上皮樣血管內(nèi)皮瘤的診斷和治療

吳 昕，李秉璐，鄭朝紀(jì)，何小東

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一類低度惡性的血管源性腫瘤，生物學(xué)行為介于完全良性的血管瘤和高度惡性的血管肉瘤之間，最早由Weiss等[1]于1982年報(bào)道，其可發(fā)生于淺表或深部軟組織，以及骨骼、肺臟、肝臟、腹膜、胸膜等多個(gè)部位。該病臨床少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道均以個(gè)案和小樣本病例為主，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診斷和治療方法。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院2001年1月至2017年12月收治的30例上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的臨床資料，總結(jié)了其診斷和治療方法，以期為今后的臨床治療提供參考。

資料和方法

資料來(lái)源2001年1月至2017年12月北京協(xié)和醫(yī)院收治的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有病理證據(jù)確診為上皮樣血管內(nèi)皮瘤；(2)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理診斷為血管內(nèi)皮瘤的其他亞型。共有30例患者入選。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)S-K479)，所有患者均豁免知情同意。

方法從北京協(xié)和醫(yī)院病案科調(diào)取入選患者的住院、門(mén)診資料，并通過(guò)電話隨訪，對(duì)上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的輔助檢查結(jié)果、治療方法、病理結(jié)果和預(yù)后進(jìn)行比較分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)和百分比表示；組間匹配根據(jù)需要采用t檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier方法計(jì)算累積生存率，并繪制Kaplan-Meier生存曲線；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特點(diǎn)30例上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者中，男10例，女20例，平均發(fā)病年齡(47.9±16.1)歲(18～77 歲)。17例為體檢發(fā)現(xiàn)病灶，無(wú)不適主訴；3例以腰背疼痛為主要表現(xiàn)；各有2例以胸悶、鼻塞或全身多處骨骼疼痛為主要表現(xiàn)；各有1例以無(wú)力、發(fā)熱、下肢腫脹或陰道流血為主要表現(xiàn)。17例患者查體無(wú)陽(yáng)性體征，7例可觸及局部腫物，2例有局部壓痛，2例可見(jiàn)局部皮膚破損，1例可見(jiàn)胸廓畸形，1例發(fā)現(xiàn)心音低鈍。所有患者在發(fā)病前均無(wú)放射治療史，無(wú)血管內(nèi)皮瘤家族史。1例患者合并直腸腺癌，其余患者均無(wú)其他腫瘤病史。

輔助檢查所有患者術(shù)前均接受血常規(guī)和凝血功能檢查，結(jié)果提示白細(xì)胞(7.36±3.39)×109/L，紅細(xì)胞(4.29±0.72)×1012/L，血小板(276.04±104.34)×109/L，凝血酶原時(shí)間(12.20±1.16)s，活化部分凝血酶原時(shí)間(30.84±6.89)s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.05±0.10。所有患者術(shù)前均行腫瘤標(biāo)志物檢查，其中，4例CA125升高，分別為49.7、52.5、131.7和1436.0 U/ml；2例CA199升高，分別為44.0和356.5 U/ml。22例患者術(shù)前接受超聲檢查，結(jié)果提示混合回聲或低回聲異常占位，邊界清晰或欠清。17例患者術(shù)前接受CT檢查，結(jié)果提示混雜密度或低密度占位，可有輕度延遲強(qiáng)化表現(xiàn)。4例患者術(shù)前接受MRI檢查，結(jié)果提示軟組織占位，T1加權(quán)像為低信號(hào)，T2加權(quán)像為高信號(hào)。

治療方法19例患者接受手術(shù)治療，平均手術(shù)時(shí)間(127.1±81.1)min(22～305 min)，其中，2例在頭皮腫物切除術(shù)后接受局部放療，1例因合并直腸腺癌接受針對(duì)腺癌的化療，其余患者在術(shù)后未接受放化療等輔助治療手段。11例患者因全身多發(fā)轉(zhuǎn)移或原發(fā)腫瘤難以切除未行手術(shù)，但均穿刺活檢取得病理診斷，其中，6例接受化療；2例在化療同時(shí)行放療控制骨痛癥狀；2例在充分了解病情后未接受任何治療，僅定期隨訪(表1)。

19例手術(shù)患者中，15例無(wú)術(shù)后并發(fā)癥；2例有發(fā)熱，給予賴氨匹林退熱對(duì)癥后好轉(zhuǎn)；1例有傷口紅腫，床旁換藥后好轉(zhuǎn)；1例有尿潴留，導(dǎo)尿后好轉(zhuǎn)。1例行脾臟切除術(shù)的患者術(shù)后因凝血功能差合并腹腔出血死亡。按照Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，4例并發(fā)癥患者屬于Ⅰ級(jí)，1例死亡患者屬于Ⅴ級(jí)。

病理結(jié)果所有患者經(jīng)病理診斷為上皮樣血管內(nèi)皮瘤，其中，19例為手術(shù)后石蠟病理證實(shí)，11例為穿刺活檢病理確診。最常見(jiàn)發(fā)病部位是頭皮和脊椎，各4例；其次是肝臟，有3例；鼻腔、肺臟、胸壁和脾臟各有2例；顱骨、舌、頸部、食管、腋窩、心房、縱隔、小腸、骶前、宮頸和臀部各有1例。平均腫瘤大小(5.8±2.8)cm(0.6～10.0 cm)。所有患者均行免疫組織化學(xué)檢查，陽(yáng)性比例最高的是CD34和CD31，分別達(dá)到了100%和96.7%。F8-R、Vimentin、CD68和SMA的陽(yáng)性比例也達(dá)到了70%以上(表2)。

隨訪共23例患者獲得隨訪(手術(shù)14例，活檢9例)，平均隨訪(74.1±56.8)個(gè)月(3～191個(gè)月)。

表 1 上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者具體病變部位及治療方式(n)Table 1 The specific locations and treatments of epithelioid hemangioendothelioma(n)

表 2 上皮樣血管內(nèi)皮瘤常用免疫組織化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)例數(shù)和陽(yáng)性比例Table 2 Case number and positive rate of epithelioid hemangioendothelioma detected by different immunohistochemical markers

截至2017年12月，17例生存，6例死亡(手術(shù)1例，活檢5例)。1例手術(shù)患者的死亡原因?yàn)槟δ懿詈喜⑿g(shù)后腹腔出血，5例活檢患者死亡原因均為腫瘤轉(zhuǎn)移。Kaplan-Meier方法計(jì)算結(jié)果顯示，1、3、5年累積生存率分別為95.7%、86.3%、73.6%(圖1)。對(duì)獲得隨訪的患者按照治療方式進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，手術(shù)患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例(14.3%比77.8%，P=0.007)和死亡率(7.1%比55.6%，P=0.018)均明顯低于活檢患者(表3)。

討 論

血管內(nèi)皮瘤包含了梭形細(xì)胞、乳頭狀淋巴管內(nèi)、網(wǎng)狀、卡波西型、上皮樣、假肌源性和混合性等多種類型[1，3]。其中，梭形細(xì)胞類型又被稱為梭形細(xì)胞血管瘤，被認(rèn)為是良性病變，其余各類型均為低度惡性腫瘤[3]。在各種惡性內(nèi)皮瘤中，卡波西型和上皮樣類型較為常見(jiàn)，前者好發(fā)于兒童，后者常見(jiàn)于成年患者。本研究共納入了30例上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，均為成年患者。

根據(jù)Kaplan-Meier曲線，上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的1年、3年和5年累積生存率分別為95.7%、86.3%和73.6%

According toKaplan-Meiercurve，the 1-，3-，and 5-year cumulative survival rates of patients with epithelioid hemangioendothelioma were 95.7%，86.3%，and 73.6%，respectively

圖1上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的累積生存率(n=23)

Fig1The cumulative survival rates of patients with epithelioid hemangioendothelioma(n=23)

表 3 上皮樣血管內(nèi)皮瘤手術(shù)和活檢患者的具體資料及相互比較Table 3 Comparison of clinicopathological features between surgery group and biopsy group

上皮樣血管內(nèi)皮瘤缺乏典型的臨床特點(diǎn)，不易早期診斷，也難以和其他占位性病變相鑒別。發(fā)生于軟組織的腫瘤常表現(xiàn)為孤立性病灶，相對(duì)多見(jiàn)；發(fā)生于內(nèi)臟實(shí)質(zhì)器官的腫瘤則較少見(jiàn)[4- 6]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，因體檢發(fā)現(xiàn)病灶的無(wú)癥狀患者比例可高達(dá)42.3%～58.8%[7- 8]。本組患者中有17例為體檢發(fā)現(xiàn)病灶，占患者總數(shù)的56.7%，與文獻(xiàn)水平相近。即使有癥狀的患者也會(huì)因發(fā)病部位的不同而存在完全不同的臨床表現(xiàn)。本研究中有癥狀的13例患者發(fā)病癥狀涉及全身各個(gè)不同系統(tǒng)，主要和發(fā)病部位密切相關(guān)，沒(méi)有特異性。在查體方面，僅13例(43.3%)患者有陽(yáng)性體征，這也給早期診斷增加了難度。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，血常規(guī)和凝血功能等常規(guī)檢查很少受疾病影響，血清腫瘤標(biāo)志物也較少升高[9- 11]。本組患者中就僅有6例(20.0%)表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物升高，陽(yáng)性率偏低。影像學(xué)檢查在術(shù)前診斷中具有一定價(jià)值。腫物在超聲下往往表現(xiàn)為混合回聲或低回聲占位，在CT下可表現(xiàn)為低密度，可有輕度延遲強(qiáng)化表現(xiàn)，較大的病灶常由多個(gè)小病灶融合而成，可伴有血管侵犯[7- 8，12]。增強(qiáng)CT檢查還可以顯示腫瘤的全貌和血供關(guān)系，MRI檢查對(duì)于軟組織中腫瘤的范圍和邊界有很好的提示作用。兩者不僅可以提供術(shù)前診斷的依據(jù)，還可以用來(lái)判斷能否徹底切除腫瘤。

病理證據(jù)是確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤的唯一手段，其腫瘤組織由纖維化少細(xì)胞區(qū)和富細(xì)胞區(qū)相間構(gòu)成。若病灶較局限或位于表淺組織，應(yīng)該手術(shù)完整切除病灶，同時(shí)達(dá)到診斷和治療的目的。若病灶無(wú)法徹底切除，則需要在容易操作的部位取病理活檢。上皮樣血管內(nèi)皮瘤可以累及全身各個(gè)部位，手術(shù)方式的選擇需要因人而異。本組19例手術(shù)患者的手術(shù)方式就幾乎涉及到全身各個(gè)系統(tǒng)。統(tǒng)一的手術(shù)原則是要在切緣干凈的前提下，盡量保留相應(yīng)器官的功能。腫瘤細(xì)胞的免疫組織化學(xué)特征在術(shù)后病理診斷中十分重要。CD31、CD34、Vimentin、F8-R等都是血管內(nèi)皮瘤常見(jiàn)的陽(yáng)性指標(biāo)[3，13]。本組患者中，上述指標(biāo)的陽(yáng)性比例達(dá)到了81.3%～100%，具有診斷意義。臨床上在診斷軟組織來(lái)源的腫瘤時(shí)，尤其是腫瘤標(biāo)記物正常的患者，可以將上述免疫組織化學(xué)指標(biāo)作為套餐來(lái)檢測(cè)，有利于提高診斷率。

對(duì)于不能手術(shù)根治的患者，選擇合適的輔助治療方式十分重要。病灶累及骨骼的患者，可以選擇放療[14- 15]。病灶位于深部軟組織或體內(nèi)器官的患者，可以選擇化療。文獻(xiàn)報(bào)道的化療藥物多種多樣，涉及卡鉑、順鉑、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、沙利度胺等[8，16- 18]。就整體治療效果而言，上皮樣血管內(nèi)皮瘤對(duì)放療和化療均不敏感，故目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。近年來(lái)，靶向藥物也在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用。恩度、帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等多種藥物都有臨床應(yīng)用的報(bào)道[19- 22]，并取得了不同程度的療效。器官移植對(duì)于局限在某一部位無(wú)法手術(shù)切除的患者也有幫助[23]，文獻(xiàn)報(bào)道肝移植治療肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的5年總體生存率和無(wú)病生存率可分別達(dá)到83%和82%[24]。甚至有患者未采取任何治療措施，僅定期隨訪也獲得較好預(yù)后的報(bào)道[25]。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤總體預(yù)后要優(yōu)于血管肉瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的1、3、5年累積生存率分別為87.7%、57.0%、43.4%[7]。本組患者的相應(yīng)生存率要高于上述水平，因?yàn)橛胁糠只颊卟≡钗挥诒頊\部位，易于完整切除。在獲得隨訪的患者中，手術(shù)和活檢患者在年齡、性別、主要基礎(chǔ)疾病、腫瘤大小等方面均無(wú)顯著差異，活檢患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移人數(shù)和死亡人數(shù)均要明顯高于手術(shù)患者，說(shuō)明早期完整切除腫瘤有助于獲得良好預(yù)后。

綜上，本研究總結(jié)了上皮樣血管內(nèi)皮瘤這種少見(jiàn)疾病的診斷、治療和預(yù)后情況，對(duì)提高該病的診治水平有一定幫助，但仍有一定的局限性。例如回顧性的分析方法，病例數(shù)量較少，以及病灶分布于全身各個(gè)系統(tǒng)，在診斷和治療方式上難以完全統(tǒng)一等。上皮樣血管內(nèi)皮瘤標(biāo)準(zhǔn)診治方法的建立還有賴于更多病例數(shù)量的累積和前瞻性研究的開(kāi)展。