16例隱源性機化性肺炎的臨床分析

王增智 李 棟 李 杰 高 楊 張向峰 劉 雙

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是一組以肉芽結節(jié)狀組織在肺泡腔和細支氣管管腔內(nèi)填充、延伸為病理特征的疾病。其發(fā)病原因可以為繼發(fā)性和原發(fā)性，繼發(fā)性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia，SOP)的病因可以有很多種，如各種感染(細菌、真菌、寄生蟲)、結締組織病、惡性腫瘤、放療等。相反，沒有明確病因或者其它伴隨疾病出現(xiàn)的機化性肺炎，叫做隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)[1]。COP診斷主要依靠病理學檢查，但合適的肺標本獲得較困難，相應的臨床，影像學檢查可能有提示作用，但COP臨床表現(xiàn)和影像均無特異性，所以在臨床工作中很容易誤診。本研究將我院確診的16例COP患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特征、肺活檢病理及治療與轉歸進行分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少誤診。

資料與方法

1.研究對象 2010年6月至2018年1月，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院確診的COP患者16 例，其中6例經(jīng)皮穿刺肺活檢，5例經(jīng)胸腔鏡肺活檢，5例經(jīng)纖支鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy,TBLB)和支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)。所有患者均排除感染、結締組織疾病、放射性損傷、藥物損傷、過敏及惡性腫瘤等繼發(fā)因素。

2.研究方法 收集并分析16例COP患者的資料：①一般資料：年齡、性別、吸煙史、合并癥及誤診情況；②臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)癥狀(如咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血及發(fā)熱等；③實驗室檢查：血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)及腫瘤標記物；④肺功能檢查；⑤影像學表現(xiàn)： 病灶形態(tài)、部位、數(shù)量、胸腔積液以及病灶分布特點。⑥肺活檢方式及結果；⑦治療與轉歸。

3.統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.16例患者中，男性9例，女性7例，男女比例為1.29∶1，年齡45～84歲，平均年齡(60.7±11.1)歲，從發(fā)病到確診時間為10d至7個月，中位確診時間28(20，69)d。7例患者有吸煙史，1例有被動吸煙史，所有患者無毒物和粉塵接觸史。在確診前，主要誤診為惡性腫瘤和細菌性肺炎。16例患者伴隨疾病和誤診情況如表1。

表1 16例COP的伴隨疾病和誤診情況[n(%)]

2.臨床表現(xiàn) 所有患者均有呼吸系統(tǒng)癥狀，其中咳嗽最為多見，有15例，有4例為刺激性干咳，余11例痰量不多，均為白痰，發(fā)熱8例。查體主要為聽診病變部位的濕羅音，具體其他臨床癥狀和體征見表2。

表2 16例COP的臨床癥狀與體征[n(%)]

3.實驗室檢查 14例患者白細胞正常(正常范圍為4～10×109/L)，2例升高，最高值10.8×109/L，平均(7.5±1.9)×109/L；中性粒細胞平均百分比(71.6±6.7)%；淋巴細胞、單核細胞、嗜酸細胞及嗜堿細胞未見異常。16例中有3例檢測CRP,分別為16、27和41mg/L，均有不同程度的升高(正常范圍0～8mg/L)。16例患者中13例檢測ESR，結果：13～77mm/h，平均(42.5±21.4)mm/h，正常2例(<20 mm/h)，11例檢測肺癌相關腫瘤標記物,其中 1 例癌胚抗原為5.12μg/L， 輕度升高(正常為0～5μg/L)；2 例鱗狀細胞癌相關抗原分別為1.7和2.1μg/L,輕度升高(正常為0～5μg/L)，余均正常。

4.肺功能檢查 8例患者行通氣及彌散功能檢查，3例為限制性通氣障礙合并彌散功能障礙，3例僅有阻塞性通氣功能障礙，1例同時存在阻塞性通氣和彌散功能障礙,1例肺功能正常。肺功能主要檢測指標用肺總量(TLC)占預計值%和1秒用力呼吸容積(FEV1)占預計值%反應通氣功能，肺一氧化碳彌散量(DLCO)反應彌散功能。TLC占預計值%：≥80%為正常，4例；60%～79%為輕度障礙，2例；41%～59%中度障礙，1例；≤40%為重度，0例。FEV1占預計值%：≥80為正常，4例；60%～79%為輕度障礙，3例；41%～59%中度障礙，1例；≤40%為重度，0例。DLCO占預計值≥70%為正常，4例；60%～69%為輕度障礙，2例；41%～59%中度障礙，1例；≤40%為重度，1例。

5.胸部CT檢查 16例患者全部行胸部CT，其中實變影(包括雙側和單側)、條索影、磨玻璃影和縱膈淋巴結腫大為主要表現(xiàn)，分布以雙下肺和胸膜下為主。具體胸部影像學表現(xiàn)見表3。

6.肺活檢方式及結果 5例行全麻胸腔鏡(VATS)下行肺葉切除術，術后病理：支氣管粘膜及肺組織呈慢性炎，局部肺泡間隔增寬，II型肺泡上皮細胞增生，細支氣管及肺泡內(nèi)可見較多纖維粘液樣基質中成纖維細胞增生結構，間質散在淋巴、漿細胞浸潤，纖維組織增生，呈OP改變。

6例經(jīng)皮肺穿刺結果：肺組織肺泡間隔增寬，纖維組織增生，散在淋巴細胞、漿細胞浸潤，肺泡腔內(nèi)可見纖維素滲出及肺泡腔內(nèi)填充成纖維細胞、肌纖維母細胞及疏松結締組織組成的肉芽組織栓。有1例患者先行氣管鏡檢查因病理標本不理想，后再行經(jīng)皮肺穿刺確診。

5例經(jīng)支氣管鏡肺檢查，均行TBLB和BAL，5例中有1例活檢到機化表現(xiàn)，具體描述為小塊肺組織，肺泡腔內(nèi)少許纖維素樣物，少許巨噬細胞，肺泡上皮增生，纖維組織增生，并見少許碳末沉著。其他4例活檢到的肺組織局部均可見間質和肺泡腔內(nèi)纖維母細胞和膠原增生，淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞浸潤，符合OP改變。結合患者BAL中淋巴細胞增多明顯，淋巴細胞中CD4/CD8倒置(表4)，診斷為OP。

表3 16例COP的胸部影像學表現(xiàn)[n(%)]

表4 5例COP患者BAL結果

7.治療與轉歸 5例患者胸部CT示病灶表現(xiàn)為“腫塊”，高度懷疑為惡性腫瘤，全麻VATS下行肺葉切除手術治愈。余11例確診后予以激素治療，起始劑量為強的松0.5～0.75 mg·kg-1·d-1，后逐漸減量，2周～1個月復查胸部CT病變明顯吸收，后每隔2～3個月復查胸部CT，激素總療程>1年。隨訪過程中3例有復發(fā)，當時口服激素量分別為強的松量為35mg、30mg和15mg，予以加量強的松5mg，延長1～2個月，病變吸收良好。總的隨訪療程為2個月～2年，目前未見明確復發(fā)，隨訪過程中也未發(fā)現(xiàn)感染、結締組織疾病、放射性損傷、藥物損傷、過敏及惡性腫瘤等繼發(fā)因素，故考慮所有確診病例為COP。

討 論

COP是一種原因不明的肺部炎性疾病，其概念最早由Davison在1983年提出，他們發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)填充有成纖維細胞以及松散的結締組織組成的息肉狀組織，認為這是間質性肺病的一種[2]。兩年之后，Epler等在回顧性研究2500例開胸肺活檢的病理資料時，發(fā)現(xiàn)病變除了發(fā)生在肺泡腔內(nèi)，還可出現(xiàn)在細支氣管腔內(nèi)，認為“閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)”這一名稱更符合病變的特點[3]。此后直到2002年，美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)發(fā)布的共識認為，COP比BOOP更接近和契合疾病的本質，最后用COP代替了BOOP來命名這一組疾病[4]。一般認為，COP在發(fā)病機制上分為損傷期、增生期、成熟期和消退期四個階段[1,5-6]。

COP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可以發(fā)生于各個年齡層均可發(fā)病，一般在20～80歲之間，50～60歲是易發(fā)年齡，偶有兒童發(fā)生的報道，男女發(fā)病概率相等[3,7]。本研究平均發(fā)病年齡為60歲，男女比例基本相當，與文獻報道基本一致。一般認為,不吸煙或者已戒煙者更易患COP，尤其對于女性[8]，本研究半數(shù)患者有吸煙或者被動吸煙史。更為有趣的是，COP發(fā)生可能會和季節(jié)(早春時節(jié)發(fā)生率高)以及女性生理周期有關[9-10]。

圖1 男性，61歲，胸部CT軸位A：冠狀位，B：矢狀位，C：右下葉后基底段腫塊，毛刺，內(nèi)有鈣化，高度懷疑惡性腫瘤，術后病理為機化性肺炎,D：細支氣管及肺泡內(nèi)見纖維粘液樣基質中成纖維細胞增生結構，間質散在淋巴、漿細胞浸潤 (HE×20)

COP多為亞急性起病，多數(shù)臨床病程在數(shù)周到3個月?；颊呖沙霈F(xiàn)咳嗽(多為刺激性干咳)、部分患者伴有咳痰、發(fā)熱、食欲減低、體質量下降以及乏力，病情進展后會出現(xiàn)輕度的氣促，重度呼吸困難少見。部分患者在病變部位可有濕啰音或爆裂音，杵狀指罕見。明確診斷常常要滯后6～12周，這期間常被誤診為細菌性肺炎而接受抗生素治療[11]。本研究發(fā)病病程10d～7個月，前3位主要表現(xiàn)為咳嗽15例，4例為刺激性干咳，余11例咯少量白痰，發(fā)熱8例，與文獻報道基本接近。

大部分COP的白細胞及中性粒細胞可正常或有輕度升高，少部分患者可出現(xiàn)明顯的升高，嗜酸粒細胞無增多,多數(shù)ESR和CRP升高較為顯著[12]。本研究僅有2例白細胞輕度升高，3例患者查CRP，均為輕度升高，最高為41mg/L；2例ESR正常，與11例均有不同程度的升高，最高可達77mm/h，也基本符合文獻。COP肺功能檢查常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙或阻塞性通氣功能障礙，多數(shù)彌散功能降低[4]。國內(nèi)文獻報道18例COP，全部均存在彌散功能障礙，11例限制性通氣功能障礙，1例混合型通氣功能障礙，6例通氣功能正常[13]。本研究僅有8例患者行通氣及彌散功能檢查，3例為限制性通氣障礙合并彌散功能障礙，3例僅有通氣功能障礙，1例同時存在通氣和彌散功能障礙,1例肺功能正常,本研究彌散功能受損發(fā)生率較其他研究低，可能納入患者病情較輕和局灶性腫塊比例較高，肺部受累較輕有關。

圖2 男性，58歲 A：入院前3個月右上肺和右下肺近背部的胸膜下見條索影，磨玻璃影B1～B2為入院時右下肺近背部的病變明顯加重，呈斑片狀實變影，C：激素應用1周后右上、下肺病變均明顯吸收，D～G分別為：出院后每隔 3個月復查胸部CT，未復發(fā),最終右上肺留下少許條索影

COP的影像學表現(xiàn)多種多樣，約有50%的斑片狀影具有游走性[14]。本研究僅發(fā)現(xiàn)4例(25.0%)患者有游走征象，可能是因為本研究納入5例局灶腫塊影，且有部分病例確診較早，未能捕獲到游走過程。臨床上90%的患者表現(xiàn)為實變影，可出現(xiàn)在單側肺，也可以出現(xiàn)在兩側，病灶多位于下肺，可跨葉、跨段分布(圖2)。局限性的實變多臨近的胸膜可出現(xiàn)增厚或者胸膜塌陷征，其邊緣也可出現(xiàn)毛刺，可伴有空洞、支氣管充氣征或鈣化(圖1)，臨床上很容易被疑診為肺癌[15]。本研究有5例局灶腫塊患者高度懷疑為惡性腫瘤，行肺葉切除手術。60%以上的患者可出現(xiàn)“磨玻璃”影，雙肺多發(fā)或單發(fā)，大小不等，邊緣和形態(tài)不規(guī)則。條索狀或網(wǎng)格狀陰影、反暈征、以細支氣管為中心的實變影等影像學表現(xiàn)較少見。有文獻認為，反暈征對于COP的診斷具有高度的提示意義[16]，現(xiàn)在越來越多的研究認為這個征象也可以見于肺結核、肺梗死、曲霉菌病和肺癌等其他疾病[17]。

經(jīng)VATS肺活檢獲得的標本足夠大，能夠評價病變的分布以及病變與肺結構之間的關系，多數(shù)能夠幫助確診OP并排除其他疾病，但創(chuàng)傷比較大，因此圍術期要做好預防措施，減少并發(fā)癥[18]。經(jīng)TBLB雖然標本較小，但也可以看到典型的息肉狀肉芽組織，然而TBLB診斷OP的敏感性和特異性并沒有被嚴格評估過，本研究6例(包括后行經(jīng)皮肺穿刺的1例)僅有1例(16.7%)活檢到機化的表現(xiàn)。組織過小會增加漏診核心病變的風險，因此TBLB僅對那些臨床和影像都比較典型的COP患者有幫助[19]。另外，支氣管鏡檢查可以幫助除外支氣管阻塞性病變，還能進行BAL。如果BAL中淋巴細胞增多(>40%)，中性粒細胞輕度增多(4%～10%)，嗜酸性粒細胞增多(1%～5%)，T淋巴細胞CD4/CD8倒置(<1.5)，也幫助診斷OP。另外BAL直接檢測腫瘤標志物能夠幫助發(fā)現(xiàn)早期肺鱗癌，對CT表現(xiàn)為腫塊影的COP有鑒別意義[20]?？拷庵艿木衷钚圆∽兪走x經(jīng)皮肺穿刺，獲得的肺組織比TBLB大，更容易獲得滿意的病理診斷[11]。

目前COP尚無規(guī)范的治療方案，激素是標準治療藥物，COP對激素治療反應良好[1]。激素治療的劑量和療程尚未有具體的建議方案，治療需要在疾病控制和副作用間找到最佳平衡點。過去建議強的松的起始劑量為0.75～1.5mg·kg-1·d-1，后來因為大多數(shù)COP患者對激素的效果很好，現(xiàn)在建議減少激素的強度和療程，以減少激素的副作用?，F(xiàn)在建議起始劑量為強的松0.75 mg·kg-1·d-1，后逐漸減量，療程半年。如果病情進展快的COP，通常應用靜脈甲強龍注射起始治療。也有COP 3～6個月后自限的報道[21]。懷疑腫瘤的局灶COP外科切除后無需激素治療[22]。

COP較易復發(fā)。Lazor等報道COP患者總復發(fā)率為58%，其中31%復發(fā)1次，27%復發(fā)2次以上[8]。當醋酸潑尼松減量低于10～15 mg時最容易復發(fā)[1,3,8]。本研究2例患者在強的松減量至30和35mg時出現(xiàn)復發(fā)，可能與患者年齡偏大(75歲和84歲)，激素初始劑量偏小有關(起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1)。

總之，臨床表現(xiàn)和胸部影像學特征高度懷疑COP時，及早行經(jīng)皮肺穿刺或者TBLB結合BAL幫助明確診斷，減少臨床診治的“彎路”。