佟萌 李紹順
(上海交通大學藥學院 上海 200240)
醋酸優(yōu)力司特(ulipristal acetate),化學名稱為17α-(乙酰氧基)-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮,是由法國Laboratoire HRA Pharma開發(fā)的一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑,主要用于治療無防護性交或避孕失敗后120h內(nèi)緊急避孕。醋酸優(yōu)利司特已于2009年5月在歐洲市場銷售,商品名為Ellaone,并于2010年8月獲美國FDA批準上市,其商品名為Ella。與目前最常用的緊急避孕藥左炔諾孕酮相比,醋酸優(yōu)利司特的臨床適用性更廣,具有能夠預防更多意外妊娠的潛力[1]。
目前較為成熟的醋酸優(yōu)力司特的合成工藝路線中,反應條件較為溫和、避免使用劇毒品和危險試劑的工藝路線主要有兩種[2],公開于美國專利US5929262中的方法[3]反應路線較長,并經(jīng)過多次純化操作,導致產(chǎn)率嚴重下降。在WO2004078709中對醋酸優(yōu)利司特的合成工藝進行改進,經(jīng)過多步的分離和純化,最終產(chǎn)率由US5929262的約12%提高至約20%[4]:
本文參考WO2004078709中合成醋酸優(yōu)利司特的方法,對此路線進一步研究和優(yōu)化,克服此方法需要多步合成導致總產(chǎn)率低,純度差的缺陷,由化合物1制備醋酸優(yōu)利司特的五步反應中,每步的反應產(chǎn)物均未經(jīng)過分離純化,直接用于下一步的反應,可以顯著減少反應的后處理操作,且反應溶劑無需更換,循環(huán)使用,明顯降低了溶劑損耗,總收率提高至40.1%,終產(chǎn)物HPLC純度99.6%。
3L三口瓶中加入對甲苯磺酸(129.2g,750mmol),氮氣置換三次,氮氣保護下加入二氯甲烷(750ml)和乙酸(180.2g,3mol),降溫至-15℃,滴加三氟乙酸酐(420.1g,2mol),將化合物1(157.2g,500mmol)溶于二氯甲烷(800ml)中滴加,反應15分鐘,將體系傾入乙酸鈉水溶液中。靜置分層收集二氯甲烷層,水層再用二氯甲烷萃取兩次,水層用飽和碳酸鈉溶液(540ml)調(diào)pH至7.0~7.2,靜置分層,合并有機相,無水硫酸鈉(250g)干燥,過濾,濃縮至剩余溶液總體積約1.6L,得化合物2的二氯甲烷溶液直接進行下一步反應。
5L三口瓶中加入上述化合物2的二氯甲烷溶液,放入20℃水浴中,氮氣置換三次,依次加入乙二醇(155.2g,2.5mol)、原甲酸三甲酯(148.6g,1.4mol),加入對甲苯磺酸(4.3g,25mmol),反應20分鐘,向體系中加入1.75L飽和碳酸氫鈉溶液,靜置分層,水層再用400ml二氯甲烷萃取一次,合并有機相,濃縮至約1.6L體積,得化合物3的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。
5L三口瓶中加入上述化合物3的二氯甲烷溶液,降溫至0℃加入吡啶(7.91g,100mmol)、三水六氟丙酮(66g,300mmol),滴加30%過氧化氫溶液(141.7g,1.25mol),室溫攪拌反應約16小時,向體系中加入20%硫代硫酸鈉水溶液,靜置分層,水層用二氯甲烷萃取兩次(400ml×2),合并有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮至約1.6L體積,得化合物4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。
格氏試劑的制備:氬氣保護下干燥的3L三口瓶中加入鎂屑(36.5g,1.5mol)和無水四氫呋喃(100ml),滴加N,N-二甲基-4-溴苯胺(300.1g,1.5mol)溶于無水四氫呋喃(1.7L)的溶液,攪拌下加熱至30~60℃反應液輕微回流,鎂屑消失后,自然冷卻至室溫,氬氣保護下備用。
5L三口瓶中加入化合物4的二氯甲烷溶液,加入氯化亞銅(9.9g,100mmol),氬氣置換三次,滴加已制備的格氏試劑,在0℃反應20分鐘,將體系傾入2.5L飽和氯化銨溶液,加入800ml二氯甲烷,攪拌20分鐘,靜置分層,水層再用1L二氯甲烷萃取,合并有機相,用飽和氯化銨洗滌,加入無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮至約1.6L體積,得到化合物5的二氯甲烷溶液。
3L三口瓶中加入上述化合物5的二氯甲烷溶液,降溫-10~-5℃,滴加4N鹽酸溶液(1L),反應2~3小時,反應完全后,靜置分層,取有機相,加入乙酸鈉(400g)的水(1.2L)溶液,攪拌20分鐘,收集有機層,濃縮至干,得醋酸優(yōu)利司特粗產(chǎn)物273g。向得到的醋酸優(yōu)利司特粗產(chǎn)物273g中加入乙酸乙酯(180ml),加熱至70℃,滴加正庚烷(540ml),后降溫攪拌1小時,過濾,用乙酸乙酯:正庚烷(1∶4)洗滌濾餅,真空干燥后得到白色粉末狀固體[95.4g,40.1%(以化合物1計)]。HPLC純度99.6%,最大單個雜質(zhì)含量0.04%。MS(m/z):476[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6)δ:0.33(s,3H,18-CH3),2.05(s,3H,22-CH3),2.08(s,3H,20-OAc),2.86(s,6H,N-CH3),4.35(d,1H,11-CH,J=6.8Hz),5.72(s,1H,4=CH),6.60(d,2H,苯環(huán)上的CH,J=8.8Hz),6.95(d,2H,苯環(huán)上的CH,J=8Hz)。
本文中所述的“某化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應”是指直接將未經(jīng)純化后處理的粗產(chǎn)物投入下步反應,經(jīng)過數(shù)步免除純化過程后再經(jīng)分離純化獲取高純度產(chǎn)物。本工藝的制備方法不同于一鍋法反應,同時也與疊縮工藝[5]有所區(qū)別,可以顯著減少反應的后處理操作,且在反應過程中提高產(chǎn)率的同時,反應溶劑無需更換,循環(huán)使用,明顯降低溶劑損耗,較為適合工業(yè)化生產(chǎn)。