裴薇， 鹿相花， 田維兵， 張?zhí)m香， 張雪飛

新生兒遺傳代謝病篩查簡(jiǎn)稱(chēng)新生兒篩查，是指在新生兒群體中，用快速、簡(jiǎn)便、敏感的檢驗(yàn)方法，對(duì)一些危害兒童生命、導(dǎo)致兒童體格及智能發(fā)育障礙的遺傳代謝病進(jìn)行篩檢，做出早期診斷，在患兒臨床癥狀出現(xiàn)之前，給予及時(shí)治療，避免患兒機(jī)體各器官受到不可逆損害的一項(xiàng)系統(tǒng)保健服務(wù)，是控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)的重要措施[1]。串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)的引入作為新生兒遺傳代謝疾病篩查學(xué)科的最新進(jìn)步[2-3]，使得“一次實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多種疾病”的全新篩查模式得以實(shí)現(xiàn)，使新生兒疾病篩查在內(nèi)容和質(zhì)量上都提高到一個(gè)新的水平[4]。濰坊市新生兒疾病篩查中心于2013年6月引入串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)全市的新生兒進(jìn)行篩查，取得了良好的社會(huì)效益。本研究將2013年6月至2016年4月濰坊地區(qū)新生兒遺傳代謝病串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩查對(duì)象為2013年6月23日至2016年4月30日在濰坊市各定點(diǎn)助產(chǎn)機(jī)構(gòu)出生的活產(chǎn)新生兒，共77 974例。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集遞送 新生兒家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)。按照《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》要求，新生兒出生72 h并充分哺乳(至少6次)后，采足跟血制成干濾紙血片，每個(gè)血斑直徑≥8 mm，將血片懸空平置，并常溫下充分陰干，由各采血點(diǎn)統(tǒng)一遞送至濰坊市新生兒疾病篩查中心進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè) 本實(shí)驗(yàn)室采用美國(guó)Waters公司的TQD串聯(lián)質(zhì)譜儀和AB公司的AD3200串聯(lián)質(zhì)譜儀，以及PE公司生產(chǎn)的非衍生化多種氨基酸、肉堿測(cè)定試劑盒。篩查指標(biāo)共76個(gè)，其中包括11種氨基酸、31種?；鈮A及相應(yīng)比值，對(duì)26種遺傳代謝病進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 可疑陽(yáng)性的召回復(fù)查和診斷 分析物檢測(cè)值明顯超出截?cái)嘀蹬卸榭梢申?yáng)性，立即將可疑陽(yáng)性患兒召回復(fù)查。根據(jù)指標(biāo)超出截?cái)喾秶某潭龋Y(jié)合臨床表現(xiàn)，進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)和基因分析確診。診斷后轉(zhuǎn)入專(zhuān)案管理。

2 結(jié)果

2.1 篩查概況 2013年6月至2016年4月濰坊市活產(chǎn)新生兒301 252例，自愿選擇參加串聯(lián)質(zhì)譜篩查77 974例，篩查率為25.88%；可疑陽(yáng)性1 721例，篩查陽(yáng)性率2.21%；實(shí)際召回1 254例，召回率72.86%；篩查出9種遺傳代謝病共計(jì)32例。

2.2 陽(yáng)性病例 篩查確診病例32例，總發(fā)病率1/2 437，其中氨基酸代謝病13例，包括高苯丙氨酸血癥10例、高脯氨酸血癥3例；有機(jī)酸代謝病14例，包括甲基丙二酸血癥12例、戊二酸血癥Ⅰ型1例、3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥1例；脂肪酸氧化障礙5例，包括原發(fā)性肉堿缺乏癥3例、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥1例、短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥1例。各病種發(fā)病情況見(jiàn)表1。除高苯丙氨酸血癥外22例確診病例的串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果及診斷情況見(jiàn)表2。

表1 濰坊地區(qū)串聯(lián)質(zhì)譜篩查病種發(fā)病情況

3 討論

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)是通過(guò)檢測(cè)物質(zhì)的質(zhì)荷比對(duì)物質(zhì)進(jìn)行定性及定量的一種方法[1]。1990年美國(guó)Millintong教授將此技術(shù)用于遺傳代謝病檢測(cè)[5]。目前已廣泛應(yīng)用于新生兒遺傳代謝病篩查及臨床檢測(cè)[6-8]。濰坊市新生兒篩查中心自2013年6月開(kāi)始采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行新生兒26種遺傳代謝病篩查，截止到2016年4月共篩查77 974例新生兒，確診陽(yáng)性病例32例，總發(fā)病率1/2 437，高于全國(guó)發(fā)病率1/3 300[9-11]，浙江地區(qū)發(fā)病率1/5 626[12]，上海地區(qū)發(fā)病率1/3 529[13]。由此推斷，濰坊地區(qū)可能是遺傳代謝病的高發(fā)區(qū)。目前本地區(qū)篩查樣本量未能全面覆蓋，所以，目前的發(fā)病率能否代表本地區(qū)的真實(shí)情況尚需要擴(kuò)大樣本量和增加篩查率來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

篩查確診的32例陽(yáng)性病例，疾病譜覆蓋氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸三大類(lèi)遺傳代謝病，包括甲基丙二酸血癥12例、高苯丙氨酸血癥10例、高脯氨酸血癥3例、原發(fā)性肉堿缺乏癥3例，以及戊二酸血癥Ⅰ型、3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥各1例。其中甲基丙二酸血癥發(fā)病率最高(1/6 498)，高于苯丙氨酸血癥的發(fā)病率(1/7 797)。

表2 22例確診病例的篩查結(jié)果以及診斷情況

甲基丙二酸血癥發(fā)病率地區(qū)差異較大，美國(guó)發(fā)病率為1/29 000[1]，臺(tái)灣地區(qū)發(fā)病率1/85 000[14]，浙江地區(qū)發(fā)病率1/64 708。目前報(bào)道的山東省內(nèi)濟(jì)南地區(qū)發(fā)病率1/3 920[15]，淄博地區(qū)發(fā)病率1/4 207[16]，說(shuō)明山東地區(qū)可能是甲基丙二酸血癥的高發(fā)區(qū)。

甲基丙二酸血癥患兒從新生兒期至成人期均可發(fā)病[17]，臨床表現(xiàn)各異，新生兒期發(fā)病的多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、體質(zhì)量不增、難治性酸中毒等；兒童或青少年期發(fā)病的常表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、智力發(fā)育落后、倒退等；部分成人患者以精神及心理異常為首發(fā)癥狀[1]。目前濰坊地區(qū)甲基丙二酸血癥發(fā)病率偏高而篩查覆蓋率偏低，提示隱藏的陽(yáng)性患者在臨床工作中并不少見(jiàn)[18]，建議各科室臨床醫(yī)生提高對(duì)遺傳代謝病的認(rèn)識(shí)，對(duì)臨床表現(xiàn)疑似的高?；颊呒皶r(shí)進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢查明確診斷[19]。

目前本地區(qū)確診的12例甲基丙二酸血癥患兒，11例經(jīng)基因突變分析診斷為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(cb1C型)，這與報(bào)道的常見(jiàn)類(lèi)型相一致[20]；1例患兒未找到致病突變，根據(jù)血串聯(lián)質(zhì)譜、尿液氣相色譜檢測(cè)結(jié)果以及臨床表現(xiàn)(病情進(jìn)展快、常規(guī)治療無(wú)效、新生兒期死亡等)確診。

綜上所述，陽(yáng)性病例的發(fā)現(xiàn)，提高了我們新生兒篩查醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)以及報(bào)告審核的經(jīng)驗(yàn)，擴(kuò)大了濰坊地區(qū)確診遺傳代謝病的疾病譜，推進(jìn)了我市遺傳代謝病篩查工作，對(duì)降低出生缺陷發(fā)生率、積累相關(guān)疾病的診療經(jīng)驗(yàn)具有重要價(jià)值。新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝疾病篩查是早期發(fā)現(xiàn)該類(lèi)疾病的有效方法，使患兒獲得早期的診斷和治療，避免和減少智力殘疾兒的發(fā)生，對(duì)于符合生育條件的患兒父母，再次育兒時(shí)可以指導(dǎo)產(chǎn)前診斷，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育，提高人口素質(zhì)的最終目的。