聞楊,董洪敏,王文玲,王剛,李小凱
[貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(貴州省腫瘤醫(yī)院) 腫瘤科,貴州 貴陽 550001]
結(jié)直腸癌患者確診后大約有50%~60%會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。全身化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段,聯(lián)合分子靶向藥物治療可進(jìn)一步提高晚期結(jié)直腸癌的療效。1971年FOLKMAN教授提出“腫瘤形成依賴新生血管形成”[2],認(rèn)為腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必備條件。結(jié)直腸癌NCCN指南中,抗血管生成藥物貝伐單抗成為晚期結(jié)直腸癌的一線推薦。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度/Endostar)是國產(chǎn)新型人血管內(nèi)皮抑制素,Ⅲ期臨床研究證實,恩度聯(lián)合NP方案化療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌療效[3]。根據(jù)恩度抗腫瘤作用機(jī)制,很多學(xué)者在嘗試恩度聯(lián)合化療治療其他晚期實體腫瘤,并初顯療效[4]。恩度在晚期結(jié)直腸癌中的研究應(yīng)用報道不多,本研究對比分析恩度聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效,同時探索恩度“窗口期”聯(lián)合化療是否具有更好療效,以及恩度應(yīng)用周期數(shù)與臨床療效關(guān)系。
選取2012年1月-2015年9月該院就診的晚期結(jié)直腸癌患者132例,將其分為恩度聯(lián)合化療組及單純化療組,每組各66例進(jìn)行同期對照研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲,性別不限;②組織學(xué)或(和)細(xì)胞學(xué)證實為直腸癌或結(jié)腸癌;③晚期不可手術(shù)結(jié)直腸癌(包括不能根治手術(shù)的初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及根治術(shù)后輔助化療或/和放療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)不能再手術(shù);④≥1個雙徑可測量病灶;⑤體力狀況尚好:KPS評分60~100;⑥預(yù)計生存期≥3個月;⑦器官功能良好;⑧既往對生物制劑特別是大腸桿菌基因工程產(chǎn)品無嚴(yán)重過敏反應(yīng)者;⑨自愿入組,依從性好,拒絕貝伐單抗、西妥昔單抗治療,并簽署書面知情同意書。
兩組患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化療,每14天重復(fù),2次為1周期(cycle)。化療方案選擇原則:首次就診時為IV期、未行任何抗腫瘤相關(guān)治療患者(初治)選用FOLFOX4/FOLFIRI方案,既往根治術(shù)后(復(fù)治)接受過奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。
1.2.1 FOLFOX4方案 奧沙利鉑:85 mg/m2,d1靜脈滴注;亞葉酸鈣:200 mg/(m2·d),d1~d2靜脈滴注;5-氟尿嘧啶:400 mg/m2,靜脈推注,d1,1 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h(d1~d2)。每2周重復(fù),2次為1周期(cycle)。
1.2.2 FOLFIRI方案 伊立替康:UGT1A1為6/6、6/7型選用180 mg/m2(44例),UGT1A1為7/7型選用150 mg/m2(2例),剩下28例患者未檢測UGT1A1,選用150 mg/m2,d1靜滴;5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣用法同F(xiàn)OLFOX4方案 。每2周重復(fù),2次為1周期(cycle)。
1.2.3 分組 實驗組中根據(jù)恩度用法不同隨機(jī)分為恩度14 d方案組33例,及恩度7 d方案組33例。
1.2.4 恩度14 d方案組 恩度15 mg/d,1~ 14 d,間歇7 d重復(fù),21 d為1周期,應(yīng)用3~4周期?;熡诙鞫戎委煹?天開始。
1.2.5 恩度7 d方案組 恩度15 mg/d,1~7 d,間歇7 d重復(fù),2次為1周期,應(yīng)用3~4周期。化療于應(yīng)用恩度第5天(恩度窗口期)開始。
因化療毒副反應(yīng)需延遲下1周期化療,恩度順延治療。應(yīng)用恩度的同時予以心電監(jiān)護(hù)。
1.2.6 放射治療 針對非靶病灶如直腸病灶、骨轉(zhuǎn)移灶予以同期放射治療,靶病灶不做放射治療。
采用實體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)(1.0版)評價即刻療效;每2~3周期化療結(jié)束評價療效1次,以完全緩解(complete response, CR)+部分緩解(partial response,PR)計算客觀有效率(overall response rate, ORR),以完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定(stable disease, SD)計算疾病控制率(disease control rate, DCR)??偵嫫冢╫verall survival, OS)為患者確診晚期結(jié)直腸癌開始接受治療直至死亡或末次隨訪時間。
毒性反應(yīng)評估按照NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ~Ⅴ級。每周期恩度應(yīng)用前后復(fù)查心電圖。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較采用χ2檢驗,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,比較采用Log-rank檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
兩組一般臨床臨床特征比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。
兩組有效效比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
恩度7 d和14 d組療效比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 3。
2.4.1 全組生存情況 隨訪截止至2016年3月1日,中位隨訪時間為11個月,全組132例患者的1、2年生存率分別為51.2%和21.0%;中位生存時間(median survival time, MST)為 13個月(95%CI:9.953,16.047)。
2.4.2 單純化療組及恩度聯(lián)合化療組生存率比較 1年生存率分別為46.4%和58.5%,2年生存率分別為18.0%和24.3%,MST分別為12個月(95%CI:9.062,14.938)、16 個月(95%CI:10.550,21.450)(χ2=3.897,P=0.048),恩度聯(lián)合化療組生存優(yōu)于單純化療組。見圖1。
表1 兩組一般臨床特征的比較 (n =66)
表2 兩組近期療效比較 (n =66)
表3 恩度7 d組與恩度14 d組療效比較 (n =33)
2.4.3 恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療組與單用FOLFIRI方案化療組生存率比較 1年生存率分別為56%和37.8%,2年生存率分別為32.1%和15.8%,MST分別為16個月(95%CI:8.558,23.442)、10個月(95%CI:5.460,14.540)(χ2=5.643,P=0.018),恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療組生存優(yōu)于單用FOLFIRI方案化療組。見圖2。
2.4.4 恩度聯(lián)合FOLFOX4方案化療組與單用FOLFOX4方案化療組生存率比較 1年生存率分別為58%和53.3%,2年生存率分別為13.7%和20.2%,MST分別為14個月(95%CI:10.179,17.821)、13個月(95%CI:9.739,16.261),兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000,P=0.998)。見圖 3。
2.4.5 恩度聯(lián)合化療組中使用恩度7 d組及恩度14 d組生存比較 1年生存率分別為63.1%和57.6%,2年生存率分別為43.0%和23.8%,MST分別為22個月(95%CI:8.982,35.618)、15 個月(95%CI:9.591,20.409)(χ2=2.335,P=0.127)。見圖 4。
2.4.6 恩度聯(lián)合化療組中恩度完成2~3周期與4~6周期生存率比較 1年生存率分別為22.8%和72.4%、2年生存率分別為10.8%和32.1%,MST分別為6個月(95%CI:2.862,9.138)、20個月(95%CI:16.511,23.489)。兩組生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.310,P=0.252)。見圖 5。
圖1 兩組生存曲線
圖2 恩度聯(lián)合和單用FOLFOX4方案化療組生存曲線
圖3 恩度聯(lián)合和單用FOLFIRI方案化療組生存曲線
圖4 恩度聯(lián)合化療組不同的給藥方案生存曲線
圖5 恩度組完成2~3周期、4~6周期的生存曲線
單純化療組及恩度聯(lián)合化療組出現(xiàn)主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及心臟毒性,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表4),多為Ⅰ、Ⅱ級,Ⅲ、Ⅳ級反應(yīng)發(fā)生率低,經(jīng)對癥治療可恢復(fù)正常,不影響繼續(xù)用藥,未發(fā)生較重的心血管系統(tǒng)等毒副反應(yīng),治療期間未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件。
表4 兩組毒副反應(yīng)比較 例(%)
晚期結(jié)直腸癌主要治療方案是全身化療,采用奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合方案,有效率達(dá)≥50%,中位總生存期近≥20個月[5-6]。周建鳳等[7]分析結(jié)果顯示,晚期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移與原發(fā)病灶診斷間隔時間對預(yù)后無影響。本研究中位生存期低于文獻(xiàn)報道,考慮可能與本研究中部分患者化療周期數(shù)偏少及多器官轉(zhuǎn)移患者較多有關(guān)??鼓[瘤血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合全身化療治療晚期結(jié)直腸癌較單純化療進(jìn)一步延長患者生存時間[8]。恩度是國產(chǎn)抗腫瘤血管生成靶向治療新藥,臨床報道[9-13]恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為18%~50%,疾病控制率為60%~75%。本研究結(jié)果顯示,恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌有效率、疾病控制率均高于單純化療,兩組疾病控制率比較有差異,近期療效結(jié)果與上述研究的結(jié)果相似。
恩度應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌中建議3~4周期,劉春玲等[14]發(fā)表的研究指出,恩度使用的周期數(shù)是非小細(xì)胞肺癌總生存時間的獨立預(yù)后因素。在晚期結(jié)直腸癌中恩度周期數(shù)對療效的影響未見報道。本研究顯示,完成4~6周期恩度的1、2年生存率、MST均較完成2~3周期長,提示恩度使用周期延長可能有助于持續(xù)控制腫瘤血管生長,并且這種作用可能轉(zhuǎn)化為總生存的獲益,但尚需擴(kuò)大病例數(shù)研究。
2001年,JAIN[15-16]提出腫瘤血管正?;碚?,腫瘤血管的正常化期為“窗口期”,在此時間內(nèi)腫瘤細(xì)胞對化療藥物更加敏感。多項研究[17-21]證明恩度能夠使肺癌血管正?;?,在血管正?;摹皶r間窗”內(nèi)聯(lián)合使用放療或化療可發(fā)揮最大抗腫瘤作用,并且可能在第5天效果最佳。目前晚期結(jié)直腸癌恩度窗口期聯(lián)合化療的報道較少,李貞等[21]認(rèn)為,恩度“窗口期”聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效確切,毒副反應(yīng)低,耐受性好。本研究根據(jù)腫瘤血管正?;碚摷巴砥诮Y(jié)直腸癌FOLFOX4或FOLFIRI化療方案14天重復(fù)的周期性特點,正好設(shè)計于恩度窗口期化療,結(jié)果顯示恩度“窗口期”聯(lián)合化療組有效率、疾病控制率、中位生存時間均更有優(yōu)勢。恩度窗口期聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌是否具有更好療效,有待更大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果。
恩度Ⅲ期研究[3]中顯示,其毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性(包括竇性心動過速、ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯及房性早搏和偶發(fā)室性早搏等)。常見于有冠心病和高血壓史的患者,程度均較輕,未發(fā)生Ⅳ級毒副反應(yīng)。恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌[8-14]的相關(guān)文獻(xiàn)報道中,主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng),心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率較低,無治療相關(guān)性死亡等發(fā)生。本研究中全組主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及心臟毒性,多為Ⅰ、Ⅱ級,一般經(jīng)對癥治療可恢復(fù)正常,不影響繼續(xù)用藥,治療期間未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件,實驗組及對照組毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
本研究顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌較單純化療具有較高的疾病控制率及較長的中位生存期,提高1、2年生存率,并未增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率,值得臨床進(jìn)一步研究及運用。