倪剛 李慶文 陳志軍 郭園園

前列腺癌在男性惡性腫瘤中居第二位，在男性癌癥患者中致死率居第五位[1]，我國人口眾多，醫(yī)療資源相對缺乏，在新診斷為前列腺癌的患者中，80%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分期也多屬于T3b/T4期，大多數(shù)患者選擇內(nèi)分泌治療，治療期間前列腺癌細(xì)胞的AR基因通過擴增和突變，導(dǎo)致AR-V7蛋白表達(dá)上調(diào)，繼而激發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表達(dá)增加，進(jìn)而產(chǎn)生類前列腺癌干細(xì)胞（Prostate cancer stem-like cell）[2]，類前列腺癌干細(xì)胞在CD44+的表達(dá)為陽性，對雄激素和細(xì)胞毒性藥物反應(yīng)性較差，隨后患者則轉(zhuǎn)入激素抵抗性生存期，患者預(yù)后較差[3]，且不容樂觀，在此背景下，作為金標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)被重新審視，近幾年歐美國家嘗試前列腺癌根治術(shù)對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療，結(jié)果表明對寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行前列腺根治切除術(shù)可提高患者的激素依賴性生存期和疾病特異性生存率[4]，且手術(shù)安全性及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥在可接受范圍內(nèi)[5]，使患者受益。本研究擬通過患者手術(shù)難度（手術(shù)時間、術(shù)中出血量）、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后患者的激素依賴性生存期及3年癌癥特異性生存率對寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單一內(nèi)分泌治療進(jìn)行比較，評價其安全性及可行性，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月～2016年1月至我院泌尿外科就診的前列腺癌患者，經(jīng)過篩選，符合寡轉(zhuǎn)移并行手術(shù)根治聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者共11例，該組患者體質(zhì)指數(shù)均＜28kg/m2，近一年內(nèi)無心肌梗死及腦梗死、腦出血等病史，術(shù)前心肺功能檢查均在正常范圍內(nèi)，圍術(shù)期高血壓患者血壓控制波動于130/90mmHg，糖尿病患者血糖控制在11mmol/L以下，后再次篩選11例在體質(zhì)指數(shù)、年齡、心肺功能等基礎(chǔ)身體狀況與根治組相仿的患者進(jìn)行匹配分析，該組患者行單一內(nèi)分泌治療，包括藥物去勢及手術(shù)去勢兩種治療方法，兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶均≤5個，所有患者均因體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高或因下尿路梗阻癥狀就診于我院，術(shù)前行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理證實為前列腺癌，患者術(shù)前通過前列腺MRI掃描及全身ECT骨掃描初步進(jìn)行術(shù)前分期，手術(shù)患者均在穿刺術(shù)后2周行腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)（切除范圍包括完整前列腺、雙側(cè)精囊、雙側(cè)輸精管壺腹部段、膀胱頸部，淋巴結(jié)清掃范圍包括髂內(nèi)、髂外及閉孔淋巴結(jié)），手術(shù)由同一名腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗豐富的泌尿外科醫(yī)生完成。22例患者平均年齡（66.5±2.7）歲，患者術(shù)前 PSA（25.6±2.51）ng/ml，Gleason 評分（8.8±0.73）分，BMI（26.6±1.58）kg/m2，脊柱遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（2.5±0.68）個?；颊逿NM分期見表1。

表1 患者治療前TNM分期（n）

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 ①患者麻醉成功后留置F18導(dǎo)尿管，然后取平臥位，墊高骨盆，常規(guī)消毒鋪巾。選取下腹部正中做一直切口，長約2cm,鈍性分離恥骨后間隙，置入自制氣囊擴張后腹膜空間，在手指引導(dǎo)下于兩側(cè)腹直肌旁臍下分別置入5mm Trocar及10mm Trocar，置入相應(yīng)腹腔鏡器械，后腹膜腔CO2注入，壓力調(diào)為12mmHg。②分離膀胱前側(cè)壁及前列腺前側(cè)壁，靠肛提肌切開兩側(cè)盆筋膜，切斷恥骨前列腺韌帶，縫扎陰莖背深靜脈，兩側(cè)鉗夾切斷兩側(cè)前列腺側(cè)韌帶，縫扎止血。仔細(xì)辨認(rèn)膀胱頸后切開膀胱頸，保護(hù)雙側(cè)輸尿管開口。③提起前列腺分離兩側(cè)精囊腺，鉗夾離斷雙側(cè)輸精管，鉗夾切斷進(jìn)入前列腺精囊門血管，于前列腺尖部離斷尿道，鉗夾離斷導(dǎo)尿管，局部壓迫止血，提起前列腺，完整切除前列腺標(biāo)本，4/0可吸收縫線間斷外翻形成膀胱頸口，插入F20導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿管引導(dǎo)下新成型膀胱頸部及尿道斷端用2/0可吸收線于2點、4點、6點、8點、10點、12點間斷吻合。④行盆腔淋巴結(jié)清掃，范圍包括髂內(nèi)、髂外及閉孔淋巴結(jié)。術(shù)后1周所有患者給予戈舍瑞林3.6mg 皮下注射，每28d1次，并聯(lián)合比卡魯胺150mg，qd。采用去勢治療患者行手術(shù)去勢聯(lián)合比卡魯胺150mg，qd進(jìn)行治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥（包括直腸損傷、淋巴漏、尿漏、低蛋白血癥、尿道狹窄、術(shù)后3個月尿控情況），術(shù)后患者的激素依懶性生存期及3年癌癥特異性生存率。術(shù)后1個月、3個月、6個月尿控情況及所有患者最初治療至出現(xiàn)血清睪酮達(dá)去勢水平（＜50ng/dl或1.7nmol/L）,間隔1周，連續(xù)3次PSA升高，且較最低值升高50%以上的時間間隔。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用配對樣本t檢驗比較兩種治療方式下激素依懶性生存期，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

手術(shù)均由同一名具有10多年腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗的泌尿外科醫(yī)師完成，所有手術(shù)患者均未中轉(zhuǎn)開腹，平均手術(shù)時間 180（150～210）min，平均術(shù)中出血量 370（300～420）ml，術(shù)后 3 例（27.3%）患者出現(xiàn)尿漏，5例（45.5%）患者出現(xiàn)淋巴漏，6例（54.5%）患者出現(xiàn)低蛋白血癥，通過術(shù)后引流管引流，輸血漿補蛋白等措施，患者均自行恢復(fù)。術(shù)后15d無尿漏者給予拔出導(dǎo)尿管，術(shù)后1個月尿失禁發(fā)生率達(dá)90.9%（10例），術(shù)后2個月尿失禁發(fā)生率為63.6%（7例），術(shù)后3個月尿失禁發(fā)生率為0。術(shù)后6個月所有患者均達(dá)到滿意的尿控。行前列腺癌根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療患者的激素依賴性生存期平均為26.82個月，行單一內(nèi)分泌治療患者的激素依賴性生存期平均為20.45個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），3年癌癥特異性生存率均為100%，所有患者轉(zhuǎn)變成去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）后繼續(xù)行 DP 方案進(jìn)行化療。

3 討論

一項包含342例前列腺癌患者的研究結(jié)果表明，≤5處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率（73%）和10年生存率（36%）與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年生存率（75%）和10年生存率（45%）相似，但優(yōu)于＞5處轉(zhuǎn)移灶的患者（5年生存率45%，10年生存率18%，P=0.02）[6]，可認(rèn)為前列腺癌寡轉(zhuǎn)移（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目≤5）是處于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與多發(fā)轉(zhuǎn)移之間的一個相對溫和狀態(tài)，此期對原發(fā)腫瘤進(jìn)行切除雖不能完全清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，但可減輕腫瘤負(fù)荷，可提高患者的晚期生活質(zhì)量和癌癥特異性生存率。

國外學(xué)者將R3327/MAT-Lu腫瘤（前列腺癌細(xì)胞的一個種系）種植在小鼠皮下，小鼠發(fā)生了100%的肺部轉(zhuǎn)移，然后將小鼠隨機分組，一組接受皮下腫瘤切除和化療，另一組單純接受化療，結(jié)果表明接受綜合治療的小鼠有更高的生存獲益[7]，分析原因可能包括前列腺癌干細(xì)胞的產(chǎn)生，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的自我種植等。

前列腺癌干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為患者在行內(nèi)分泌治療期間前列腺癌細(xì)胞的AR基因通過擴增和突變，導(dǎo)致AR-V7蛋白表達(dá)上調(diào)，繼而激發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表達(dá)增加，產(chǎn)生類前列腺癌干細(xì)胞，類前列腺癌干細(xì)胞在CD44+上表達(dá)為陽性，對雄激素和細(xì)胞毒性藥物反應(yīng)性均較差，此期患者多轉(zhuǎn)入激素抵抗性生存期，對后續(xù)化療的反應(yīng)較低，預(yù)后較差。前列腺癌干細(xì)胞的產(chǎn)生在前列腺癌患者的病情發(fā)展中起到了重大的助推作用，干細(xì)胞的消除有助于減緩病情的進(jìn)展并改善患者預(yù)后。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞理論認(rèn)為原發(fā)腫瘤是循環(huán)腫瘤細(xì)胞的主要來源，而且可以釋放趨化因子[8]，原發(fā)腫瘤可以產(chǎn)生趨化因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向特定的組織部位轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間存在著信息交流，促進(jìn)疾病的進(jìn)展和新轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生，如一個前列腺癌寡轉(zhuǎn)移的小鼠模型顯示miRNA-200c在由寡轉(zhuǎn)移發(fā)展到多發(fā)轉(zhuǎn)移中起到促進(jìn)作用，如果miRNA-200c在人體內(nèi)能夠被復(fù)制，那么miRNA-200c將會是預(yù)后不良的一個重要預(yù)測因子[9]，因此原發(fā)腫瘤的切除可阻斷二者之間的信號交流，預(yù)防新轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生，且可減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞的來源[10]。

寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)可認(rèn)為是減瘤手術(shù)[11]，目前減瘤手術(shù)在部分腫瘤中的作用已被證實，如腎癌、乳腺癌[12]、結(jié)直腸癌[13]、卵巢癌[14]等，而且在不能根治的膀胱癌中也已經(jīng)被探索[15]，然而寡轉(zhuǎn)移患者行前列腺癌根治術(shù)并不完全等同于減瘤手術(shù)，因轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤之間可能存在著信號交流。另行根治術(shù)的晚期前列腺癌患者的輸血率、泌尿系插管和介入手術(shù)的發(fā)生率顯著降低。鑒于此前列腺癌根治術(shù)可能更適合于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，且行原發(fā)腫瘤的切除并不改變患者從化療到死亡的時間，使患者生存獲益的原因是延長了患者的激素依賴性生存期。目前使患者獲得生存獲益的治療方式大多是延長激素依賴性生存期，前列腺癌根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單一內(nèi)分泌治療給患者帶來生存獲益的原因可能也在于此。

綜上所述，腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單一內(nèi)分泌治療可提高患者激素依賴性生存期，使患者受益，且手術(shù)難度較T1、T2期前列腺癌患者并未明顯增加，術(shù)中、術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)是可行的。