• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看

      ?

      茶多酚對(duì)腫瘤免疫逃逸的抑制機(jī)制研究進(jìn)展

      2018-11-10 02:30:50孔德棟趙悅伶王岳飛徐平1
      關(guān)鍵詞:免疫抑制茶多酚小鼠

      孔德棟,趙悅伶,王岳飛,徐平1

      (浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院茶學(xué)系,杭州310058)

      據(jù)調(diào)查,2015年全球共發(fā)生惡性腫瘤1 750萬(wàn)例,其中死亡870萬(wàn)例,2005—2015年,全球惡性腫瘤發(fā)病率提高了33%,惡性腫瘤已成為人類第二大死亡原因[1]。茶多酚是茶葉中最主要的活性成分。自1987年富田勛在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)茶多酚對(duì)人體癌細(xì)胞具有抑制作用以來(lái),對(duì)茶多酚抗腫瘤研究已經(jīng)持續(xù)了30多年。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究都表明茶多酚對(duì)腫瘤具有廣譜的防治作用。然而,茶多酚的多羥基、高分子質(zhì)量等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)限制了生物體對(duì)它的利用,導(dǎo)致其抗腫瘤的機(jī)制至今仍未明確。腫瘤免疫學(xué)認(rèn)為,腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫存在抑制與反抑制作用,腫瘤能通過(guò)其微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞對(duì)機(jī)體起到免疫抑制作用,從而促成腫瘤的免疫逃逸。本文就近年來(lái)茶多酚對(duì)免疫抑制細(xì)胞作用的研究進(jìn)行了綜述,以期為從腫瘤免疫逃逸角度研究茶多酚抗腫瘤機(jī)制提供參考。

      1 茶多酚抗腫瘤研究進(jìn)展

      茶與惡性腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查研究已涉及卵巢癌[2]、膽管癌[3]、前列腺癌[4-6]、肝癌[7]、口腔癌[8]等不同部位的癌癥。SUN等[9]對(duì)8個(gè)國(guó)家提供的13篇關(guān)于飲用綠茶或紅茶與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)飲用綠茶有利于降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。盡管大多數(shù)調(diào)查結(jié)果表明,飲用一定量的茶(包括綠茶、紅茶等)與降低惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)性,然而調(diào)查研究的結(jié)果并不完全一致。TANG等[10]對(duì)飲用綠茶或紅茶與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的22項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示每天多飲用2杯綠茶可將肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低18%,而飲用紅茶與降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)并未顯示出明顯的相關(guān)性。為了綜合評(píng)估飲茶與癌癥發(fā)生率之間的關(guān)系,ZHANG等[11]對(duì)來(lái)自87個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包括49 812個(gè)案例的57篇報(bào)告進(jìn)行了Meta分析,發(fā)現(xiàn)高飲茶量對(duì)患胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、膠質(zhì)瘤等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)不具有顯著性影響,然而,高飲茶量對(duì)于降低口腔癌風(fēng)險(xiǎn)具有顯著作用(P=0.021),并且呈濃度依賴性(P=0.022)。亞群分析發(fā)現(xiàn),每天喝1杯紅茶會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率(表1)。

      表1 每天喝1杯茶與各類癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞群分析[11]Table 1 Subgroup analysis of drinking one cup of tea per day and various cancer risks[11]

      表1 (續(xù)) Continuation of Table 1

      表1 (續(xù)) Continuation of Table 1

      對(duì)于流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果無(wú)完全一致性這個(gè)問(wèn)題,陳宗懋院士分析認(rèn)為,調(diào)查人群的復(fù)雜性、調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一、茶葉類別的差異、飲茶方式的不同等是其重要原因[12]。

      與此同時(shí),在體外模型中,茶多酚的抗腫瘤作用已得到廣泛認(rèn)同。研究表明,茶多酚可能通過(guò)抗氧化和氧化還原功能、調(diào)控致癌過(guò)程中關(guān)鍵酶活性、阻礙和修復(fù)由癌癥引起的DNA損傷、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用,并且部分機(jī)制已在動(dòng)物模型中被證明與抑制癌變有關(guān)[12-13]。然而,茶多酚抗腫瘤的臨床研究卻難以形成一致性結(jié)論,這使得茶多酚抗腫瘤機(jī)制是否成立存疑。一般而言,如果在體外實(shí)驗(yàn)濃度較低或與體內(nèi)濃度相近時(shí),能觀察到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,說(shuō)明這個(gè)結(jié)果也許會(huì)在體內(nèi)發(fā)生。因此,茶多酚在體內(nèi)的生物活性主要還得依靠它的生物利用率。然而,由于表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)和很多蛋白的非特異性結(jié)合,以及能進(jìn)入細(xì)胞的EGCG數(shù)量有限,導(dǎo)致EGCG對(duì)體內(nèi)細(xì)胞及組織中的生物酶和純化過(guò)的酶的有效濃度差異很大。當(dāng)將少量純酶用于酶法檢測(cè)時(shí),能觀察到極低濃度的EGCG就可以起到抑制作用,但是要在細(xì)胞體系或組織中起到抑制作用則需要高濃度的EGCG。這一點(diǎn)表現(xiàn)在EGCG對(duì)20個(gè)胰凝乳蛋白酶體的抑制作用上:在無(wú)細(xì)胞體系中觀察到EGCG的IC50(半抑制濃度)為0.1~0.2 μmol/L,而它在腫瘤細(xì)胞株里為1~40 μmol/L。有報(bào)道顯示,EGCG可與67 kDa的層粘連蛋白受體(Kd值為0.04 μm)、波形蛋白(Kd值為3.3 nm)及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2(Ki值為0.33 μm)3者結(jié)合[14],但要引起對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用則需要更高濃度的EGCG。在攝入茶或茶多酚后EGCG的峰值濃度(包括它的游離態(tài)及結(jié)合態(tài))在動(dòng)物血漿和組織或者人體血漿中通常低于1μmol/L。當(dāng)口服大量藥效劑量的茶多酚后,人體血漿中EGCG的峰值濃度為7.5μmol/L。EGCG通常通過(guò)糞便排除,而尿液中EGCG的濃度非常低,甚至檢測(cè)不到[15]。但是用于在體外觀察生物效應(yīng)的EGCG濃度通常超過(guò)其在血漿和組織中濃度的10~100倍,這一現(xiàn)象理論上表明EGCG的低生物利用度使其很難在體內(nèi)有出色的抗腫瘤作用。然而,EGCG在多種癌癥動(dòng)物模型和部分臨床研究中卻都表現(xiàn)出一定/出色的抗腫瘤效果[16]?;诖?,我們有理由推測(cè)EGCG可能通過(guò)其他途徑間接地發(fā)揮了抗腫瘤作用。

      2 腫瘤免疫逃逸機(jī)制

      腫瘤是指機(jī)體的某些細(xì)胞由于致癌因子的影響使該細(xì)胞失去了正常的增殖調(diào)控能力,從而導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限度增殖。其中一部分癌變細(xì)胞可以通過(guò)機(jī)體的免疫系統(tǒng)將其清除,而另一部分會(huì)逃過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)的“追殺”,產(chǎn)生免疫抑制并發(fā)展轉(zhuǎn)移[17]。2015年,BEATTY等[18]將腫瘤免疫逃逸機(jī)制大致分為3個(gè)部分:腫瘤細(xì)胞抗原性的丟失、腫瘤細(xì)胞免疫原性的減弱、腫瘤微環(huán)境的作用。

      腫瘤細(xì)胞抗原性和免疫原性的丟失或減弱主要?dú)w結(jié)為腫瘤細(xì)胞自身的改變:一方面,通過(guò)不表達(dá)抗原來(lái)使免疫細(xì)胞對(duì)其不識(shí)別,如腫瘤細(xì)胞表面由腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)氧硝酸鹽能夠修飾主要組織相容性復(fù)合體,使腫瘤相關(guān)抗原不在質(zhì)膜上表達(dá),從而細(xì)胞毒性T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別并溶解癌細(xì)胞[19],或者其編碼腫瘤抗原的表觀遺傳信息發(fā)生顯著變化使其不表達(dá)[20];另一方面,腫瘤細(xì)胞免疫原性的減弱則是指腫瘤細(xì)胞的免疫抑制分子會(huì)抑制抗腫瘤淋巴細(xì)胞對(duì)其的清除作用,如PD-L1[21];再者,腫瘤細(xì)胞代謝也會(huì)產(chǎn)生變化[19],腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)通常通過(guò)糖酵解途徑獲得能量,使得機(jī)體內(nèi)的酸度增加。而降低體內(nèi)的酸度則可以恢復(fù)T細(xì)胞耐受并增加免疫治療的效力[22]。另外,腫瘤細(xì)胞能破壞細(xì)胞凋亡相關(guān)受體蛋白的平衡,使凋亡抑制蛋白失調(diào),減弱含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)活性來(lái)抑制其凋亡[23]。獲得腫瘤干細(xì)胞同樣也是腫瘤免疫逃逸的方法,不同的腫瘤干細(xì)胞擁有不同的“免疫赦免”機(jī)制[24]。

      腫瘤微環(huán)境包括腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及微環(huán)境基質(zhì),對(duì)機(jī)體免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。微環(huán)境中存在大量的免疫抑制細(xì)胞,它們對(duì)免疫具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。主要的免疫抑制細(xì)胞有:髓系抑制性細(xì)胞(myeloidderived suppressor cells,MDSCs),調(diào)節(jié) T 細(xì)胞(regulatory T cell,Treg),腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophage,TAM)和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)[21]。

      MDSCs是在腫瘤局部大量聚集,能使免疫細(xì)胞的應(yīng)答作用被抑制的一群異質(zhì)性髓系細(xì)胞[25]。MDSCs的免疫應(yīng)答機(jī)制主要?dú)w為以下幾點(diǎn):1)分泌精氨酸酶(arginase 1,Arg-1)和誘導(dǎo)型一氧化氮酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS),使微環(huán)境中的精氨酸和半胱氨酸被消耗,精氨酸的消耗會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖,半胱氨酸的消耗會(huì)抑制T細(xì)胞功能;2)產(chǎn)生活性氧、過(guò)氧亞硝酸鹽;3)MDSCs亞群發(fā)揮免疫抑制作用,MDSCs分為單核細(xì)胞樣和粒細(xì)胞樣2種亞群,目前認(rèn)為這2種亞群都能夠抑制T細(xì)胞功能,但只有單核MDSCs能夠分化成成熟的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;4)誘導(dǎo)Treg發(fā)育,產(chǎn)生免疫抑制作用。也有文章提到MDSCs分泌的可溶的相關(guān)細(xì)胞因子(如:MMPs、VEGF、TGF-β等)能夠刺激腫瘤新血管生成、入侵、增殖及轉(zhuǎn)移[26]。MDSCs會(huì)通過(guò)與細(xì)胞的相互作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的免疫抑制作用[27]。然而也有新研究發(fā)現(xiàn),MDSCs在一定情況下能夠支持抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長(zhǎng)。MDSCs的這2種相反功能是由于骨髓細(xì)胞的表型可塑性,使它們有不同的形態(tài)和功能來(lái)應(yīng)對(duì)環(huán)境條件[28],所以利用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)克服MDSCs的免疫抑制作用也許是一種潛在的腫瘤治療方法。

      TAM是在腫瘤附近聚集并能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞,一些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞向腫瘤局部趨化,促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞向類似M2型(選擇激活型)巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞是廣泛分布的天然免疫細(xì)胞,能夠被激活并極化成為具有不同功能表型的細(xì)胞,經(jīng)典激活型(M1型)和選擇激活型(M2型)巨噬細(xì)胞是2種不同的巨噬細(xì)胞亞群。M1型巨噬細(xì)胞能表達(dá)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子及效應(yīng)分子。而M2型巨噬細(xì)胞則表達(dá)一系列抗感染分子。大多腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞多為M2型巨噬細(xì)胞,它能夠提供一個(gè)免疫抑制微環(huán)境以供腫瘤生長(zhǎng);此外,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞會(huì)分泌許多細(xì)胞因子、趨化因子及蛋白酶,并且能夠與腫瘤干細(xì)胞相互作用,以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫抑制[29-30]。

      Treg是一類以Foxp3為轉(zhuǎn)錄因子控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群,但其介導(dǎo)的免疫抑制作用是有效治療腫瘤的重要障礙,能夠鈍化免疫系統(tǒng)運(yùn)作。Treg的免疫抑制機(jī)制主要有:1)分泌可溶的或者細(xì)胞膜免疫抑制分子。Treg主要產(chǎn)生的細(xì)胞因子有IL-10、TGF-β及IL-35,它們能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性。2)細(xì)胞具有溶解活性。Treg的另外一個(gè)機(jī)制就是殺死效應(yīng)T細(xì)胞或腫瘤抗原呈遞樹突狀細(xì)胞。Treg能夠通過(guò)一系列的因子(如:穿孔素、顆粒酶b、腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)配體通路和半乳凝素-1)發(fā)揮細(xì)胞溶解的作用,這些因子或通路的活化會(huì)誘導(dǎo)靶效應(yīng)細(xì)胞(如:自然殺傷細(xì)胞、CD8+毒性T細(xì)胞)的凋亡。3)對(duì)T細(xì)胞代謝的破壞。Treg能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的代謝功能,通過(guò)消耗IL-2使效應(yīng)細(xì)胞饑餓,從而導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞的凋亡[31-32],目前該爭(zhēng)論比較激烈。此外,Treg能夠催化腺苷三磷酸分解為腺苷來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。4)與樹突狀細(xì)胞相互作用。一些研究表明,Treg能夠通過(guò)次級(jí)細(xì)胞調(diào)控免疫抑制。

      3 茶多酚對(duì)腫瘤免疫逃逸的抑制

      3.1 茶多酚與MDSCs

      2013年,SANTILLI等[33]利用成神經(jīng)細(xì)胞瘤小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),標(biāo)準(zhǔn)茶多酚制劑(polyphenol E,PE)能夠減少腫瘤浸潤(rùn)的MDSCs,抑制自發(fā)性成神經(jīng)細(xì)胞瘤的腫瘤生長(zhǎng)(在免疫缺陷的NOD/SCID小鼠中無(wú)該作用)。實(shí)驗(yàn)中,PE(5μg/mL)能通過(guò)作用于MDSCs和CD8+毒性T細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。在體外,PE會(huì)損傷MDSCs的發(fā)展和運(yùn)動(dòng)性,并通過(guò)67 kDa層粘連蛋白信號(hào)和誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)來(lái)促進(jìn)MDSCs分化成更成熟的嗜中性MDSCs,減小MDSCs對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞瘤的浸潤(rùn)。SANTILLI等[34]認(rèn)為,PE能夠在免疫系統(tǒng)存在的情況下改變腫瘤微環(huán)境來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用,并且PE能夠抑制MDSCs招募CD4+Treg細(xì)胞。隨后,該項(xiàng)研究得到了ORENTAS[35]的關(guān)注,他結(jié)合SANTILLI的實(shí)驗(yàn)總結(jié)出,PE能夠使CD11b+Gr-1+(MDSCs表型)減少,在CD66b+細(xì)胞存在時(shí)PE能夠逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的抑制,激活免疫反應(yīng),使有抑制性的MDSCs轉(zhuǎn)化成有促活性的抗原提呈細(xì)胞。因此,EGCG能夠影響MDSCs的表面受體,促使MDSCs分化,改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和激素,共同激活腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞來(lái)達(dá)到抗癌作用。在此基礎(chǔ)上,筆者之一徐平[36]應(yīng)用乳腺癌模型研究發(fā)現(xiàn),EGCG能呈劑量依賴效應(yīng)地降低荷瘤小鼠外周血、脾和腫瘤局部的MDSCs含量,從而緩解荷瘤小鼠體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài),同時(shí),EGCG還能顯著地提升荷瘤小鼠體內(nèi)的CD4+毒性T細(xì)胞和CD8+毒性T細(xì)胞水平,降低Treg、Arg-1和iNOS的表達(dá)。這些結(jié)果驗(yàn)證了EGCG可能通過(guò)調(diào)控MDSCs發(fā)揮抗腫瘤(乳腺癌)作用。隨后,他又通過(guò)從荷瘤小鼠中獲得乳腺癌誘導(dǎo)的高純度MDSCs,研究了EGCG對(duì)MDSCs與其介導(dǎo)的免疫抑制關(guān)鍵效應(yīng)分子的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),EGCG能通過(guò)誘導(dǎo)MDSCs凋亡和阻滯其分裂周期,并下調(diào)Arg-1、iNOS、gp91、p47、GM-CSF、IL-6、IL-13等效應(yīng)分子直接或間接地緩解MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制作用[36]。

      3.2 茶多酚與Treg

      在茶多酚與Treg的相關(guān)研究中,主要分為自身免疫病模型、免疫逃逸炎癥模型、糖尿病模型。T細(xì)胞,特別是CD4+輔助T細(xì)胞(CD4+T helper cells,CD4+Th),在調(diào)節(jié)許多疾病中起到關(guān)鍵作用。當(dāng)受到抗原刺激后初始CD4+毒性T細(xì)胞會(huì)增殖并分化成具有不同效應(yīng)的細(xì)胞亞群,Th1和Th17細(xì)胞是Th細(xì)胞的促炎亞群,會(huì)引起自身免疫疾病,而Treg與Th1和Th17細(xì)胞有拮抗作用。研究發(fā)現(xiàn),EGCG有改善自身免疫疾病癥狀的作用[37]。MIN等[38]研究了EGCG(10 mg/kg)對(duì)實(shí)驗(yàn)關(guān)節(jié)炎小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用和機(jī)制,發(fā)現(xiàn)EGCG能夠改善小鼠關(guān)節(jié)炎的相關(guān)癥狀,顯著地抑制T細(xì)胞增殖和CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞占比,以及抑制CD11b+的DCs表達(dá)的吲哚胺-2,3-雙 加 氧 酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),EGCG能通過(guò)IDO依賴途徑誘導(dǎo)脾中的樹突狀細(xì)胞來(lái)增加Treg的出現(xiàn)頻率并活化Nrf-2抗氧化通路,從而改善實(shí)驗(yàn)小鼠的關(guān)節(jié)炎病癥;此外,YANG等[39]研究發(fā)現(xiàn),EGCG(每周3次,每次腹腔注射40 mg/kg,共注射2.5周)可使得脾中Foxp3+Treg細(xì)胞比率上升,Th17細(xì)胞比率下降,從而改善關(guān)節(jié)炎癥狀;在過(guò)敏反應(yīng)模型中,服用從綠茶提取物中分離的EGCG(1 mg/mL)會(huì)加強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的溶解和腹腔細(xì)胞的吞噬作用,以及增加脾細(xì)胞的增殖和IL-2、IFN-γ的分泌量。而且綠茶提取物能通過(guò)增加脾中Treg比率來(lái)減少抗原特異性免疫球蛋白E的產(chǎn)生[40]。在自身免疫性腦脊髓炎模型中,Treg發(fā)揮著一定的保護(hù)作用,EGCG(10μmol/L)能夠阻礙初始CD4+毒性T細(xì)胞向Th1和Th17的分化,抑制IL-6誘導(dǎo)的對(duì)Treg的抑制作用。EGCG的保護(hù)作用與自體反應(yīng)T細(xì)胞相關(guān),能夠減少促炎因子、Th1和Th17細(xì)胞,增加淋巴組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Treg細(xì)胞群占比[37,41];在新西蘭黑/白鼠狼瘡腎炎模型中,EGCG(120 mg/kg)能夠加強(qiáng)脾中Treg的活性來(lái)預(yù)防紅斑狼瘡腎炎[42]。

      YU等[43]研究發(fā)現(xiàn),EGCG(5 mg/kg)對(duì)雷公藤甲素引起的肝損傷有保護(hù)作用,當(dāng)Th17/Treg平衡被破壞后會(huì)導(dǎo)致肝炎,而EGCG能夠恢復(fù)Th17/Treg的不平衡,抑制TLR4信號(hào)通路,加強(qiáng)Tim3通路的活化,恢復(fù)由雷公藤甲素抑制的Treg相關(guān)抗感染細(xì)胞因子IL-10的分泌,從而改善肝損傷癥狀。對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎,EGCG也具有潛在的治療效果:能夠減少IL-6和IL-17的分泌,調(diào)節(jié)小鼠脾中Treg/Th17細(xì)胞的比率,增加血漿中IL-10和TGF-β1的水平,降低結(jié)腸中HIF-1α和STAT3蛋白表達(dá)[44]。此外,EGCG能通過(guò)減少甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)及總體DNA甲基化,促進(jìn)Foxp3的表達(dá),增加Treg活性與功能[45-46]。

      在2型糖尿病模型實(shí)驗(yàn)中,紅茶的飲用主要使外周血中糖化血紅蛋白含量降低,并增加免疫抑制表型的Treg,減少促炎因子及與Th1相關(guān)的細(xì)胞[47]。MAHMOUD等[48]在2016年研究了一種糖尿病茶(紅茶+12種其他成分)的功效,發(fā)現(xiàn)其能上調(diào)IL-10的表達(dá)和Treg/IL-17細(xì)胞的比率。此外,有研究顯示,在慢性心力衰竭小鼠模型中,兒茶素(50、100 mg/kg)能顯著地抑制免疫激活,調(diào)節(jié)IL-17/IL-10的不平衡水平,在外周血和脾中逆轉(zhuǎn)Th17和Treg的異常極化[49]。

      3.3 茶多酚與TAM

      有關(guān)茶多酚與TAM的相關(guān)研究較少。2013年JANG等[50]發(fā)現(xiàn)在體外4T1細(xì)胞模型中,EGCG(100μmol/L)能夠上調(diào)4T1腫瘤細(xì)胞和外泌體中的微小RNA-16,通過(guò)外泌體被轉(zhuǎn)移到TAM并抑制TAM的浸潤(rùn)和向M2型的極化。說(shuō)明EGCG通過(guò)調(diào)控TAM來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性。WANG等[51]研究發(fā)現(xiàn):在基質(zhì)細(xì)胞中20、40、60μmol/L EGCG前體藥(prodrug of EGCG,pro-EGCG)能下調(diào)趨化因子CXCL12并限制巨噬細(xì)胞的遷移和分化,因此能抑制表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)的TAM對(duì)腫瘤的浸潤(rùn);pro-EGCG的處理不僅能夠減少癌細(xì)胞分泌VEGFA,而且能夠抑制子宮內(nèi)膜癌的TAM分泌VEGFA[51]。

      4 腫瘤免疫治療與茶多酚的應(yīng)用

      目前,腫瘤治療方法包括:手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、生物治療和分子靶向治療、免疫治療、聯(lián)合中藥治療[52]。研究表明,茶多酚能夠作為腫瘤治療的輔助藥物,與抗癌藥物具有協(xié)同作用:茶多酚通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白來(lái)對(duì)癌細(xì)胞的周期、凋亡和血管生成作用造成影響;在激素相關(guān)腫瘤中,如乳腺癌、前列腺癌,茶多酚能夠下調(diào)多抗藥蛋白的表達(dá)和活性,與激素受體相互作用;茶多酚的抗氧化和促氧化調(diào)節(jié)作用能夠克服抗癌藥物的耐藥性并與之協(xié)同作用。但也有文章指出,茶多酚能夠與硼替佐米、舒尼替尼抗癌藥物發(fā)生拮抗反應(yīng)[53]。

      此外,茶多酚還能夠作為放化療致敏劑,具有輻射敏化作用和協(xié)同抗癌作用。茶多酚還能夠改善化療、放療所帶來(lái)的副作用(腸胃疾病、血液和免疫系統(tǒng)指標(biāo)降低、繼發(fā)腫瘤、放射性皮炎、腎毒性、心臟中毒、耳朵毒性、唾液腺功能障礙及肺纖維化)[53-54]。在免疫治療中,茶多酚具有免疫調(diào)節(jié)作用,能夠保護(hù)免疫細(xì)胞膜免受過(guò)氧化損傷,還能夠激活各種免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,促進(jìn)干擾素、白細(xì)胞介素等的合成,提高機(jī)體免疫球蛋白水平等[54]。EGCG能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,EGCG聯(lián)合DNA疫苗能夠增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng),增加抗癌效果,DNA疫苗外加口服EGCG能夠在治愈小鼠中產(chǎn)生長(zhǎng)期抗腫瘤保護(hù)作用[55]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,在腫瘤初始階段服用綠茶及茶多酚只有局部的防治效果。然而,當(dāng)持續(xù)服用綠茶與茶多酚后,機(jī)體多種器官的癌變前期和腫瘤生成能夠被有效地抑制。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也有同樣的效果。茶多酚主要作為一種抗氧化劑,誘導(dǎo)機(jī)體的解毒系統(tǒng),調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu),與DNA、RNA、蛋白質(zhì)相互作用并發(fā)生表觀遺傳修飾,影響細(xì)胞的增殖能力;同時(shí),它們還能夠抑制初始腫瘤的自我更新、繁殖和生存,從而抑制腫瘤代謝和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。每天喝茶似乎確實(shí)能夠加強(qiáng)機(jī)體的防癌機(jī)制,并且,純茶多酚能夠作為治療劑與傳統(tǒng)治療方法聯(lián)用以達(dá)到更好的抗癌治療效果[56]。在針對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞療法中,許多植物化合物(包括EGCG)能夠作用于腫瘤干細(xì)胞這種異源群體及其關(guān)鍵信號(hào)通路[57]。

      5 小結(jié)

      回顧茶多酚抗腫瘤的研究進(jìn)展,我們可以看到,茶多酚的低生物利用度(即無(wú)法在生物體內(nèi)達(dá)到體外模型中的抗腫瘤的有效劑量)限制了其抗腫瘤機(jī)制的突破。盡管茶多酚很難在生物體內(nèi)直接作用于腫瘤細(xì)胞,但大量證據(jù)表明茶多酚可以在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。這說(shuō)明對(duì)茶多酚抗腫瘤機(jī)制研究可能需要從間接途徑著手。因?yàn)槟[瘤與免疫息息相關(guān),所以茶多酚是否能夠通過(guò)免疫途徑間接地發(fā)揮抗腫瘤作用值得深入研究。從已有研究來(lái)看,相對(duì)于腫瘤細(xì)胞,與腫瘤免疫相關(guān)的MDSCs、Treg和TAM對(duì)EGCG更加敏感,尤其是MDSCs,是近年來(lái)腫瘤免疫逃逸領(lǐng)域的“明星分子”,被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。茶多酚可以在較低濃度下(<5μmol/L)通過(guò)調(diào)控MDSCs等關(guān)鍵免疫抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制,阻滯腫瘤的免疫逃逸,從而間接地起到了抗腫瘤作用。該發(fā)現(xiàn)從免疫學(xué)角度為茶多酚抗腫瘤機(jī)制研究提供了新的思路。筆者之一徐平應(yīng)用乳腺癌小鼠模型驗(yàn)證了這個(gè)免疫學(xué)作用機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)MDSCs對(duì)EGCG極為敏感。當(dāng)然,這一機(jī)制是否具有普適性還需要在更多的模型中驗(yàn)證,同時(shí),茶多酚調(diào)控MDSCs的分子機(jī)制也需要進(jìn)行深入研究。隨著腫瘤治療手段的不斷豐富,尤其是腫瘤免疫治療時(shí)代即將來(lái)臨,茶多酚在腫瘤防治中的應(yīng)用也需要進(jìn)一步探索。

      參考文獻(xiàn)(References):

      [1] Global Burden of Disease Cancer Collaboration.Global,regional,and national cancer incidence,mortality,years of life lost,years lived with disability,and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups,1990 to 2015:A systematic analysis for the global burden of disease study.Jama Oncology,2017,3(4):524-548.

      [2] ZHAN X,WANG J,PAN S F,et al.Tea consumption and the risk of ovarian cancer:A meta-analysis of epidemiological studies.Oncotarget,2017,8(23):37796-37806.

      [3] XIONG J P,LIN J Z,WANGAQ,et al.Tea consumption and the risk of biliary tract cancer:Asystematic review and doseresponse meta-analysis of observational studies.Oncotarget,2017,8(24):39649-39657.

      [4] TSE L A,LEE P M Y,HO W M,et al.Bisphenol A and other environmental risk factors for prostate cancer in Hong Kong.Environment International,2017,107:1-7.

      [5] LASSED S,DEUS C M,DJEBBARI R,et al.Protective effect of green tea(Camellia sinensis(L.)Kuntze)against prostate cancer:From in vitro data to Algerian patients.Evidence-based Complementary and Alternative Medicine,2017(3):1691568.

      [6] HOANG V D,LEE A H,PHAM N M,et al.Habitual tea consumption reduces prostate cancer risk in Vietnamese men:A case-control study.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,2016,17(11):4939-4944.

      [7] NI C X,GONG H,LIUY,et al.Green tea consumption and the risk of liver cancer:A meta-analysis.Nutrition and Cancer,2017,69(2):211-220.

      [8] CHEN F,HE B C,YAN L J,et al.Tea consumption and its interactions with tobacco smoking and alcohol drinking on oral cancer in southeast China.European Journal of Clinical Nutrition,2017,71(4):481-485.

      [9] SUN C L,YUAN J M,KOH W P,et al.Green tea,black tea and breast cancer risk:A meta-analysis of epidemiological studies.Carcinogenesis,2006,27(7):1310-1315.

      [10]TANG N P,WU Y M,ZHOU B,et al.Green tea,black tea consumption and risk of lung cancer:A meta-analysis.Lung Cancer,2009,65(3):274-283.

      [11]ZHANG Y F,XU Q,LU J,et al.Tea consumption and the incidence of cancer:A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.European Journal of Cancer Prevention:the Official Journal of the European Cancer Prevention Organisation,2015,24(4):353-362.

      [12]陳宗懋.茶葉抗癌研究二十年.茶葉科學(xué),2009,29(3):173-190.CHEN Z M.Twenty years period in the investigation on the anticarcinogenic activity of tea.Journal of Tea Science,2009,29(3):173-190.(in Chinese with English Abstract)

      [13]YANG C S,LAMBERT J D,SANG S.Antioxidative and anti-carcinogenic activities of tea polyphenols.Archives of Toxicology,2009,83(1):11-21.

      [14]JU J,LU G,LAMBERT J D,et al.Inhibition of carcinogenesis by tea constituents.Seminars in Cancer Biology,2007,17(5):395-402.

      [15]YANG C S,LAMBERT J D,HOU Z,et al.Molecular targets for the cancer preventive activity of tea polyphenols.Molecular Carcinogenesis,2006,45(6):431-435.

      [16]YANG C S,LAMBERT J D,JU J,et al.Tea and cancer prevention:Molecular mechanisms and human relevance.Toxicology and Applied Pharmacology,2007,224(3):265-273.

      [17]溫伯格R A.癌生物學(xué).詹啟敏,劉芝華,譯.北京:科學(xué)出版社,2009:641.WEINBERG R A.The Biology of Cancer.Translation by ZHAN Q M,LIU Z H.Beijing:Science Press,2009:641.(in Chinese)

      [18]BEATTY G L,GLADNEY W L.Immuneescape mechanisms as a guide for cancer immunotherapy.Clinical Cancer Research:An Official Journal of the American Association for Cancer Research,2015,21(4):687-692.

      [19]VILLALBA M,RATHORE M G,LOPEZ-ROYUELA N,et al.From tumor cell metabolism to tumor immune escape.The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,2013,45(1):106-113.

      [20]DUPAGE M,MAZUMDAR C,SCHMIDT L M,et al.Expression of tumour-specific antigens underlies cancer immunoediting.Nature,2012,482(7385):405-409.

      [21]梁雪,陳祥彬,李廣平.腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究進(jìn)展.生命的化學(xué),2015,35(4):504-508.LIANG X,CHEN X B,LI G P.Mechanism of tumor immune escape.Chemistry of Life,2015,35(4):504-508.(in Chinese with English Abstract)

      [22]BELLONE M,CALCINOTTO A,FILIPAZZI P,et al.The acidity of the tumor microenvironment is a mechanism of immune escape that can be overcome by proton pump inhibitors.Oncoimmunology,2013,2(1):e22058.

      [23]KOFF J L,RAMACHANDIRAN S,BERNAL-MIZRACHI L.A time to kill:Targeting apoptosis in cancer.International Journal of Molecular Sciences,2015,16(2):2942-2955.

      [24]BHATIAA,KUMAR Y.Cellular and molecular mechanisms in cancer immune escape:A comprehensive review.Expert Review of Clinical Immunology,2014,10(1):41-62.

      [25]GABRILOVICH D I,NAGARAJS.Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system.Nature Reviews Immunology,2009,9(3):162-174.

      [26]UMANSKY V,BLATTNER C,GEBHARDT C,et al.The role of myeloid-derived suppressor cells(MDSC)in cancer progression.Vaccines,2016,4(4):36.

      [27]OSTRAND-ROSENBERG S,SINHA P,CHORNOGUZ O,et al.Regulating the suppressors:Apoptosis and inflammation govern the survival of tumor-induced myeloid-derived suppressor cells(MDSC).Cancer Immunology,Immunotherapy,2012,61(8):1319-1325.

      [28]MANJILI M H.Phenotypic plasticity of MDSC in cancers.Immunological Investigations,2012,41(6/7):711-721.

      [29]GALDIERO M R,GARLANDA C,JAILLON S,et al.Tumor associated macrophages and neutrophils in tumor progression.Journal of Cellular Physiology,2013,228(7):1404-1412.

      [30]RUFFELL B,AFFARA N I,COUSSENS L M.Differential macrophage programming in the tumor microenvironment.Trends in Immunology,2012,33(3):119-126.

      [31]FACCIABENE A,MOTZ G T,COUKOS G.T-regulatory cells:Key players in tumor immune escape and angiogenesis.Cancer Research,2012,72(9):2162-2171.

      [32]CHIKARA S,NAGAPRASHANTHA L D,SINGHAL J,et al.Oxidative stress and dietary phytochemicals:Role in cancer chemoprevention and treatment.Cancer Letters,2018,413:122-134.

      [33]SANTILLI G,PIOTROWSKA I,CANTILENA S,et al.Polyphenon[corrected]E enhances the antitumor immune response in neuroblastoma by inactivating myeloid suppressor cells.Clinical Cancer Research:an Official Journal of the American Association for Cancer Research,2013,19(5):1116-1125.

      [34]SANTILLI G,ANDERSON J,THRASHER A J,et al.Catechins and antitumor immunity:Not MDSC’s cup of tea.Oncoimmunology,2013,2(6):e24443.

      [35]ORENTAS R J.Reading the tea leaves of tumor-mediated immunosuppression.Clinical Cancer Research:an Official Journal of the American Association for Cancer Research,2013,19(5):955-957.

      [36]徐平.EGCG通過(guò)調(diào)控MDSCs介導(dǎo)免疫抑制阻滯腫瘤免疫逃逸研究.杭州:浙江大學(xué),2016.XU P.Inhibition of EGCG on tumor immune escape by regulating MDSCs-mediated immunosupression.Hangzhou:Zhejiang University,2016.(in Chinese with English Abstract)

      [37]WU D Y,WANG J P,PAE M,et al.Green tea EGCG,T cells,and T cell-mediated autoimmune diseases.Molecular Aspects of Medicine,2012,33(1):107-118.

      [38]MIN SY,YAN M,KIM SB,etal.Greentea epigallocatechin-3-gallate suppresses autoimmune arthritis through indoleamine-2,3-dioxygenase expressing dendritic cells and the nuclear factor,erythroid 2-like 2 antioxidant pathway.Journal of Inflammation,2015,12:53.

      [39]YANG E J,LEE J,LEE S Y,et al.EGCG attenuates autoimmune arthritis by inhibition of STAT3 and HIF-1 alpha with Th17/Treg control.PloS One,2014,9(2):e86062.

      [40]KUO C L,CHEN T S,LIOU S Y,et al.Immunomodulatory effects of EGCG fraction of green tea extract in innate and adaptive immunity via T regulatory cells in murine model.Immunopharmacology and Immunotoxicology,2014,36(5):364-370.

      [41]WANG J P,PAE M,MEYDANI S N,et al.Green tea epigallocatechin-3-gallate modulates differentiation of naive CD4+T cells into specific lineage effector cells.Journal of Molecular Medicine,2013,91(4):485-495.

      [42]TSAI PY,KAS M,CHANG J M,et al.Epigallocatechin-3-gallate prevents lupus nephritis development in mice via enhancing the Nrf2 antioxidant pathway and inhibiting NLRP3 inflammasome activation.Free Radical Biology&Medicine,2011,51(3):744-754.

      [43]YU S J,JIANG R,MAZZU Y Z,et al.Epigallocatechin-3-gallate prevents triptolide-induced hepatic injury by restoring the Th17/Treg balance in mice.The American Journal of Chinese Medicine,2016,44(6):1221-1236.

      [44]XU Z L,WEI C,ZHANG R U,et al.Epigallocatechin-3-gallate-induced inhibition ofinterleukin-6 release and adjustment of the regulatory T/T helper 17 cell balance in the treatment of colitis in mice.Experimental and Therapeutic Medicine,2015,10(6):2231-2238.

      [45]PATEL S,VAJDY M.Induction of cellular and molecular immunomodulatory pathways by vitamin A and flavonoids.Expert Opinion on Biological Therapy,2015,15(10):1411-1428.

      [46]WONG C P,NGUYEN L P,NOH S K,et al.Induction of regulatory T cellsby green tea polyphenolEGCG.Immunology Letters,2011,139(1/2):7-13.

      [47]MAHMOUD F,AL-OZAIRI E,HAINES D,et al.Effect of Diabetea teaTMconsumption on inflammatory cytokines and metabolic biomarkers in type 2 diabetes patients.Journal of Ethnopharmacology,2016,194(24):1069-1077.

      [48]MAHMOUD F,HAINES D,AL-OZAIRI E,et al.Effect of black tea consumption on intracellular cytokines,regulatory T cells and metabolic biomarkers in type 2 diabetes patients.Phytotherapy Research,2016,30(3):454-462.

      [49]ZHANG Q,HU L Q,YIN C S,et al.Catechin ameliorates cardiac dysfunction in rats with chronic heart failure by regulating the balance between Th17 and Treg cells.Inflammation Research,2014,63(8):619-628.

      [50]JANG J Y,LEE J K,JEON Y K,et al.Exosome derived from epigallocatechin gallate treated breast cancer cells suppresses tumor growth by inhibiting tumor-associated macrophage infiltration and M2 polarization.BMC Cancer,2013,13(1):421.

      [51]WANG J Z,MAN G C W,CHAN T H,et al.A prodrug of green tea polyphenol(-)-epigallocatechin-3-gallate(Pro-EGCG)servesasanovelangiogenesisinhibitorin endometrial cancer.Cancer Letters,2018,412:10-20.

      [52]郭勇.中醫(yī)腫瘤治療方法學(xué)探討.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,33(5):703-704,708.GUO Y.Discussion on TCM tumor treatment.Journal of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine,2009,33(5):703-704,708.(in Chinese with English Abstract)

      [53]LECUMBERRI E,DUPERTUIS Y M,MIRALBELL R,et al.Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate(EGCG)as adjuvant in cancer therapy.Clinical Nutrition,2013,32(6):894-903.

      [54]陳淑珍,甄永蘇.茶多酚的分子作用靶點(diǎn)及其在抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)治療中的作用.藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(1):1-7.CHEN S Z,ZHEN Y S.Molecular targets of tea polyphenols and its roles of anticancer drugs in experimental therapy.Acta Pharmaceutica Sinica,2013,48(1):1-7.(in Chinese with English Abstract)

      [55]KANG T H,LEE J H,SONG C K,et al.Epigallocatechin-3-gallate enhances CD8+T cell-mediated antitumor immunity induced by DNA vaccination.Cancer Research,2007,67(2):802-811.

      [56]SUR S,PANDA C K.Molecularaspectsofcancer chemopreventive and therapeutic efficacies of tea and tea polyphenols.Nutrition,2017,43/44:8-15.

      [57]DANDAWATE P R,SUBRAMANIAM D,JENSEN R A,et al.Targeting cancer stem cells and signaling pathways by phytochemicals:Novel approach for breast cancer therapy.Seminars in Cancer Biology,2016,40/41:192-208.

      猜你喜歡
      免疫抑制茶多酚小鼠
      茶多酚的抗氧化性及其在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用
      湖南飼料(2021年3期)2021-07-28 07:06:06
      豬免疫抑制性疾病的病因、發(fā)病特點(diǎn)及防控措施
      小鼠大腦中的“冬眠開關(guān)”
      防控豬群免疫抑制的技術(shù)措施
      腸道微生物與茶及茶多酚的相互作用在調(diào)節(jié)肥胖及并發(fā)癥中的作用
      米小鼠和它的伙伴們
      Avp-iCre轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
      丹參總酚酸對(duì)大鼠缺血性腦卒中后免疫抑制現(xiàn)象的改善作用
      茶多酚的提取
      加味四逆湯對(duì)Con A肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      山西省| 东丰县| 公安县| 璧山县| 收藏| 定远县| 博兴县| 湘潭市| 鄱阳县| 鲁山县| 临江市| 瓮安县| 威远县| 镇平县| 图木舒克市| 兴安盟| 沛县| 武清区| 衡阳市| 交口县| 大港区| 聂荣县| 晴隆县| 南京市| 包头市| 南雄市| 平江县| 赤城县| 博客| 会同县| 临沂市| 五莲县| 谢通门县| 宿迁市| 汉源县| 汉沽区| 康保县| 都兰县| 通州市| 汝阳县| 恩平市|