其預(yù)防比治療顯得更加重要。