桂皮醛對酒精性胃粘膜損傷的防治研究進(jìn)展

張朝陽，杜 婷，謝 姍，陳 蓉，劉 健，蔣 振

（川北醫(yī)學(xué)院：1臨床醫(yī)學(xué)院，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川 南充637000）

0 引言

隨著生活節(jié)奏的加快和壓力的增大，飲酒已成為人們?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣，但是過多飲酒會造成胃粘膜的損傷，出現(xiàn)酒精相關(guān)性胃疾病。飲用酒中的主要成分為乙醇，可以溶于脂質(zhì)從而進(jìn)入胃壁內(nèi)，引起胃粘膜的損傷［1］，加上胃液中氫離子回滲入粘膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致組胺、5?羥色胺和肝素釋放，引起粘膜下動脈短路，毛細(xì)血管壓力升高與通透性增加，出現(xiàn)粘膜充血、紅細(xì)胞滲出、胃粘膜糜爛出血等胃粘膜損傷，最終可導(dǎo)致胃穿孔以及消化道大出血等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［2］。近年來，研究表明，胃粘膜的損傷與組織中前列腺素 E2（prostag?landin E2， PGE2）、一氧化氮（nitricoxide， NO）的減少、腫瘤壞死因子?α（tumorne?crosisfactor?α， TNF?α）的增加有關(guān)。 另外，乙醇進(jìn)入肝臟后經(jīng)過乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、肝微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidase system， MEOS）和過氧化氫酶（hydrogen per?oxidase，HPD）氧化成乙醛，其局部毒性作用可能與胃癌的發(fā)生相關(guān)。目前，酒精相關(guān)性胃粘膜損傷發(fā)病機(jī)制的臨床研究尚不夠深入，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多樣，因此找到一種可以有效防治酒精相關(guān)性胃粘膜損傷的藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

近年來，關(guān)于桂皮醛（cinnamon aldehyde，CA）對酒精性胃粘膜損傷的相關(guān)研究較多，本文特綜述如下。

1 當(dāng)前治療酒精性胃粘膜損傷藥物存在的問題

目前，臨床上廣泛應(yīng)用于抗胃粘膜損傷的藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、氫氧化鎂、H2?受體阻滯劑等，療效雖好，但會出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)［3－4］。治療胃粘膜損傷的藥物還有雷貝拉唑，它是質(zhì)子泵抑制劑中非常典型的一種，具有快速抑制胃酸分泌、迅速緩解胃痛等癥狀、個體差異較小和安全性較高等特點(diǎn)，但是有少數(shù)患者對其治療的敏感性較低且療效較差，治愈后易復(fù)發(fā)［5］。

另外，替普瑞酮為萜烯類的一種，也具有廣譜抗?jié)冏饔?，可促進(jìn)胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成與分泌，提高胃粘液中的重碳酸鹽，但可引起肝功能障礙、黃疸、腹瀉、腹痛、頭痛等副作用。

2 桂皮醛的結(jié)構(gòu)及其主要功效

2．1 桂皮醛的結(jié)構(gòu)桂皮醛又名肉桂醛、苯丙烯醛，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。桂皮醛是桂皮的主要成分，也是中藥復(fù)方麻黃湯的有效物質(zhì)，屬于苯丙醛類。自然界中天然存在的桂皮醛均為反式異構(gòu)體，呈淺黃色油狀液體，有強(qiáng)烈的肉桂氣味，該分子為一個丙烯醛上連接一個苯基，因此可被認(rèn)為是一種丙烯醛衍生物。由于分子具有烯醛結(jié)構(gòu)，故對光和氧氣穩(wěn)定性不佳，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。其化學(xué)分子式C9H8O，相對分子質(zhì)量132．16。桂皮醛顏色是因?yàn)棣小?躍遷而產(chǎn)生的，而共軛結(jié)構(gòu)的存在使得桂皮醛的吸收光譜進(jìn)入可見光波段［6］。

圖1 桂皮醛化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2．2 桂皮醛的主要功效日常生活中，桂皮由于氣味芳香，常作為香料用來烹調(diào)食物。除此之外，在藥用方面，桂皮的功效與作用還有很多，如能防治糖尿病，健脾暖胃，治療前列腺增生等。馬悅穎等［7］的實(shí)驗(yàn)證明了桂皮醛為桂枝湯解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的主要有效成分。桂皮醛可能是桂枝湯治療多種發(fā)熱性和炎癥性疾病藥理學(xué)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)還發(fā)現(xiàn)由于桂皮醛含有類似胰島素的成分，能夠降低機(jī)體血糖及膽固醇含量，起到降低血糖濃度的作用，故具有減肥瘦身的功效。同時桂皮醛有健胃益脾、調(diào)理腸胃的作用，還能夠驅(qū)寒止痛，治療心痛腹脹等病癥。桂皮中含有苯丙烯酸類化合物，可以提升前列腺部位的血流量，促進(jìn)局部的血液循環(huán)，因此對前列腺增生有一定的輔助治療功效?，F(xiàn)代藥理研究［8］發(fā)現(xiàn)，桂皮醛還具有暖胃祛寒、活血化淤、舒筋止瀉的功效，臨床上多用于緩和腸胃刺激、強(qiáng)心、改善微循環(huán)、抗炎、抗血小板凝集等。

3 桂皮醛對酒精性胃粘膜損傷的治療效應(yīng)

現(xiàn)有研究表明，桂皮醛不僅具有多種生物學(xué)活性，而且對酒精等造成的應(yīng)激性潰瘍有良好的預(yù)防和修復(fù)作用，其促進(jìn)酒精性胃粘膜損傷修復(fù)的主要機(jī)制如下。

3．1 桂皮醛在胃腸道的抗炎抗菌作用朱春霞等［9］的實(shí)驗(yàn)表明桂皮醛通過下調(diào) TLR2、TLR4、MyD88、NF?κB、TRIFmRNA 及 TLR2、TLR4、MyD88、TRIF 蛋白表達(dá)，進(jìn)而阻斷 TLRs／MyD88分子信號通路中的MyD88依賴性和非依賴性途徑，減少 IL?1β、TNF?α等相關(guān)炎癥因子的生成。除此之外，體外實(shí)驗(yàn)研究［10］證明桂皮醛能夠明顯抑制炎癥因子的活性，桂皮醛通過抑制細(xì)胞PGE2、NO、TNF?α的分泌，下調(diào)膜相關(guān)前列腺素合酶?1（membrane?associated prostaglan?din synthase 1， mPGES?1）和環(huán)氧合酶（cyclooxygen?ase?2， COX?2） mRNA 表達(dá)，從而起到抗炎的作用。

桂皮醛的抗炎作用在胃腸相關(guān)疾病中表現(xiàn)明顯，有實(shí)驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)桂皮醛可以顯著抑制幽門螺桿菌感染的胃上皮細(xì)胞分泌IL?8的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，并且能顯著抑制炎癥所致水腫，對脂多糖（LPS）所致大鼠外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增多有抑制作用，在發(fā)揮抗炎作用的同時不損害胃粘膜。桂皮醛也可以抑制中性粒細(xì)胞趨化作用，降低肥大細(xì)胞介導(dǎo)的促炎癥介質(zhì)的釋放和表達(dá)。研究［12］表明桂皮醛可以通過與磷脂酰肌醇3激酶或重組人丙酮酸脫氫酶激酶同工酶?1中半胱氨酸殘基硫醇化作用來調(diào)節(jié)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

3．2 桂皮醛對胃粘膜屏障的保護(hù)作用Tankam等［13］以不同胃潰瘍小鼠模型為研究對象，研究了肉桂飲食對胃的保護(hù)作用。其動物實(shí)驗(yàn)表明肉桂粉飲食對壓力、酒精、鹽酸和口服阿司匹林引起的小鼠胃潰瘍有顯著的保護(hù)作用，且肉桂粉的活性化合物則被鑒定為桂皮醛。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，定期攝入肉桂粉可以通過細(xì)胞保護(hù)和胃碳酸氫鹽屏障加強(qiáng)機(jī)制起到預(yù)防胃粘膜損傷的作用。

3．3 桂皮醛對胃腸道的解痙攣和改善微循環(huán)作用董萬超［14］發(fā)現(xiàn)肉桂油可以促進(jìn)唾液及胃液分泌，增強(qiáng)消化功能，同時還能夠解除內(nèi)臟平滑肌痙攣，緩解腸道痙攣性疼痛。桂皮醛還具有類似罌粟堿樣作用，能夠?qū)挂阴Ｄ憠A、組胺所致的離體腸管痙攣，抑制由酒精等引起的小鼠刺激性胃潰瘍的形成。

李艷等［15］的研究表明，桂皮醛能增強(qiáng)機(jī)體消化功能，起到緩和刺激胃腸的作用，同時排除消化道的積氣，解除內(nèi)臟平滑肌痙攣，緩解胃腸痙攣性疼痛。另外，桂皮醛能夠顯著延長小鼠斷尾后的出、凝血時間，抑制血小板聚集，防止靜脈或動脈血栓形成。桂皮醛可以通過增加胃黏膜血流量，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，起到抑制胃潰瘍形成作用。

3．4 桂皮醛的抗胃癌作用桂皮醛對體外培養(yǎng)的7種人腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒作用，同時也能誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡。黃敬群等［16］的實(shí)驗(yàn)通過建立胃癌裸鼠移植瘤模型發(fā)現(xiàn)桂皮醛可阻滯細(xì)胞從S期進(jìn)入G2／M期，從而使S期的細(xì)胞大量堆積，阻斷了細(xì)胞增殖周期進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。馮程程等［17］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著桂皮醛藥物濃度的增大，其對腫瘤細(xì)胞的抑制率也明顯增大。這可能與內(nèi)源性凋亡途徑的激活有關(guān)，表明桂皮醛對人胃癌細(xì)胞BGC?823的增殖具有明顯的抑制作用，并能誘導(dǎo)其凋亡。

4 桂皮醛的保存、藥效、活性、適應(yīng)癥及用法用量

目前，關(guān)于桂皮醛抗胃粘膜損傷的機(jī)制研究與其臨床應(yīng)用仍存在以下問題。

4．1 桂皮醛的儲存桂皮醛對光線極為敏感，在溶液中易發(fā)生變化，使桂皮醛活性成分減少，嚴(yán)重影響桂皮醛制品的功效和使用價值，同時由于目前藥材市場的桂枝商品常有以次充好的現(xiàn)象，因此建立良好的質(zhì)量控制方法對確保該類藥材的質(zhì)量具有重要意義［8］。

4．2 桂皮醛與抗胃粘膜損傷臨床常用藥的藥效對比

桂皮醛在抗胃粘膜損傷作用過程中是否具有質(zhì)子泵抑制劑類似效應(yīng)還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)及報道，同時也暫無桂皮醛與目前臨床常用的抗胃粘膜損傷藥物療效之間的相關(guān)對比試驗(yàn)，因此在這方面還需要確切的實(shí)驗(yàn)研究來論證。

4．3 桂皮醛在治療過程中藥物活性的保持黃敬群［18］發(fā)現(xiàn)桂皮醛的代謝產(chǎn)物肉桂酸在富血小板血漿中抑制血小板聚集的作用會減弱，這提示桂皮醛本身也許具有生物活性，當(dāng)轉(zhuǎn)化為肉桂酸后就喪失了抑制血小板聚集的作用，即在應(yīng)用桂皮醛的過程中需要盡量保持其生物活性。

4．4 桂皮醛的適應(yīng)癥及用法用量桂皮醛在治療胃粘膜損傷過程中存在藥物劑量、劑型以及療程難以掌控的情況，并且對于由其他原因引起的胃粘膜損傷，桂皮醛的治療效應(yīng)如何暫時還未知，而外科治療雖創(chuàng)傷大，有一定的風(fēng)險，且不適于基礎(chǔ)條件較差的老年患者，但可以降低其復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥的發(fā)生。故在內(nèi)科與外科治療胃潰瘍的比較中，內(nèi)科治療仍需進(jìn)一步提高［19］。

5 結(jié)語與展望

桂皮醛來源于常用的中草藥，其毒性低、藥理活性強(qiáng)、成本低廉，大量臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)桂皮醛對消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有重要的藥理作用，同時，其對腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒作用，可能成為一種具有良好應(yīng)用前景的能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的天然藥物。但是目前對桂皮醛抗炎、抗腫瘤等藥理活性的機(jī)制研究仍不夠深入，切入點(diǎn)也較分散，不集中［20］。因此，進(jìn)一步研發(fā)桂皮醛的藥用價值對開發(fā)利用桂皮醛藥物資源具有重要的臨床意義，其所帶來的醫(yī)學(xué)價值和經(jīng)濟(jì)利益必將為人們所重視。