1 病例報(bào)告

1.1住院病史報(bào)告(兒科神經(jīng)內(nèi)科魏翠潔)

患兒女，3歲2個(gè)月，主因“間斷嘔吐10月余，間斷抽搐25 d”于2018-4-20入住北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)兒科，至2018-6-28出院。

現(xiàn)病史：患兒10月余前(2歲4個(gè)月)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，每天嘔吐1～2次，持續(xù)2～3 d緩解，之后間隔2 d至半個(gè)月再次嘔吐，不伴發(fā)熱、腹瀉、腹痛，不伴意識(shí)障礙、頭痛、抽搐，病初未予重視及診治。8個(gè)月前出現(xiàn)食欲減退，伴消瘦，無(wú)發(fā)熱、腹瀉，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭顱MR、腰穿、胃鏡等檢查未見(jiàn)異常(未見(jiàn)MR片及報(bào)告單)，間斷予以四磨湯口服液、多潘立酮口服液及中藥治療(具體不詳)，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)?；純喝蚤g斷嘔吐，食欲欠佳，飲水量亦較少，體重逐漸減輕，并逐漸出現(xiàn)肢體無(wú)力，不喜下地，但仍可獨(dú)走數(shù)步。

25 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為右側(cè)面部及口角抽動(dòng)、右上肢抽動(dòng)，伴或不伴右下肢強(qiáng)直，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘緩解，發(fā)作期間意識(shí)清楚；如發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)作后伴口周運(yùn)動(dòng)不靈活，持續(xù)數(shù)分鐘緩解。每日均有發(fā)作，最多每日6次，并出現(xiàn)乏力加重，走路不穩(wěn)。23 d前就診于河南市級(jí)醫(yī)院，血常規(guī)示：WBC 12.3×109·L-1，N 0.48，L 0.49，RBC 4.45×1012·L-1，Hb 139 g·L-1，PLT 361×109·L-1；尿、糞常規(guī)未見(jiàn)異常；血生化示ALT 83 U·L-1，AST 57 U·L-1，血糖2.10 mmol·L-1，腎功能及電解質(zhì)大致正常；頭顱MR示左側(cè)額頂葉皮層異常信號(hào)，線粒體腦病可能，不除外腦梗死；全腹CT平掃未見(jiàn)明顯異常，上腹部腸道內(nèi)氣體較多；腦電圖示輕度異常腦電圖；心電圖未見(jiàn)異常。診斷“線粒體腦?。恐囟葼I(yíng)養(yǎng)不良”，予對(duì)癥營(yíng)養(yǎng)治療(具體不詳)未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。13 d前就診于河南另一市級(jí)醫(yī)院，血常規(guī)示：WBC 7.5×109·L-1，N 0.56，L 0.37，RBC 4.23×1012·L-1，Hb 127 g·L-1，PLT 234×109·L-1；尿、糞常規(guī)未見(jiàn)異常；血生化示：ALT 68 U·L-1，AST 45 U·L-1，腎功能及電解質(zhì)大致正常；血?dú)夥治鍪荆篜H 7.504，PCO216.7 mmHg，PO2122 mmHg，SpO298.7%，ctCO213.5 mmol·L-1，HCO3-13 mmol·L-1，BE -9.7 mmol·L-1，Lac 1.7 mmol·L-1；CSF無(wú)色透明，潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，WBC 8×106·L-1，單個(gè)核細(xì)胞6個(gè)，多個(gè)核細(xì)胞2個(gè)；CSF生化：葡萄糖1.66 mmol·L-1(同期血糖不詳)，氯123.9 mmol·L-1，蛋白3 406 mg·L-1；CSF涂片及培養(yǎng)未見(jiàn)異常；感染篩查未見(jiàn)異常；腦電圖示界線性兒童腦電圖，背景活動(dòng)慢；診斷“線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)？重度營(yíng)養(yǎng)不良，代謝性酸中毒，腦炎？”予小劑量甘露醇靜滴、補(bǔ)充ATP、輔酶Q10、維生素B和A，營(yíng)養(yǎng)支持，嘔吐減輕，未再抽搐發(fā)作，活動(dòng)耐力略好轉(zhuǎn)。血尿代謝篩查未見(jiàn)異常?；純篗ELAS相關(guān)基因位點(diǎn)(m.3243、m.3250、m.3251、m.3252、m.3260、m.3271位點(diǎn))檢測(cè)均未見(jiàn)異常。2d前患兒再次出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為左上肢無(wú)力，左側(cè)面部及口角抽動(dòng)，伴或不伴左腿強(qiáng)直，持續(xù)幾秒至十幾分鐘緩解，發(fā)作期間多意識(shí)清楚，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)伴意識(shí)障礙，發(fā)作次數(shù)每日10余次。同時(shí)患兒無(wú)力再次加重，進(jìn)展至不能獨(dú)走和獨(dú)坐，尚可翻身、豎頭，認(rèn)知無(wú)明顯倒退。為求進(jìn)一步診治收入我院。

自起病以來(lái)，患兒無(wú)長(zhǎng)期發(fā)熱、盜汗、咳嗽，平素精神差，食欲差(起病前每頓約食用1碗小米粥，少量饅頭、菜和肉，現(xiàn)全天共食用1個(gè)饅頭)，睡眠可，近10個(gè)月以來(lái)每1～3 d排便1次，大便較干結(jié)，尿量偏少，每天約200 mL，色黃，體重較起病前降低5 kg，身高增長(zhǎng)不詳。

既往、個(gè)人史：G1P1，足月自然分娩，出生體重3.2 kg，圍生期無(wú)特殊記載。嬰兒期母乳喂養(yǎng)，6月輔食添加，目前普食。起病前生長(zhǎng)發(fā)育與同年齡同性別兒童相仿。起病前智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑正常。

家族史：患兒父親因意外身亡(具體不詳)。

體格檢查：神志清楚，反應(yīng)可，P 112·min-1，R 28·min-1，血壓88/50 mmHg，身高90 cm(P3)，體重7.8 kg(

外院及入我院后血常規(guī)和生化見(jiàn)表1。外周血涂片(2018-4-28，下文中日期中為2018年者，均省去年份)未見(jiàn)棘形紅細(xì)胞及典型異常形態(tài)紅細(xì)胞。尿常規(guī)(4-23、5-13、5-26)均未見(jiàn)異常，pH分別為6.0、7.0和7.5。糞常規(guī)(4-21)未見(jiàn)異常。腎早期損傷指標(biāo)(4-26)：α1微球蛋白、NAG酶等均未見(jiàn)明顯異常。血?dú)夥治?4-7)：pH7.504，PCO2和PO2(mmHg)分別為16.7和122，BE和HCO3-(mmol·L-1)分別為-9.7和13；血?dú)夥治?4-20)：pH 7.44，PCO2和PO2(mmHg)分別為23.6和119，Na+、K+、Ca2+、Cl-、BE和HCO3-(mmol·L-1)分別為145、3.39、1.28、110、-6.3和15.8。CSF常規(guī)見(jiàn)表2。

表1 患兒血常規(guī)和血生化

表2 患兒腦脊液常規(guī)

注 NA：無(wú)相關(guān)資料；1)進(jìn)行增菌培養(yǎng)后，培養(yǎng)出表皮葡萄球菌

血和CSF神經(jīng)免疫學(xué)檢查(4-27)：①AQP4-IgG、MOG-IgG均陰性；②神經(jīng)元表面抗體(NMDAR抗體、AMPA1抗體、VGKC/CASPR2抗體、VGKC/LGI-1抗體、GABAB抗體)、Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Yo、Ri、寡克隆區(qū)帶均陰性。③血腦屏障通透性69.3×10-3(正常值<5×10-3),IgG指數(shù)1.09(正常值<0.85)，CSF IgG鞘內(nèi)合成率60.1(正常值<7.0)mg/24 h，④血MBP 4.9(正常值<2.5)μg·L-1，CSF MBP陰性。

免疫：①血沉(4-20)10 mm·h-1，②免疫球蛋白(4-27)：IgG 4.22(正常值5～12)g·L-1，IgA 0.62(正常值0.23～1.9)g·L-1，IgM 2.66(正常值0.5～1.99)g·L-1，③補(bǔ)體C3 0.683 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.153 g·L-1；④ANA、dsDNA、ENA譜等自身免疫抗體未見(jiàn)異常；⑤T、B細(xì)胞亞群(5-25)：總T淋巴細(xì)胞(CD3+)73.2(52～73)%，總B淋巴細(xì)胞(CD3-/CD19+)17.8(13～35)%，T輔助/調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞(CD3+/CD4+)49.2(23～43)%，T抑制/細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞(CD3+/CD8+)，19.9(19～33)%，總NK淋巴細(xì)胞[CD(16+56)+]7.3(6～18)%，CD4/CD8 2.47(0.96～2.03)。

感染：①病毒(5-18)：血風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒、單皰病毒IgM和IgG均陰性，EBV-IgM 47.1(正常值<40)U·mL-1，IgG 227(正常值<20)U·mL-1，EBV-DNA陰性。CSF以上病毒抗體均正常。②結(jié)核(5-21)：PPD試驗(yàn)、血T-spot和CSF找抗酸桿菌涂片均陰性。③真菌(5-21)：血、CSF G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)陰性。④寄生蟲(chóng)(5-18)：血弓形蟲(chóng)IgM、IgG陰性；血和CSF(5-18，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)：布氏桿菌、抗萊姆病BB抗體、鉤端螺旋體IgG、旋毛蟲(chóng)抗體、囊蟲(chóng)抗體、CSF囊蟲(chóng)均陰性。⑤深圳華大基因股份有限公司感染病原高通量基因檢測(cè)(5-18)：毛殼菌屬球毛殼菌屬序列數(shù)137，曲霉屬聚多曲霉19，馬拉色菌屬球形馬拉色菌15，青霉菌屬桔青霉10，鏈格孢屬互隔鏈格孢菌5。

腫瘤：①CSF找腫瘤細(xì)胞(5-29和5-31)，見(jiàn)少許淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及少許中性粒細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞陰性；②血清腫瘤標(biāo)志物(5-18)NSE 34.42(正常值<16.3)ng·mL-1，AFP、CEA、CA125、HCG均正常。CSF腫瘤標(biāo)志物NSE、AFP、CA125、HCG均正常。

凝血功能(4-20)：PT 11.6 s，APTT 28.6 s，D-dimer 0.15 mg·L-1，F(xiàn)IB-C 1.0 mg·L-1，F(xiàn)DP 1.0 mg·L-1；凝血功能(5-14)：PT 12 s，APTT 22.4 s ，D-dimer 0.94(正常值<0.24)mg·L-1，F(xiàn)IB-C 9 mg·L-1，F(xiàn)DP 1.0 mg·L-1。

代謝：①血尿代謝篩查(4-14，廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司，簡(jiǎn)稱(chēng)金域檢驗(yàn))未見(jiàn)異常。血代謝篩查(5-14)乙酰肉堿升高，提示高乳酸血癥，十八碳二烯酸肉堿升高，提示長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝不暢。尿代謝篩查(5-14)未見(jiàn)異常；②乳酸(河南市級(jí)醫(yī)院)1.7 mmol·L-1(4-7)，1.5 mmol·L-1(4-20)。③血氨(4-20)57 mmol·L-1。

內(nèi)分泌(5-20)：胰島素樣生長(zhǎng)因子69.5(正常值49～327)ng·mL-1，25-OH-維生素D 65.6 nmol·L-1，全段甲狀旁腺素10.8(正常值15～65)pg·mL-1，皮質(zhì)醇8:00 am 27.4(正常值4.4～19.9)μg·dL-1，促腎上腺皮質(zhì)激素8:00 am 16.3(正常值7.2～63.3)pg·mL-1，甲狀腺功能T3 1.4(正常值1.6～4.1)nmol·L-1，余正常。

1.2腦電圖特點(diǎn)分析(兒科腦電圖室楊志仙) 4-7河南市級(jí)醫(yī)院檢查顯示界線性兒童腦電圖，背景活動(dòng)慢。4-24我院腦電圖檢查異常，背景后頭部為主混合慢波活動(dòng)，睡眠期未見(jiàn)睡眠波，睡眠周期不易區(qū)分，睡眠期右側(cè)額、中央、頂區(qū)尖波、慢波發(fā)放，考慮與患兒當(dāng)時(shí)右側(cè)額頂葉皮層的新鮮梗塞相關(guān)，睡眠期雙側(cè)枕區(qū)少量慢波發(fā)放。

1.3CT、MR和MRA結(jié)果解讀(影像科朱穎) 顱腦MR(2018-3-31，河南市級(jí)醫(yī)院)示左側(cè)額頂葉皮層異常信號(hào)，從病灶位置來(lái)看，符合血管分布的特點(diǎn)。顱腦MR(4-23，圖1A、B)顯示，右側(cè)額頂葉局部皮層、左側(cè)額葉白質(zhì)、左側(cè)半卵圓中心、左側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)，急性梗塞可能大；左側(cè)額頂葉皮質(zhì)萎縮伴異常信號(hào)，陳舊病變可能大(皮層局部可疑軟化)；雙側(cè)基底節(jié)萎縮；右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)增大伴異常信號(hào)；雙側(cè)三叉神經(jīng)增粗。頭顱MRA(4-28，圖1C、D)顯示，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄，右側(cè)大腦前動(dòng)脈未見(jiàn)顯影，符合煙霧病的影像學(xué)特點(diǎn)。頭顱MR增強(qiáng)(5-17，圖1E、F)顯示，右顳葉內(nèi)側(cè)增大伴強(qiáng)化，顱內(nèi)多發(fā)軟腦膜增厚伴強(qiáng)化，多發(fā)顱神經(jīng)增粗伴強(qiáng)化，考慮感染性病變可能大，腫瘤也不能完全除外。雙側(cè)額頂葉多發(fā)陳舊梗死，左側(cè)額頂葉皮質(zhì)萎縮伴異常信號(hào)，雙側(cè)基底節(jié)萎縮，大致同前，余顱內(nèi)所見(jiàn)大致同前。6-8顱腦MR與5-27對(duì)比，左側(cè)額頂枕顳葉有新鮮腦梗，余大致同前。7-1顱腦MR(河南市級(jí)醫(yī)院)與2018-6-8相比，右側(cè)額頂枕、左額皮層新鮮腦梗，雙側(cè)額頂顳枕皮層萎縮，左側(cè)著；左側(cè)硬膜下積液，考慮與手術(shù)及左側(cè)皮層萎縮相關(guān)。

圖1患兒顱腦MR及MRA

注 A、B：2018年4月23日MR平掃；C、D：2018年4月28日顱腦MRA；E、F：2018年5月27日顱腦MR增強(qiáng)

1.4住院病史報(bào)告(兒科神經(jīng)科魏翠潔)

其他檢查：①腹腔增強(qiáng)CT(5-4)未見(jiàn)明顯異常。泌尿系B超示，雙腎偏小，雙腎集合區(qū)回聲增強(qiáng)。②雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈輕度頻譜異常。雙側(cè)椎動(dòng)脈管徑增粗。雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈、雙上肢動(dòng)脈、雙下肢動(dòng)脈未見(jiàn)異常。③超聲心動(dòng)圖(4-26)示三尖瓣少量反流。④X線胸片(4-20)示雙肺少許滲出不除外。⑤視聽(tīng)誘發(fā)電位(5-8)雙耳聽(tīng)通路傳導(dǎo)正常，左耳聽(tīng)閾35 dB，右耳聽(tīng)閾35 dB；雙眼分別閃光刺激，雙側(cè)P1潛伏期輕度延長(zhǎng)(L 150.5 ms，R 146.3 ms，正常P1參考值≤108 ms),雙側(cè)N75-P100波幅大致對(duì)稱(chēng)，波峰平坦，雙側(cè)波形分化及重復(fù)性尚可。⑥心電圖(4-23)示竇性心動(dòng)過(guò)速，心電軸右偏。⑦M(jìn)ELAS相關(guān)基因測(cè)序(4-4，金域檢驗(yàn))：m.3243、m.3250、m.3251、m.3252、m.3260和m.3271位點(diǎn)未見(jiàn)異常；患兒全外顯子組測(cè)序(WES，5-10)未發(fā)現(xiàn)明確致病性基因變異。⑧眼底檢查(4-23)未見(jiàn)異常。

診斷：煙霧綜合征；腦膜病變待查；蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良，重度，消瘦型；代謝性酸中毒(輕度)。

營(yíng)養(yǎng)支持治療：予小百肽鼻飼，靜脈營(yíng)養(yǎng)輸注，目前全天能量60 kcal·kg-1(靜脈27 kcal·kg-1，經(jīng)口33.9 kcal·kg-1)，體重逐漸增長(zhǎng)至9 kg。

患兒主要問(wèn)題有兩方面。①煙霧綜合征：表現(xiàn)為反復(fù)缺血性卒中發(fā)作，顱腦MRA、MR證實(shí)；②腦膜病變：顱底為主，右顳為著，腦膜強(qiáng)化，CSF糖低、蛋白高、細(xì)胞數(shù)正常高限，病原學(xué)檢查(包括病原學(xué)高通量基因檢測(cè))均陰性，CSF未找到腫瘤細(xì)胞。這兩方面的關(guān)系目前不明確。

因此提出以下5個(gè)需要討論的問(wèn)題：①煙霧綜合征和腦膜病變的關(guān)系？②腦膜病變的性質(zhì)？是否需要行腦膜活檢明確診斷？③煙霧綜合征的外科治療術(shù)式選擇？④煙霧綜合征抗凝治療的原則？

2 病史詢問(wèn)

問(wèn)：是否有免疫缺陷？

答：既往沒(méi)有反復(fù)感染病史，免疫球蛋白、補(bǔ)體和T/B細(xì)胞亞群檢測(cè)不支持先天性免疫缺陷病。

問(wèn)：CSF壓力高嗎？墨汁染色、真菌相關(guān)檢查做過(guò)嗎？

答：多次腰穿CSF壓力均在正常范圍內(nèi)。多次查墨汁染色均陰性，新型隱球菌快速抗原檢測(cè)均陰性。多次查血和CSF G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均陰性，CSF真菌涂片及培養(yǎng)均陰性。

問(wèn)：查過(guò)CSF腺苷脫氨酶(ADA)嗎？

答：沒(méi)做過(guò)。

問(wèn)：查過(guò)腫瘤標(biāo)志物嗎？

答：多次血和CSF的腫瘤標(biāo)志物均陰性。

3 多中心多學(xué)科討論

3.1復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張林妹(摘錄) 主要考慮腦部感染(真菌)，支持理由：①臨床表現(xiàn)：病程遷延、多部位受累，②CSF：WBC輕度升高(L為主)、糖低、蛋白高，③影像學(xué)：血管炎為主。不支持理由：缺乏病原學(xué)依據(jù)，可能需多次復(fù)查。

鑒別可考慮以下疾病。

線粒體腦病。支持理由：①外院MR示卒中樣發(fā)作。②有嘔吐、驚厥、運(yùn)動(dòng)不耐受、身體矮小和皮膚多毛的非特異表現(xiàn)。③煙霧病起病初期容易誤診為線粒體腦肌病(MELAS)，MELAS也可能合并顱內(nèi)血管異常，表現(xiàn)為異常小血管增生或顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄或小動(dòng)脈閉塞，具體機(jī)制不明，進(jìn)展為血管疾病也有病例報(bào)道。不支持理由：①缺乏線粒體功能障礙的生化證據(jù)，如血乳酸不高，②影像學(xué)不支持，③CSF異常(糖降低)，④MELAS常見(jiàn)突變位點(diǎn)(-)，⑤病程中反復(fù)發(fā)作后未出現(xiàn)認(rèn)知倒退，也可能需要長(zhǎng)時(shí)間病程來(lái)確認(rèn)。

腦部免疫性血管炎。支持理由：①腦部血管病變：反復(fù)/多灶(癥狀與影像證據(jù))，②CSF無(wú)菌性改變(CSF糖低)，③MR多部位受累，有增強(qiáng)后強(qiáng)化現(xiàn)象，伴新舊梗塞病灶，④MRA右頸內(nèi)、雙大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄,右大腦前動(dòng)脈未顯影。不支持理由：①炎癥指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物均陰性，②B超、心超、TCD均陰性，③缺乏活檢病理證據(jù)。

遺傳性煙霧病。支持理由：①臨床依據(jù)：小年齡起病、反復(fù)嘔吐、交替局灶性驚厥發(fā)作、Todd's麻痹，②多發(fā)、多次腦梗死，MRA右頸內(nèi)動(dòng)脈、雙大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄，右大腦前動(dòng)脈未見(jiàn)顯影。不支持理由：①多次CSF檢查糖低、蛋白高，②MR顱內(nèi)多發(fā)軟腦膜增厚伴強(qiáng)化，多發(fā)顱神經(jīng)增粗伴強(qiáng)化，③缺乏遺傳學(xué)證據(jù)。

3.2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李聽(tīng)松(摘錄) 定位在腦實(shí)質(zhì)、顱神經(jīng)、血腦屏障(腦血管、腦膜)。根據(jù)MIDNIGHTS(代謝、感染、變性、腫瘤、炎癥、腺體、遺傳、中毒/外傷、卒中)原則進(jìn)行定性分析。①考慮炎癥性，包括原發(fā)性血管炎、繼發(fā)性血管炎、脫髓鞘疾病導(dǎo)致、神經(jīng)結(jié)節(jié)?。恢С掷碛桑哼M(jìn)展性病程，MR特點(diǎn)，CSF特點(diǎn)，外周血lgG指數(shù)；不支持理由：年齡和病程。②考慮腫瘤性，Rosai-Dorfman病、腦膜癌；支持理由：進(jìn)展性病程，MR特點(diǎn)；不支持理由：CSF特點(diǎn)，MR病變廣泛。③神經(jīng)結(jié)節(jié)病可以解釋多數(shù)癥狀，包括Moyomoya血管病的表現(xiàn)；患兒臨床主要變現(xiàn)為驚厥、顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)、下丘腦-垂體癥狀，MR主要累及腦實(shí)質(zhì)和腦膜，CSF ACE升高。本病例主要考慮神經(jīng)結(jié)節(jié)病或腫瘤性疾病。

3.3北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科黃一寧(摘錄) 不符合典型煙霧綜合征特點(diǎn)，患兒MR病灶特點(diǎn)與腦梗死不完全相同，腦梗死通常伴有壞死，多次復(fù)查MR壞死不顯著，且MRA顯示煙霧血管不明顯，尚不能確診煙霧綜合征。結(jié)核不能除外，患兒軟腦膜和顱底病灶符合結(jié)核特點(diǎn)，多次復(fù)查CSF糖低支持可能結(jié)核感染，可以試驗(yàn)性抗結(jié)核治療。生殖細(xì)胞瘤不除外，建議復(fù)查血和CSF β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)。

3.4北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科李良摘錄) 煙霧病/煙霧綜合征簡(jiǎn)單可分為頸內(nèi)血管閉塞、煙霧血管從少到多和煙霧血管從多到少3期?；純簾熿F血管不明顯，因此目前煙霧綜合征診斷尚不明確。MR征象不像腫瘤。

3.5北京大學(xué)第一醫(yī)院兒外科姚紅新(摘錄) 符合煙霧綜合征診斷。煙霧綜合征病理生理特點(diǎn)：第1期頸內(nèi)大血管閉塞，第2期煙霧血管增多至減少，第3期頸外動(dòng)脈系統(tǒng)代償頸內(nèi)動(dòng)脈。3期的臨床主要表現(xiàn)為腦梗死，腦缺血、腦梗死、腦出血交替出現(xiàn)，康復(fù)。煙霧病/煙霧綜合征外科治療，早期顱頂打孔治療效果好，具體機(jī)制不詳。目前的外科治療有搭橋和貼敷兩種。搭橋有年齡限制，早期的療效更好；貼敷不受年齡限制，遠(yuǎn)期的療效更好。

3.7南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科何燕(摘錄) 定位：皮層、腦膜、腦血管、顱神經(jīng)、腦實(shí)質(zhì)。定性：遺傳性、代謝性、免疫性、腫瘤性、感染性。①中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：原發(fā)性/繼發(fā)性?？杀憩F(xiàn)為緩慢病程，首次頭顱MR可以正常，反復(fù)多發(fā)腦動(dòng)脈狹窄，CSF蛋白增高，腦膜強(qiáng)化，可造成視神經(jīng)等顱神經(jīng)損害。建議行腦膜活檢。②線粒體?。号?，3歲2月，反復(fù)嘔吐，食欲減退，體重下降，肢體無(wú)力，驚厥，反復(fù)多發(fā)腦缺血，皮層、多組顱神經(jīng)受累；有多系統(tǒng)損害；消瘦，眉毛濃密，背部多毛；高AG型代謝性酸中毒，長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝不暢；CSF蛋白異常增高。頭顱MR不符合。③不能除外腫瘤，如血管內(nèi)淋巴瘤等腫瘤直接侵犯，腫瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

3.8上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科賀影忠(摘錄) 定位：腦膜、腦血管、腦實(shí)質(zhì)。煙霧綜合征可合并感染、免疫、腫瘤等疾病，用一元論解釋煙霧綜合征和腦膜病變，因果關(guān)系不明。

用MIDNIGHTS原則分析腦膜病變性質(zhì)，主要考慮以下幾類(lèi)疾病。①代謝性不除外，多系統(tǒng)受累，糖、脂代謝紊亂；②免疫炎性病變，建議顱內(nèi)活檢，完善顱內(nèi)抗體檢查；③腫瘤，病程近1年，進(jìn)行性加重，病程上需要考慮低度惡性或良性腫瘤，腦膜癌、淋巴瘤等有慢性進(jìn)展表現(xiàn)，腦膜癌有細(xì)胞蛋白分離；④顱內(nèi)感染，患兒病程長(zhǎng)，無(wú)發(fā)熱等感染中毒癥狀，不符合一般感染性疾病的規(guī)律，并且多次病原學(xué)檢查陰性，警惕特殊病原體，如結(jié)核桿菌、真菌和病毒，可進(jìn)一步完善CSF ADA、乳膠凝集試驗(yàn)。

3.9復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科李昊(摘錄) 本病例頸內(nèi)動(dòng)脈改變符合煙霧病影像學(xué)特點(diǎn)，可排除相關(guān)代謝性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、染色體異常綜合征。軟腦膜病變考慮為顱外自發(fā)代償形成后改變，可通過(guò)DSA明確性質(zhì)。

外科術(shù)式考慮直接吻合血管重建、間接血管重建以及聯(lián)合手術(shù)。目前尚無(wú)逆轉(zhuǎn)、停止或穩(wěn)定煙霧病動(dòng)脈病變持續(xù)進(jìn)展的藥物，阿司匹林和鈣通道阻滯劑可用于兒童煙霧病的對(duì)癥治療。

3.10浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院袁哲峰(摘要) 定位：皮層、基底節(jié)、腦血管、腦膜。結(jié)合患兒影像學(xué)特點(diǎn)及腦膜病變、CSF改變，煙霧綜合征診斷明確。煙霧綜合征和腦膜病變的關(guān)系密切。

自身免疫疾病累及血管，如繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。①系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性周?chē)鷦?dòng)脈炎、干燥綜合征等：不支持理由：患兒血沉正常，Ig及C3、C4正常，ANA、dsDNA、ENA譜等自身免疫抗體未見(jiàn)異常。②嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性多血管炎：不支持理由：是一種罕見(jiàn)的系統(tǒng)性壞死性血管炎，多系統(tǒng)受累，本例患兒無(wú)哮喘、腎臟、心臟受累，ESR正常，CRP不高?？蛇M(jìn)一步行嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、IgE、ANCA檢測(cè)鑒別。建議腦膜活檢明確性質(zhì)。

不除外腫瘤。患兒右側(cè)顳葉增大伴局部結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，CSF蛋白明顯增高，需與腦膜瘤鑒別。待條件允許，進(jìn)一步行腦膜活檢及骨穿。

3.11北京協(xié)和醫(yī)院兒科馬明圣(摘錄) 從患兒主要臨床表現(xiàn)分別來(lái)分析。①?lài)I吐原因：消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病。②顱內(nèi)病變?cè)颍焊腥?，代謝，心臟及血管、血液及凝血、免疫及腫瘤。③軟腦膜強(qiáng)化常見(jiàn)原因：腦膜炎(感染)、腫瘤。④CSF糖降低常見(jiàn)原因：感染(細(xì)菌、真菌、結(jié)核)、腫瘤。綜上所述，腫瘤性及感染性可能性大。腦膜腫瘤可以引起腦膜周?chē)苋毖瑥亩鸩∽?。建議CSF腫瘤細(xì)胞檢查，腦膜活檢。

3.12中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科李杏芳(摘錄) 煙霧綜合征可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相關(guān)(肉芽腫性？)：①原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：臨床表現(xiàn)慢性病程，腦血管事件，腦病表現(xiàn)。無(wú)系統(tǒng)性血管炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)，CSF改變(淋巴細(xì)胞升高、蛋白升高、OB)。影像學(xué)雙側(cè)多發(fā)梗死、血管周?chē)g隙擴(kuò)大并強(qiáng)化、腦膜強(qiáng)化。缺乏病理組織活檢。②感染相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：病毒如水痘-帶狀皰疹病毒(三叉神經(jīng)等)。少見(jiàn)真菌，使CSF持續(xù)性糖降低，感染病原高通量基因檢測(cè)。不支持普通細(xì)菌、結(jié)核感染。③腫瘤性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：血管內(nèi)淋巴瘤和何杰金病可能性均較小。建議腦膜活檢。

3.13廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科曾意茹(摘錄) 感染性：①真菌和結(jié)核，支持理由：CSF葡萄糖降低，頭顱MR提示軟腦膜強(qiáng)化。不支持理由：無(wú)發(fā)熱，多次查血液感染指標(biāo)和CSF WBC不高，病原學(xué)檢查陰性。②梅毒，支持理由：累及腦膜、顱神經(jīng)，腦血管狹窄(多累及中小動(dòng)脈,如豆紋動(dòng)脈)。不支持理由：無(wú)皮疹和黏膜損害，眼底和牙齒未見(jiàn)異常。

3.14四川大學(xué)華西第二醫(yī)院周暉(摘錄) 結(jié)合臨床表現(xiàn)為交替性局灶性抽搐，伴交替性肢體無(wú)力，頭顱MR雙側(cè)額頂葉皮層信號(hào)異常，考慮為腦血管病變，頭顱MRA證實(shí)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈病變，可診斷煙霧病或煙霧綜合征。①特發(fā)性煙霧病。不支持理由：長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月的反復(fù)嘔吐，伴食欲下降，體重明顯減輕，CSF檢查反復(fù)提示糖降低，蛋白顯著增高。顱腦MR示多發(fā)軟腦膜增厚伴強(qiáng)化，多發(fā)顱神經(jīng)增粗伴強(qiáng)化。二代測(cè)序(NGS)未發(fā)現(xiàn)RNF213基因致病。②不除外代謝性疾病。支持理由：HCO3下降，有AG增高的代謝性酸中毒，有頻繁嘔吐、納差及體重明顯下降；肝功能AST、ALT有輕度增高。不支持理由：既往發(fā)育里程碑正常；長(zhǎng)達(dá)3月病程，認(rèn)知能力無(wú)明顯下降；血尿串聯(lián)質(zhì)譜分析結(jié)果不支持，血乳酸正常；單基因病全外顯子測(cè)序結(jié)果不支持；線粒體熱點(diǎn)突變位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果陰性。③不除外自身免疫性疾病。支持理由：血管彩超見(jiàn)雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈輕度頻譜異常，雙側(cè)椎動(dòng)脈管徑增粗，其他血管未見(jiàn)異常；血腦屏障通透性增加，IgG合成指數(shù)增高，CSF IgG鞘內(nèi)合成率明顯增高。不支持理由：ANA、dsDNA、ENA譜等自身免疫抗體未見(jiàn)異常，ESR、CRP、尿常規(guī)未見(jiàn)異常。缺乏ANCAs、抗心磷脂抗體(aCL)檢測(cè)結(jié)果；缺乏四肢血壓水平。④腫瘤。不支持理由：腹、盆腔CT未見(jiàn)異常，血清AFP、CEA、CA125、HCG等腫瘤標(biāo)志物陰性，CSF腫瘤標(biāo)志物NSE、AFP、CA125、HCG均未見(jiàn)異常；頭顱MR結(jié)果無(wú)直接腫瘤證據(jù)；CSF腫瘤細(xì)胞陰性。⑤不除外感染性疾病。支持理由：慢性消耗性疾病起病過(guò)程，有反復(fù)嘔吐及神經(jīng)系統(tǒng)受累、納差、體重下降等全身癥狀；CSF反復(fù)提示糖降低，蛋白明顯增高，有核細(xì)胞數(shù)逐漸增高；頭顱MR在提示反復(fù)血管病變同時(shí)，有右顳葉內(nèi)側(cè)增大伴強(qiáng)化，顱內(nèi)多發(fā)軟腦膜增厚伴強(qiáng)化，多發(fā)顱神經(jīng)增粗伴強(qiáng)化。不支持理由：血清及CSF風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒、單皰病毒IgM及IgG均陰性，CSF細(xì)菌培養(yǎng)1次增菌后表皮葡萄球菌陽(yáng)性，布氏桿菌/萊姆病等陰性，血結(jié)核/真菌無(wú)直接證據(jù)。反復(fù)不能查及病原，NGS結(jié)果查及多種真菌，是背景還是標(biāo)本污染？

煙霧綜合征伴感染的特點(diǎn)：起病緩慢，病原體毒力輕，機(jī)體無(wú)明顯炎癥反應(yīng)，CSF有明顯糖降低、蛋白增高，有腦膜、腦實(shí)質(zhì)及腦血管受累。NGS測(cè)序有可疑多種真菌序列。因此考慮顱內(nèi)真菌感染。腦膜病變的性質(zhì)：首先考慮感染，需進(jìn)一步除外自身免疫性及腫瘤性疾病。建議腦膜活檢及部分腦實(shí)質(zhì)活檢。

3.15四川大學(xué)華西第二醫(yī)院放射科郭應(yīng)坤(摘錄) 頭顱MRA符合煙霧病診斷。腦膜病變考慮感染可能性大，尤其是結(jié)核或真菌感染可能性大。

4 自由發(fā)言(摘錄)

張林妹 考慮顱內(nèi)感染，尤其是真菌感染可能性大，建議多次復(fù)查CSF G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、真菌培養(yǎng)等檢查。

劉艷 考慮顱內(nèi)炎癥，真菌感染可能性大，也可能為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，腫瘤也不能完全除外，建議腦膜活檢。

周暉 我院曾診斷16例兒童顱內(nèi)真菌感染病例，其中9例隱球菌感染，5例念珠菌感染，2例曲霉菌感染。曲霉菌感染病例中的1例通過(guò)腦活檢確診，另1例通過(guò)肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)確診。本患兒需考慮曲霉菌感染可能。

馬明圣 感染或腫瘤可能性大，建議復(fù)查CSF找腫瘤細(xì)胞，可送檢我院病理科協(xié)助診斷。如仍不能明確診斷，行腦膜活檢。

王進(jìn)華(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院影像科) 影像學(xué)特點(diǎn)符合肉芽腫樣變特點(diǎn)，需考慮慢性感染，如結(jié)核。

袁哲峰 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能性大，可能為免疫性或感染性，腫瘤不能完全除外。有腦膜活檢仍無(wú)法確診的可能。

楊敏(中山大學(xué)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心內(nèi)科) 我中心既往曾診斷1例患兒，臨床表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、消瘦，既往發(fā)育正常，起病后認(rèn)知無(wú)明顯倒退，內(nèi)鏡、腹部CT等檢查均未見(jiàn)異常，顱內(nèi)表現(xiàn)為多發(fā)類(lèi)似腦梗死樣病灶，最終基因診斷MELAS。這例患兒表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、消瘦，背部多毛，雖認(rèn)知不受影響，需要考慮MELAS的可能。

沈志鵬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科) 當(dāng)時(shí)新發(fā)生左側(cè)半球腦梗死，可能行對(duì)側(cè)顳肌貼附術(shù)更合適。

李昊 關(guān)于煙霧病手術(shù)時(shí)機(jī)，煙霧病患者易發(fā)生反復(fù)腦梗死或者出血，1次腦梗死后很難等待到恢復(fù)良好再行手術(shù)，在患兒可耐受的情況下，建議積極盡早手術(shù)，與上次手術(shù)間隔3個(gè)月左右即可。同意沈志鵬大夫意見(jiàn)，當(dāng)時(shí)左側(cè)新發(fā)腦梗，不宜行同側(cè)顳肌貼附術(shù)，可行右側(cè)腦膜活檢并顳肌貼附術(shù)更合適。

5 討論總結(jié)(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科吳曄)

煙霧綜合征診斷明確。腦膜病變考慮與煙霧綜合征相關(guān)，具體性質(zhì)考慮感染可能性大，其中主要考慮真菌感染及結(jié)核感染，尤其是真菌感染需要進(jìn)一步檢查；腫瘤亦不能除外。如病情允許，可行右側(cè)腦膜活檢手術(shù)。

致謝：本病例診療過(guò)程中北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科多次組織多學(xué)科討論，感謝給予極大支持的各位兒科神經(jīng)專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家(姜玉武、吳曄、包新華、熊暉、張?jiān)氯A、常杏芝、王爽、季濤云、張堯)、兒科腦電圖專(zhuān)家(劉曉燕、楊志仙)、影像科專(zhuān)家(肖江喜、朱穎)、兒外科專(zhuān)家(姚紅新)。

致謝：本病例為兒科發(fā)展聯(lián)盟秘書(shū)處組織的多中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)疑難病例討論，感謝兒科發(fā)展聯(lián)盟各成員醫(yī)院的專(zhuān)家(以醫(yī)院首字漢語(yǔ)拼音排序)：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科(姜玉武、吳曄、侯新琳、常杏芝、楊志仙、魏翠潔)，影像科(肖江喜、朱穎)，兒外科(姚紅新)，神經(jīng)內(nèi)科(黃一寧)，神經(jīng)外科(李良)；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李聽(tīng)松)；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周水珍、張林妹)，神經(jīng)外科(李昊)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科(劉艷)；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(何燕)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科(賀影忠)；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周暉)，放射科(郭應(yīng)坤)；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院兒科(李正紅、馬明圣)；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院兒科(袁哲峰)，神經(jīng)外科(沈志鵬)，放射科(王進(jìn)華)；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科(里健、李杏芳)；中山大學(xué)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科(曾薏茹)，內(nèi)科(楊敏)。