周蓮芝 李靜 陳春鵬 張曉敏 笱玉蘭

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)（武漢430061）；2武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（武漢 430022）

癲癇是由多病因引起的慢性腦部疾病，為神內(nèi)常見(jiàn)疾病，超過(guò)1/3的患者存在認(rèn)知功能障礙［1］。全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇（generalized tonicclonic seizure，GTCS）為癲癇最常見(jiàn)類(lèi)型，主要表現(xiàn)為全身肌肉強(qiáng)直陣攣，伴意識(shí)喪失及自主神經(jīng)功能障礙，對(duì)認(rèn)知功能的損害最顯著。認(rèn)知功能下降會(huì)影響患者生存質(zhì)量，甚者還會(huì)出現(xiàn)自殘及危害社會(huì)［2］。

癲癇治療目前以抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）為主，丙戊酸為治療GTCS首選藥物，但已有大量研究報(bào)道AEDs尤其是丙戊酸對(duì)認(rèn)知功能有損害［3］。中藥對(duì)慢性病有顯著療效及較輕的毒副作用，因此在抗癲癇治療中有重要意義?！盁o(wú)痰不作癇”，從痰論治癲癇具有悠久歷史及確切的療效，滌痰湯豁痰開(kāi)竅，有學(xué)者運(yùn)用滌痰湯加味治療認(rèn)知功能障礙取得了一定的療效［4］。有研究示胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平下降與癲癇患者認(rèn)知障礙有關(guān)［5］。本研究運(yùn)用滌痰湯加味治療GTCS伴發(fā)認(rèn)知障礙，觀察其臨床療效及對(duì)血清IGF-1、BDNF的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書(shū)。選取2016年9月至2017年9月于武漢市第一醫(yī)院接受治療的85例GTCS伴發(fā)認(rèn)知功能障礙患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《臨床診療指南-癲癇分冊(cè)》（2015修訂版）中GTCS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～70歲；（3）病程 ≥ 2年，每個(gè)月發(fā)作 ≥ 1次；（4）MoCA量表測(cè)評(píng)＜26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠、哺乳期婦女及育齡期女性；（2）有嚴(yán)重原發(fā)性心、肺、肝、腎及骨髓等系統(tǒng)疾??；（3）有精神疾患；（4）不能遵循研究要求或書(shū)寫(xiě)發(fā)病記錄；（5）近1年內(nèi)接受其他藥物臨床觀察者。采用隨機(jī)法分為實(shí)驗(yàn)組43例，對(duì)照組42例。實(shí)驗(yàn)組男22例，女18例，平均年齡（40.92±13.51）歲，平均病程（5.65±2.34）年；對(duì)照組男23例，女17例，平均年齡（42.37±12.39）歲，平均病程（5.91±1.65）年，兩組患者在年齡、性別、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法對(duì)照組給予丙戊酸鈉治療，參照《臨床診療指南-癲癇分冊(cè)》口服丙戊酸鈉片（湖南省湘中制藥有限公司，批號(hào)H43020874，200 mg/片），初始劑量600 mg/d，3次/d，逐漸加量至1 200 mg/d，3次/d；實(shí)驗(yàn)組在丙戊酸鈉基礎(chǔ)上，加用滌痰湯加味治療。組方：制南星、制半夏各15 g，炒枳實(shí)、茯苓各12 g，橘紅9 g，石菖蒲、人參各6 g，竹茹4 g，甘草3 g，天麻6 g，益智仁6 g。服藥方法及周期：水煎至400 mL，每日分2次溫服，每次200 mL。以上所有中藥均來(lái)自武漢市第一醫(yī)院中藥房，連續(xù)用藥6個(gè)月。每月隨訪患者1次，6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。治療期間兩組患者不可服用其他改善智能藥物。

1.3 觀察指標(biāo)與療效

1.3.1 癲癇發(fā)作記錄患者治療前后6個(gè)月發(fā)作頻次及每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

1.3.2 認(rèn)知功能治療前后分別予以MoCA量表測(cè)評(píng)，觀察患者智能變化情況（受教育年限≤12年則加1分）。

1.3.3 生化指標(biāo)兩組治療前后采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清IGF-1、BDNF的水平（IGF-1、BDNF試劑盒來(lái)自上海喬羽生物科技有限公司，貨號(hào)為QY-BM10165、QY-BM11144）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)資料均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用表示，同組治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.01或P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 退組及失訪共有5例，實(shí)驗(yàn)組有2例分別因皮疹及醫(yī)從性差自行退組，對(duì)照組有1例出現(xiàn)丙戊酸鈉腦病后退組，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組各有1例不明原因失訪。

2.2 治療前后癲癇發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間及差值比較實(shí)驗(yàn)組治療后癲癇發(fā)作頻次明顯減少（P＜0.05）、發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短（P＜0.01）；實(shí)驗(yàn)組治療后發(fā)作頻次的減少幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間減少幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.3 治療前后MoCA量表評(píng)分比較實(shí)驗(yàn)組治療后MoCA總分明顯升高（P＜0.01），除命名及抽象概括能力外的子項(xiàng)目評(píng)分均明顯升高（P＜0.05），對(duì)照組治療后MoCA總分降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 治療前后血清IGF-1水平比較實(shí)驗(yàn)組治療后IGF-1及BDNF水平均明顯升高（P＜0.01）；對(duì)照組治療后IGF-1水平明顯降低（P＜0.05），BDNF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

3 討論

癲癇是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電引起的以短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的臨床綜合征，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作為最常見(jiàn)的發(fā)作類(lèi)型，對(duì)于認(rèn)知功能的損害最顯著。癲癇在中醫(yī)學(xué)屬于“癇病”范疇，認(rèn)知功能障礙屬于“呆病”范疇。“癇病”病位在腦竅，腦為清陽(yáng)之地，協(xié)調(diào)內(nèi)外，以主元神?！鞍d癇者，痰邪逆上也”說(shuō)明癲癇與痰邪密切相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作時(shí)多昏仆抽搐，口吐白沫，喉中痰鳴，目晴上視，舌紅苔白膩，脈弦滑，中醫(yī)辨證多屬痰濁阻竅證。痰濁上蒙，清竅被阻，清陽(yáng)不升則神機(jī)失用，神識(shí)不清而發(fā)呆病。“痰氣最盛，呆氣最深”，痰是導(dǎo)致癇病患者發(fā)生呆病的主要因素，“百病皆由痰作祟”，因此治癇治呆必先治痰，逐痰、豁痰為治療“癇病”伴發(fā)“呆病”的重要法則。

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間及差值比較Tab.1 Comparison of seizure frequency,duration and difference between the two groups before and after treatment ±s

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間及差值比較Tab.1 Comparison of seizure frequency,duration and difference between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01；與實(shí)驗(yàn)組比較，**P＜0.05,△△P＜0.01

組別實(shí)驗(yàn)組例數(shù)40對(duì)照組40時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值發(fā)作頻次（次/6個(gè)月）12.60±6.00 8.77±5.75*3.82±1.53 12.98±6.26 9.45±5.99*2.72±2.18**發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min/次）3.55±1.75 1.62±1.55△2.49±0.83 3.75±1.69 2.12±1.81*1.48 ± 0.75△△

表2 兩組治療前后MoCA量表評(píng)分比較Tab.2 Comparison of MoCA score between the two groups before and after treatment±s

表2 兩組治療前后MoCA量表評(píng)分比較Tab.2 Comparison of MoCA score between the two groups before and after treatment±s

注：與治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01

MoCA總分30記憶能力5語(yǔ)言流暢能力3視空間執(zhí)行能力5命名能力3注意及計(jì)算能力6定向能力6抽象概括能力2實(shí)驗(yàn)組（n=40）治療前18.25±2.34 2.75±0.81 2.13±0.78 2.98±0.59 2.10±0.81 3.05±0.78 4.02±0.89 1.09±0.45治療后20.43±2.65△3.15±0.96*2.52±0.92*3.27±0.70*2.30±0.85 3.42±0.84*4.45±0.93*1.31±0.56對(duì)照組（n=40）治療前17.65±2.16 2.64±0.79 2.06±0.77 2.87±0.61 2.07±0.79 3.01±0.76 3.94±0.85 1.04±0.49治療后16.53±1.98*2.40±0.73 1.97±0.72 2.71±0.58 1.94±0.77 2.74±0.72 3.79±0.81 0.95±0.42

表3 兩組治療前后血清IGF-1、BDNF水平比較Tab.3 Comparison of IGF-1,BDNF levels between the two groups before and after treatment ±s，μg/L

表3 兩組治療前后血清IGF-1、BDNF水平比較Tab.3 Comparison of IGF-1,BDNF levels between the two groups before and after treatment ±s，μg/L

注：與治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01

IGF-1 BDNF實(shí)驗(yàn)組（n=40）治療前109.5±19.6 7.24±1.98治療后125.7±21.3△8.63±2.64△對(duì)照組（n=40）治療前111.3±20.5 6.97±1.87治療后100.1±18.4*7.16±2.02

滌痰湯見(jiàn)名于《證治準(zhǔn)繩》，全方由制南星、制半夏、炒枳實(shí)、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草、生姜組成。方中制南星、制半夏辛潤(rùn)化痰，去痰破積；炒枳實(shí)、茯苓、橘紅行氣健脾，滲濕化濁；人參、竹茹健脾運(yùn)氣，化痰除煩；石菖蒲化濕清痰，醒神開(kāi)竅；甘草、生姜補(bǔ)中和胃；再加上熄風(fēng)止痙、鎮(zhèn)靜安神的天麻及補(bǔ)腎益精、填髓益智的益智仁，全方健脾化濁，豁痰開(kāi)竅，癇定神寧。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癲癇患者認(rèn)知障礙的發(fā)生與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，癇樣放電導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂、突觸重建、膠質(zhì)細(xì)胞增生、損害腦組織［6］，癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損及神經(jīng)代謝活動(dòng)異常從而損害認(rèn)知功能［7］。癲癇發(fā)作頻率越高，發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者認(rèn)知功能損害就越嚴(yán)重［8］。改善癲癇患者認(rèn)知功能關(guān)鍵在于及早控制癲癇發(fā)作。其次AEDs也會(huì)造成癲癇患者認(rèn)知功能下降，AEDs通過(guò)抑制神經(jīng)興奮性或增強(qiáng)抑制性神經(jīng)傳遞來(lái)影響認(rèn)知能力，尤其是傳統(tǒng)抗癲癇藥物［3］。丙戊酸對(duì)大部分發(fā)作類(lèi)型尤其是全面強(qiáng)直發(fā)作型均有很好的治療作用，應(yīng)用最廣，但對(duì)智能損害顯著。隨著社會(huì)發(fā)展，患者會(huì)更關(guān)注生存質(zhì)量。癲癇發(fā)作已降低生存質(zhì)量［9］，智能下降會(huì)進(jìn)一步降低生存質(zhì)量，選擇對(duì)認(rèn)知功能影響小的藥物至關(guān)重要。滌痰湯能保護(hù)大鼠海馬組織神經(jīng)元、改善突觸可塑性，改善認(rèn)知障礙大鼠的空間認(rèn)知及學(xué)習(xí)記憶能力［10］。本研究實(shí)驗(yàn)組治療后癲癇發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時(shí)間均減少，且減少幅度均較對(duì)照組明顯，表明滌痰湯加味對(duì)于癲癇發(fā)作具有良好的控制作用。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）在癲癇病理生理過(guò)程起著重要作用。石菖蒲、天麻、半夏均能增加GABA，降低Glu從而抗癲癇，石菖蒲與半夏也能促進(jìn)GABA受體表達(dá)，石菖蒲還能上調(diào)GABA合成限速酶GAD65的水平，并且石菖蒲與天麻均能抑制細(xì)胞凋亡從而抗癲癇。學(xué)習(xí)和記憶與神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)有關(guān)，包括ACh、DA、5-HT等，天麻通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)從而改善認(rèn)知［11-13］。實(shí)驗(yàn)組治療后MoCA總分及除命名及抽象概括能力外的子項(xiàng)目評(píng)分均升高，而對(duì)照組治療后MoCA總分降低，表明滌痰湯加味具有改善癲癇患者記憶、語(yǔ)言、視空間執(zhí)行、注意及計(jì)算能力的作用。

IGF-1是一種非選擇性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它能夠透過(guò)血腦屏障，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生及修復(fù)，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抵御各種病理因素所致的腦損傷［14-15］，有研究表明IGF-1可能參與了癲癇患者發(fā)生認(rèn)知功能下降的過(guò)程，提高IGF-1能改善癲癇患者認(rèn)知功能［5］。BDNF是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，能促進(jìn)損傷神經(jīng)元的再生、調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，從而恢復(fù)受損的認(rèn)知功能［16］。癲癇患者的血清BDNF明顯降低［17］。有學(xué)者提出BDNF水平可作為癲癇患者認(rèn)知功能的獨(dú)立評(píng)價(jià)指標(biāo)［18-19］。認(rèn)知功能與IGF-1和BDNF水平呈正相關(guān)［20］。有研究顯示滌痰湯可通過(guò)增加海馬BDNF表達(dá)，促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、修復(fù)，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［21］。天麻能上調(diào)大鼠海馬BDNF水平［22］。枳實(shí)能增加認(rèn)知障礙大鼠的BDNF水平，與其抗氧化劑、抗炎癥和抗凋亡的作用密切相關(guān)，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞起到改善認(rèn)知功能的作用［23］。人參通過(guò)促進(jìn)海馬CA1區(qū)域的BDNF表達(dá)增強(qiáng)神經(jīng)元間的突觸連接，從而改善認(rèn)知障礙大鼠的認(rèn)知功能［24］。本研究實(shí)驗(yàn)組治療后IGF-1、BDNF水平均升高，對(duì)照組治療后IGF-1水平降低，BDNF無(wú)明顯改變。

綜上所述，滌痰湯加味治療GTCS伴發(fā)認(rèn)知功能障礙具有良好的臨床療效，其機(jī)制可能通過(guò)增加IGF-1、BDNF水平，刺激神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，改善突觸可塑性，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而改善癲癇患者伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙。至于滌痰湯加味對(duì)于IGF-1、BDNF水平影響的分子機(jī)制及是否可以給予外源性IGF-1、BDNF來(lái)改善癲癇伴發(fā)認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能還需進(jìn)一步研究來(lái)闡明。