吳 夕，鄧冰彬，白春梅，趙 林，程月鵑， 李孝遠，李寧寧，周建鳳

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內科，北京 1000522蘇州大學附屬第二醫(yī)院放療科，江蘇蘇州 215000

結直腸癌是全球最常見惡性腫瘤之一，約25%診斷時即為轉移患者，約50%終將發(fā)展為轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)[1]。西妥昔單抗可特異性結合表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，無論幾線化療聯(lián)合西妥昔單抗均可提高RAS野生型mCRC患者治療有效率，延長生存[2- 4]。早期研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變是抗EGFR單抗療效的負性預測因素；近期研究顯示，全RAS 野生型(all RAS wild-type，all-RAS-WT)患者才能獲益[5- 7]，然而其一線聯(lián)合標準化療時有效率也僅為60%左右[8]。左右半腸癌有不同的臨床和分子特征[9]，抗EGFR抗體在RAS野生型左半結腸癌(包括直腸)獲益優(yōu)于右半結腸癌[10- 11]。探索西妥昔單抗療效影響因素是晚期腸癌研究熱點之一。此外，西妥昔單抗跨線治療mCRC的有效性也是臨床上比較關注的問題，但目前僅見2016年兩項研究報道，發(fā)現(xiàn)跨線應用西妥昔單抗在一些亞組中可延長患者生存[12- 13]。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內科西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS野生型(KRAS wild-type，KRAS-WT)或all-RAS-WT mCRC患者的療效和生存情況，以期為今后的臨床治療提供參考。

資料和方法

資料來源2007年11月至2016年12月在北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內科治療并符合以下條件的mCRC患者：(1)病理診斷腺癌，以結腸脾曲為界，將結直腸癌分為左半結腸癌和右半結腸癌，左半結腸包括直腸、乙狀結腸、降結腸及脾曲，右半結腸包括升結腸、肝曲及橫結腸；(2)2013年11月前腫瘤組織基因檢測為KRAS-WT，之后為all-RAS-WT；(3)有可評價病灶；(4)完成至少2個周期的西妥昔單抗治療，療效評估至少1次；(5)排除同時合并其他惡性腫瘤。本研究經北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

治療方法西妥昔單抗(愛必妥，默克雪蘭諾有限公司)首次劑量為400 mg/m2，輸注120 min，此后每周250 mg/m2或每2周500 mg/m2，輸注60 min。聯(lián)合化療方案包括：(1)含奧沙利鉑為基礎的方案，mFOLFOX6(奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射第1天；氟尿嘧啶2400 mg/m2持續(xù)泵入46 h，2周為1個周期)，或XELOX(奧沙利鉑130 mg/m2靜滴，第1天；卡培他濱片1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天；3周為1個周期)。(2)含伊立替康為基礎的方案，F(xiàn)OLFIRI(伊立替康180 mg/m2靜滴，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，第1天；氟尿嘧啶1200 mg/m2持續(xù)泵入22 h，第1～2天，2周為1個周期)或單藥伊立替康180 mg/m2靜滴，第1天，2周為1個周期。(3)單藥卡培他濱片1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天，3周為1個周期(僅應用于1例84歲患者，一線治療)。聯(lián)合雙藥化療4～6個月后疾病穩(wěn)定或緩解的患者繼續(xù)西妥昔單抗和氟尿嘧啶類藥物的維持治療。

療效及生存評估近期療效評價參照RECIST1.1版標準[14]分為：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)、病情進展(progressive disease，PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為CR+PR和CR+PR+SD患者的比例。無進展生存期(progression-free survival，PFS)為開始西妥昔單抗治療至腫瘤進展時間或因任何原因死亡的時間，總生存期(overall survival，OS)為開始西妥昔單抗治療至患者死亡或隨訪截止時間。早期腫瘤緩解為接受西妥昔單抗治療后4周評價達PR或CR者。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，分類計數(shù)資料采用卡方檢驗和Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier方法計算不同隨訪時間的生存概率(或無進展生存概率)，Log-rank檢驗比較兩組的生存時間，多因素生存分析采用Cox比例風險模型獲得影響預后的獨立因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

患者特征納入符合條件患者共60例，中位年齡60歲(21～85歲)，其中，男45例(75%)，女15例(25%)；左半結腸癌51例(85%)，右半結腸癌8例(13%)，左右半結腸雙原發(fā)癌1例(2%)；轉移大于等于3個器官部位20例(33%)，轉移部位包括肝50例(83%)、肺22例(37%)、骨6例(10%)、腹膜4例(7%)。

療效及生存分析60例患者中，西妥昔單抗一線治療34例，中位治療時間47周，ORR為55.9%，DCR為94.1%。二線治療20例，中位治療時間43周，ORR為15%，DCR為75%。三線及以上治療18例，中位治療時間34周，ORR為22.2%，DCR為77.8%。一線治療時影響西妥昔單抗有效率的因素包括原發(fā)腫瘤部位及聯(lián)合化療方案，其中原發(fā)腫瘤部位為左半結腸組的ORR明顯高于右半結腸組(62.1%比0；χ2=5.46，P=0.033)，聯(lián)合化療方案為含奧沙利鉑組的ORR明顯高于含伊立替康組(70.8%比22.2%；χ2=6.33，P=0.019)(表1)。二線、三線及以上使用西妥昔單抗治療時未發(fā)現(xiàn)與西妥昔單抗有效率相關的因素。至2017年4月，西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療患者中位隨訪時間16個月，中位PFS為10個月(95%CI：8.5～11.5個月)，中位OS為24個月(95%CI：17.6～30.4個月)。單因素分析結果顯示，all-RAS-WT較KRAS-WT患者PFS明顯延長(16個月比9個月；χ2=8.32，P=0.004)(表1)。將單因素分析中P小于0.20的兩個因素納入多因素分析，結果顯示all-RAS-WT較KRAS-WT疾病進展風險降低69.5%[χ2=6.37，P=0.012，HR：0.305(0.121～0.767)]，而左半結腸較右半結腸疾病進展風險降低26%[χ2=0.26，P=0.610，HR：0.740(0.233～2.350)]。

西妥昔單抗一線治療獲益者繼續(xù)跨線治療生存分析西妥昔單抗一線治療療效SD、PR者共32例，其中23例末次隨訪時一線治療已進展；14例進行了二線治療，其中，8例二線更換化療方案并繼續(xù)跨線應用西妥昔單抗(跨線組)，6例更換化療方案并停用西妥昔單抗(未跨線組)，兩組均未在后續(xù)病程中應用貝伐珠單抗治療?？缇€組中位OS長達35.0個月(95%CI：23.6～46.4個月)，較未跨線組的15.0個月(95%CI：3.8～26.2個月)延長，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.19)；兩組在性別、年齡、腫瘤部位、轉移部位、RAS狀態(tài)、一線化療方案和一線療效等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(表2)。

不良反應治療期間與西妥昔單抗相關最常見的不良反應是痤瘡樣皮疹(43.6%)；與化療相關的不良反應主要包括腹瀉(30.9%)、骨髓抑制(30.9%)，惡心嘔吐(27.3%)、四肢麻木(18.2%)。

討 論

本研究是對應用西妥昔單抗的KRAS或全RAS野生型mCRC患者的單中心回顧性分析，結果顯示一線接受西妥昔單抗聯(lián)合化療時ORR為55.9%，中位PFS為10個月，中位OS為24個月，與Bokemeyer等[7]、Van Cutsem等[8]和李娟等[15]的研究結果基本相符。

近年研究發(fā)現(xiàn)，只有全RAS基因野生型mCRC才能從抗EGFR單抗治療中獲益[5- 7]。Sorich等[16]對9個隨機對照研究中的5948例患者進行薈萃分析，結果發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗可以提高all-RAS-WT轉移性結直腸癌患者的OS和PFS，而存在任何RAS突變的患者均不能獲益。此外多項研究也獲得了類似的結論[5- 7，17]，即all-RAS-WT較單純KRAS-WT是更好的抗EGFR單抗療效的預測因素。本研究也顯示，在一線接受西妥昔單抗治療患者中，all-RAS-WT較僅KRAS-WT的疾病進展風險降低69.5%，驗證了應用西妥昔單抗時全RAS檢測的必要性。

表 1 西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療療效及預后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors associated with efficacy and prognosis for cetuximab plus chemotherapy as first-line treatment

ORR：總緩解率；PFS：無進展生存期；OS：總生存期；a：1例為左右半結腸雙原發(fā)癌，雙側均為KRAS野生型

ORR：objective response rate；PFS：progression-free survival；OS：overall survival；a：one case was diagnosed right and left colon cancer concurrently，and both were KRAS wild-type

左半和右半結腸的腫瘤有不同的臨床和分子特征，Benedix等[9]提出左半腸癌和右半結腸癌應視為不同的腫瘤實體。Brule等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在KRAS-WT mCRC患者中，以PFS為研究終點時，左半結腸癌能從西妥昔單抗治療中明顯獲益，而右半結腸癌不獲益。von Einem等[19]的研究也得到了相似的結果，原發(fā)腫瘤部位是西妥昔單抗治療KRAS-WT mCRC的預測因素。Holch等[10]和Tejpar等[20]在all-RAS-WT的mCRC中也得出了類似的結論：僅左半腸癌能從西妥昔單抗中明顯獲益。一項針對90例西妥昔單抗一至三線治療KRAS野生型mCRC患者的回顧性分析也顯示，腫瘤部位可能是療效預測因素[21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在一線接受西妥昔單抗治療的all-RAS-WT/KRAS-WT mCRC患者中，左半腸癌的有效率明顯高于右半結腸癌。

此外，mCRC患者西妥昔單抗治療進展后跨線應用是否獲益也是近年臨床上較關注的問題，近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織和血循環(huán)腫瘤DNA中出現(xiàn)新發(fā)RAS突變可解釋部分患者繼發(fā)耐藥原因[22- 23]，并觀察到暫?？笶GFR單抗后循環(huán)腫瘤DNA中新發(fā)RAS突變頻率下降，再次應用抗EGFR單抗又呈現(xiàn)一定療效[23]。2016年一項Ⅱ期臨床研究頭對頭比較了西妥昔單抗跨線與否的優(yōu)劣，結果發(fā)現(xiàn)在all-RAS、BRAF及PIK3CA全野生型66例亞組中，二線繼續(xù)西妥昔單抗組中位PFS及OS均顯著性延長，研究者認為全野生型可能提示腫瘤生長高度依賴EGFR信號通路，可持續(xù)從抗EGFR治療中獲益[12]。另一項有關一線西妥昔單抗療效SD以上時二線是否跨線應用的回顧分析顯示，包括all-RAS-WT及僅檢查KRAS野生型患者的整體人群在PFS和OS方面跨線組明顯獲益，但跨線組三線后應用貝伐珠單抗比例更高(17.6%比8.3%)，可能對OS有一定影響，并在事后分析中，有標本的患者補測全RAS后也發(fā)現(xiàn)只有all-RAS-WT患者才能明顯獲益，此外研究還發(fā)現(xiàn)一線治療早期腫瘤退縮可能預測二線跨線獲益[13]。本研究中，跨線應用西妥昔單抗患者中位OS長達35個月，但本組患者及對照組例數(shù)都非常少，并且未能進一步明確KRAS野生患者中全RAS情況，因此本數(shù)據(jù)尚無法很好證明跨線獲益，僅觀察到臨床表現(xiàn)中年齡大、左半結腸癌、一線奧沙利鉑方案治療并且病情緩解的患者可能更適合選擇跨線應用西妥昔單抗。結合文獻回顧，一線應用西妥昔單抗獲益并且EGFR通路上關鍵的幾個基因型為野生型的患者，當不再適合應用抗血管靶向藥物時，繼續(xù)跨線應用可能仍能延長生存，但目前研究結果均較為初步，有待進一步探索。

表 2 跨線治療患者與對照組的基線特征比較Table 2 Comparison of characteristics between patients continuing cetuximab beyond progression and the control group

綜上，本研究回顧性分析了西妥昔單抗聯(lián)合化療治療mCRC患者的療效和生存情況，結果和既往Ⅲ期臨床研究及薈萃分析中一致，全RAS野生型、左半部位mCRC是西妥昔單抗治療的獲益人群。本研究中一線應用西妥昔單抗獲益患者進展后跨線應用時生存期長，西妥昔單抗的跨線治療值得進一步關注和研究。