食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國(guó)際共識(shí)指南

翻譯：李麗莎 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科

審校：錢家鳴，楊紅 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種非IgE抗體細(xì)胞介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，其表現(xiàn)可以很嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致休克[1]。雖然該類變態(tài)反應(yīng)有潛在的嚴(yán)重反應(yīng)，但FPIES的知曉率卻較低；有關(guān)FPIES病理生理學(xué)機(jī)制、診斷和治療的高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)缺乏；其臨床預(yù)后尚不明確。該領(lǐng)域未滿足的需求包括：尋找無創(chuàng)性生物標(biāo)志物、明確其病理生理學(xué)機(jī)制及患病率、建立統(tǒng)一的診治方法。這篇文章陳述了基于現(xiàn)有證據(jù)首次國(guó)際共識(shí)的執(zhí)行概要，目的在于幫助臨床醫(yī)生更好地診治FPIES患者。共識(shí)報(bào)告英文全文在www.jacionline.org網(wǎng)站上可以免費(fèi)下載。

我們通過美國(guó)變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)(AAAAI)食物不良反應(yīng)委員會(huì)以及國(guó)際FPIES協(xié)會(huì)宣傳組召集形成了一個(gè)國(guó)際工作組。

在圖書館研究員的幫助下，工作組進(jìn)行了一項(xiàng)綜合的文獻(xiàn)回顧，在PubMed/Medline, Web of Science及Embase這三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。除了文獻(xiàn)摘要，到2014年2月為止一共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)879篇，其中110篇納入總結(jié)。工作組分為多個(gè)亞組，分別撰寫一部分內(nèi)容，再由其他作者評(píng)閱，根據(jù)評(píng)閱者的反饋?zhàn)鞒鲂薷?，最終形成共識(shí)。證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)的確立依據(jù)已經(jīng)建立的變態(tài)反應(yīng)實(shí)踐聯(lián)合工作小組使用的臨床實(shí)踐指南分級(jí)系統(tǒng)。

1 FPIES定義與臨床表現(xiàn)

總結(jié) 陳述1：

應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到FPIES是一種潛在的醫(yī)學(xué)急癥，表現(xiàn)為在進(jìn)食后遲發(fā)的持續(xù)性嘔吐和/或稀水樣/血性腹瀉，在至少15%的過敏反應(yīng)中最終引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和低血壓【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIa/IIb；證據(jù)級(jí)別：B】

FPIES是一種非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，常見于嬰兒，癥狀表現(xiàn)為在進(jìn)食后約1~4 h出現(xiàn)的反復(fù)持續(xù)的嘔吐，常伴有嗜睡和皮膚蒼白，還可能繼發(fā)腹瀉。延遲發(fā)病及缺乏皮膚和呼吸道癥狀是FPIES相關(guān)系統(tǒng)癥狀的特點(diǎn)，是它與嚴(yán)重過敏反應(yīng)的區(qū)別所在[1,3]。嚴(yán)重FPIES可以出現(xiàn)低體溫、高鐵血紅蛋白血癥、代謝性酸中毒和低血壓以及類似敗血癥的表現(xiàn)[3-5]。FPIES的臨床表型依據(jù)發(fā)病年齡、民族、病程以及是否伴發(fā)相應(yīng)IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)劃分（表1）。

總結(jié) 陳述2：

應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到FPIES患者的癥狀表型受到進(jìn)食頻率的影響【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIa；證據(jù)級(jí)別：B】

FPIES的癥狀和嚴(yán)重程度取決于進(jìn)食致敏食物的頻率和劑量，以及個(gè)體患者的表型和年齡[6-9]。在進(jìn)食1~4 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐癥狀是急性FPIES的典型表現(xiàn)，通常在間斷進(jìn)食致敏食物或忌口較長(zhǎng)一段時(shí)間后再重新開始進(jìn)食的情況下出現(xiàn)（表1~2），一些急性FPIES患者，也會(huì)有進(jìn)食5~10 h內(nèi)出現(xiàn)的稀水樣腹瀉（偶伴便血和黏液），腹瀉可持續(xù)24 h以上[4,9-13]。急性FPIES的癥狀常在進(jìn)食24 h內(nèi)緩解，大多數(shù)急性FPIES的患兒在發(fā)病間期都完全正常，其生長(zhǎng)發(fā)育不受影響。

表1 FPIES臨床表型分類特征推薦

表2 輕度和重度急性FPIES分類特征推薦

慢性FPIES不如急性FPIES臨床研究充分，僅在4月齡以下進(jìn)食牛奶或豆質(zhì)配方奶的嬰兒中有病例報(bào)道。慢性FPIES在規(guī)律/反復(fù)進(jìn)食致敏食物后發(fā)病，表現(xiàn)為慢性/間歇性的嘔吐、稀水樣腹瀉和發(fā)育遲滯（failure to thrive，F(xiàn)TT）（表1）。嚴(yán)重的慢性FPIES可導(dǎo)致脫水和休克[6,14]。在有慢性胃腸道癥狀的嬰兒中，低白蛋白血癥和體重不增加提示存在慢性牛奶過敏性FPIES[10]。避食致敏食物后，慢性FPIES癥狀會(huì)緩解，但若再次進(jìn)食，如意外暴露或口服食物激發(fā)試驗(yàn)（OFC）則會(huì)引起在進(jìn)食1~4 h內(nèi)發(fā)作的急性FPIES反應(yīng)（表1）。在避食一段時(shí)間后再次進(jìn)食引起急性癥候群，是慢性FPIES區(qū)別于食物蛋白過敏性腸病、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎或乳糜瀉的特征。慢性FPIES并不常見，似乎在日本和韓國(guó)較多[10,13,15]。

2 FPIES流行病學(xué)

關(guān)于FPIES的大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少[16]。FPIES最早在20世紀(jì)70年代中期得到人們的認(rèn)識(shí)和正式定義[6]。FPIES在第10版國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類（ICD10）中的編碼K52.2于2015年10月正式應(yīng)用于臨床。在這之前，F(xiàn)PIES缺乏統(tǒng)一的疾病編碼。

FPIES的患病率估計(jì)值在不同文獻(xiàn)中變化很大。Katz等[12]開展了目前報(bào)道中唯一的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示在一家醫(yī)院2年中新生兒患牛奶過敏性FPIES的累計(jì)發(fā)病率為0.34%。

總結(jié) 陳述3：

認(rèn)識(shí)到牛奶及豆奶過敏性FPIES可能比固態(tài)食物過敏性FPIES發(fā)病更早?；颊呖梢杂袉我皇澄镎T因或多種食物誘因【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：IIb-III；證據(jù)級(jí)別：C】。

FPIES最常見報(bào)道的誘因是牛奶、大豆和谷物。大豆過敏性FPIES和大豆/牛奶復(fù)合過敏性FPIES在美國(guó)很常見（在已報(bào)道的病例中約占25%至50%），但在澳大利亞、意大利和以色列則少見。FPIES最常見的固態(tài)食物誘因?yàn)榇竺缀脱帑湣Ｔ谝獯罄酝獾膰?guó)家和地區(qū)，大米是最常報(bào)道的谷物誘因[18]。在美國(guó)和澳大利亞，大米/燕麥復(fù)合過敏性FPIES病例占大米過敏性FPIES總病例數(shù)的三分之一[4-5,9]。相對(duì)而言，魚肉過敏性FPIES在意大利和西班牙常見，但在其他國(guó)家則不太常見[18-19]。很多因素可用于解釋這種地域性差異，包括研究人群的差異、是否伴發(fā)過敏性疾病、是否母乳喂養(yǎng)、飲食習(xí)慣，以及有待探索的遺傳學(xué)方面的因素[11-12,17,20]。

一旦牛奶或豆奶、固態(tài)食物或兩者一起作為輔食添加進(jìn)嬰兒的食譜中，就有可能發(fā)生FPIES，通常在2至7月齡[4,8-9,12,16,18,21]。牛奶和豆奶過敏性FPIES的患兒一般早一些發(fā)?。? 6月齡），而固態(tài)食物過敏性FPIES會(huì)更晚發(fā)?。?~12月齡），可能與牛奶和豆奶更早引入食譜有關(guān)。不同固態(tài)食物所致FPIES發(fā)病的平均年齡大多相似（5~7月齡），其中谷物過敏性FPIES起病要早于魚肉、雞蛋和禽肉所致者[4-5,8-9,16,22]。

在2月齡之前發(fā)病的牛奶/豆奶過敏性FPIES患兒比2月齡之后發(fā)病者更容易出現(xiàn)腹瀉、便血和發(fā)育遲滯的癥狀（P值均< 0.05）[7,11,13,18,23-26]。更大月齡的患兒更容易僅表現(xiàn)為嘔吐（P< 0.05）[27]。慢性病程急性加重的表型也存在，這種表型的患兒開始表現(xiàn)為慢性FPIES，但在“關(guān)-開”的意外食物暴露之后，則會(huì)出現(xiàn)急性FPIES的癥狀[6,14]。

成人中魚/甲殼類和雞蛋過敏引起的FPIES，在一些小樣本的病例報(bào)道中有描述，其特征性癥狀為進(jìn)食后遲發(fā)嘔吐、過敏狀態(tài)持續(xù)或無法自行緩解，而在既往則可耐受此種食物[28-29]。

總結(jié) 陳述4：

對(duì)FPIES患兒可考慮進(jìn)行其過敏食物相關(guān)的特異性IgE檢查，因?yàn)槿舨l(fā)IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，如牛奶過敏，則提示患兒過敏狀態(tài)持續(xù)不緩解的風(fēng)險(xiǎn)更高【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：IIb-III；證據(jù)級(jí)別：C】。

從免疫學(xué)機(jī)制上看，F(xiàn)PIES與IgE介導(dǎo)的過敏性疾病不同，但許多FPIES患兒合并有特應(yīng)性體質(zhì)，包括濕疹和IgE介導(dǎo)的食物過敏。美國(guó)和澳大利亞的研究報(bào)道FPIES經(jīng)常并發(fā)特應(yīng)性疾病，尤其是濕疹（有31%~57%病例并發(fā)濕疹），但是這種并發(fā)狀態(tài)在韓國(guó)、以色列和意大利都罕見（0%~9%）[18]。

FPIES患兒可能在首診或隨診評(píng)估中發(fā)現(xiàn)伴發(fā)有IgE介導(dǎo)的食物過敏，據(jù)報(bào)道伴發(fā)比例占2%~12%[4,9,18]。Caubet等[4]報(bào)道牛奶所致FPIES的患兒若同時(shí)存在IgE介導(dǎo)的牛奶過敏[8]，則比牛奶IgE陰性者更容易在3歲以后仍有持續(xù)的FPIES表現(xiàn)。其他食物蛋白致敏則未表現(xiàn)出使食物耐受產(chǎn)生推遲的作用。

總結(jié) 陳述5：

不推薦任何特殊的產(chǎn)前或產(chǎn)后食物引入/避免措施或健康行為，來預(yù)防FPIES的發(fā)生，也不要建議患者關(guān)注任何所謂降低FPIES發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳學(xué)因素【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：IIb-III；證據(jù)級(jí)別：C】。

在以色列出生隊(duì)列研究中，沒有發(fā)現(xiàn)FPIES的發(fā)病與以下任一因素有關(guān)，包括出生孕周、孕婦年齡、兄妹數(shù)量、母親進(jìn)食乳制品的數(shù)量以及嬰兒開始吃牛奶的年齡。但是本研究提示，剖腹產(chǎn)和猶太人是FPIES發(fā)病的危險(xiǎn)因素[12]。美國(guó)、意大利和澳大利亞的病例研究則未評(píng)價(jià)產(chǎn)前或產(chǎn)后的危險(xiǎn)因素。

總結(jié) 陳述6：

FPIES是一類異質(zhì)性疾病，不同地域的患者臨床特征各不相同，F(xiàn)PIES代表了一系列的“綜合征”，而不是單一形式的“綜合征”【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb-III；證據(jù)級(jí)別：B】。

文獻(xiàn)中大部分的FPIES病例報(bào)道來自西方國(guó)家，患者也主要為白種人[16]。日本的數(shù)據(jù)提示，根據(jù)飲食習(xí)慣、人種或民族的差異，F(xiàn)PIES可能會(huì)有不同的疾病類型[15]。在日本的FPIES患兒中，首診時(shí)所有患兒（100%）均有嘔吐癥狀，有血便者占47%，發(fā)熱者占13%，47%的患兒可檢出血清牛奶特異性IgE（sIgE）陽性，10%在母乳喂養(yǎng)期間即有癥狀[13,19]。這種表型獨(dú)見于日本，而在其他多數(shù)國(guó)家，更常見報(bào)道的表型則為：以嘔吐為主訴就診，不伴有血便，發(fā)病年齡也比日本稍大些[16]。

3 FPIES診斷

總結(jié) 陳述7：

FPIES的診斷主要依據(jù)兩點(diǎn)：一是臨床病史具有典型特征性的癥狀和體征；二是在忌口可疑的過敏食物后，患者癥狀緩解。如果病史不清，并且風(fēng)險(xiǎn)/效益比允許，則應(yīng)當(dāng)在排除其他潛在疾病的同時(shí)，進(jìn)行OFCs輔助明確診斷【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb-III；證據(jù)級(jí)別：B】。

詳細(xì)的病史是診斷FPIES的最重要的工具[3,32]。急性FPIES表現(xiàn)為一系列獨(dú)特的，甚至是戲劇性的癥狀和體征。臨床醫(yī)生必須詳細(xì)詢問以獲取病史細(xì)節(jié)，包括所有可能的過敏反應(yīng)，特異性的癥狀，從進(jìn)食到癥狀發(fā)作所需時(shí)間，所有可疑的食物誘因，以及在再次暴露于可疑的一種或多種食物時(shí)，是否會(huì)有同樣的過敏反應(yīng)發(fā)生。在大多數(shù)急性FPIES患者中，單純依靠病史足以作出診斷，并明確食物誘因。

如果在詳細(xì)詢問病史后，診斷仍不清楚，則應(yīng)進(jìn)行OFC，以其結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)明確診斷。沒有針對(duì)FPIES的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查或其他診斷程序，但有多種其他實(shí)驗(yàn)室檢查可以幫助支持診斷，同時(shí)更重要的是，應(yīng)該排除其他診斷（表3）。

就診時(shí)已有明確典型FPIES病史的患兒，可能無需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)明確初始診斷。急性和慢性FPIES的修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)如表4中所示。實(shí)際上，對(duì)于反復(fù)在進(jìn)食同一種或幾種食物后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者，進(jìn)行OFC的風(fēng)險(xiǎn)可能大于其益處。OFCs最好用于以下病例的初次診斷：病史不清者、食物誘因尚未確定者、癥狀發(fā)作時(shí)間不典型者、或在忌口可疑食物以后癥狀仍然持續(xù)者。OFCs有助于評(píng)價(jià)FPIES是否已經(jīng)自行緩解（表5）。

慢性FPIES患者，僅僅根據(jù)病史可能無法作出明確診斷?？紤]到慢性FPIES癥狀的不特異性，確診需要進(jìn)行避食試驗(yàn)，以及避食以后在醫(yī)院監(jiān)護(hù)下開展的可疑食物OFCs。在一些病例中，可能還需進(jìn)行內(nèi)鏡檢查及活檢排除其他診斷。

總結(jié) 陳述8：

疑診FPIES患者的OFCs，應(yīng)當(dāng)在醫(yī)院嚴(yán)密監(jiān)護(hù)環(huán)境下進(jìn)行，即開通靜脈通路，可以快速補(bǔ)液，并且在必要時(shí)還可提供長(zhǎng)時(shí)間留觀【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb；證據(jù)級(jí)別：B】。

FPIES患者的OFCs應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎進(jìn)行；有高達(dá)50%的OFC陽性反應(yīng)可能需要靜脈補(bǔ)液治療[32]。考慮到激發(fā)試驗(yàn)引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的可能，不建議在家中進(jìn)行可疑過敏食物的OFCs。雖然近期有一項(xiàng)研究報(bào)道，口服補(bǔ)液成功治療了OFC陽性反應(yīng)[12]，但提前建好靜脈補(bǔ)液通路仍然值得推薦。

文獻(xiàn)報(bào)道有多種FPIES相關(guān)的OFCs方案[3,6,32-34]。所有的OFCs方案都需要嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)，并開通靜脈補(bǔ)液通路。一些專家強(qiáng)烈推薦在OFC開始以前就確保有外周靜脈通路。在激發(fā)試驗(yàn)前采血做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）及分類具有一定價(jià)值，尤其是以科研為目的進(jìn)行的OFC（可作為參照與激發(fā)試驗(yàn)后的CBC結(jié)果進(jìn)行比較）；但如果只是用于臨床診斷的OFC，則CBC可以作為備選檢查。雖然一些OFC方案安排患者一次吃下全部劑量的激發(fā)食物，目前的共識(shí)還是在30 min內(nèi)分3次將激發(fā)食物平均分給患者，即每次吃下1/3的激發(fā)物，總劑量在每公斤體重0.06~0.6 g（通常為0.3 g）食物蛋白。通常建議用于首輪激發(fā)（意在模擬患兒一次正餐中的份量）的食物蛋白總質(zhì)量不超過3 g，或食物總質(zhì)量不超過10 g（液體總體積不超過100 ml），患兒進(jìn)食后需留觀4~6 h[34]。對(duì)于有嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史的患兒，應(yīng)考慮安排更低的起始激發(fā)劑量，和/或各劑量之間更長(zhǎng)的觀察間隔時(shí)間[32]。如果給予極低劑量的食物蛋白后觀察2~3 h，患兒沒有過敏反應(yīng)，部分專家主張這時(shí)患兒可進(jìn)食其年齡段相應(yīng)的一次正餐份量，再留觀4 h。然而，對(duì)于致敏食物特異性IgE檢查陽性的FPIES患者，推薦按照IgE介導(dǎo)食物過敏反應(yīng)相應(yīng)的小量逐步遞增的激發(fā)試驗(yàn)方案進(jìn)行OFC，同時(shí)預(yù)留出更長(zhǎng)的激發(fā)后留觀時(shí)間覆蓋可能的FPIES反應(yīng)[34]。FPIES相關(guān)OFCs的總激發(fā)劑量和分次配給方案尚缺乏系統(tǒng)研究，在不同國(guó)家臨床實(shí)踐中變化很大，最終的具體方案還是由臨床醫(yī)生結(jié)合患者個(gè)體情況自主調(diào)整。

表3 FPIES鑒別診斷

OFC的陽性結(jié)果（即失敗結(jié)果）表現(xiàn)為，在進(jìn)食1~4 h內(nèi)出現(xiàn)的典型FPIES癥狀，包括嘔吐（通常為持續(xù)反復(fù)的嘔吐）、皮膚蒼白以及嗜睡。腹瀉可在約5~10 h內(nèi)發(fā)生。如果在激發(fā)試驗(yàn)前后分別抽血做了CBC及血細(xì)胞分類檢查，還可以觀察到中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（> 1 500個(gè)/Ml），并且在進(jìn)食后6 h達(dá)到峰值[4,6,14]。腹瀉的患者可留取大便檢查便潛血及便中白細(xì)胞或紅細(xì)胞數(shù)量。OFC結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)修改版參見表4。

關(guān)于急性過敏反應(yīng)或OFC陽性結(jié)果的治療請(qǐng)參考總結(jié)陳述18。

總結(jié) 陳述9：

不建議常規(guī)給FPIES患者做食物sIgE檢查以明確致敏食物，因?yàn)镕PIES并非IgE介導(dǎo)的疾病。但是，因?yàn)橐恍〧PIES患者可以并發(fā)IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，有并發(fā)速發(fā)過敏反應(yīng)征象的患者可進(jìn)行sIgE檢查。在急性發(fā)作期行血常規(guī)和血生化檢查有助于排除其他引起急性癥狀的疾病【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：C】。

表4 FPIES診斷標(biāo)準(zhǔn)

表5 OFC結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

大多數(shù)FPIES患者在初次診斷時(shí)，其食物誘因相對(duì)應(yīng)的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和血清sIgE檢查結(jié)果均為陰性[4,8,12,18,22]。然而，在其后的隨診過程中，如果有新發(fā)病史支持，仍可考慮進(jìn)行IgE相關(guān)檢查，因?yàn)樽罱K有2%~20%的FPIES患者可能會(huì)檢出其食物誘因相關(guān)IgE陽性，20%~40%的患者會(huì)檢出其他常見食物變應(yīng)原相關(guān)的IgE抗體陽性[4,8,18]。有一些FPIES患兒的食物誘因相關(guān)sIgE陽性（稱為非典型FPIES），這種患兒的FPIES自愈的速度比IgE陰性者更緩慢，正確鑒別此類患者非常重要[8,35]。因此，對(duì)于存在并發(fā)癥的患者，如IgE介導(dǎo)的其他食物過敏和受食物變應(yīng)原影響發(fā)病的特應(yīng)性皮炎，可考慮定期復(fù)查食物sIgE（例如在進(jìn)行OFC之前），但在首診評(píng)價(jià)FPIES食物誘因時(shí)不推薦行此檢查。在牛奶引起的FPIES患者進(jìn)行OFC之前需要檢查牛奶sIgE的水平，因?yàn)橛修D(zhuǎn)變?yōu)镮gE介導(dǎo)的牛奶過敏的風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)小規(guī)模研究曾經(jīng)探索過利用特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)明確FPIES患者發(fā)病食物誘因的可能性。由于研究結(jié)果不一致，目前不推薦將斑貼試驗(yàn)用于FPIES的病因診斷[36-37]。

慢性FPIES患者可表現(xiàn)出不同程度的貧血、低白蛋白血癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加伴核左偏以及嗜酸性粒細(xì)胞增多[10]，這在急診往往讓醫(yī)生考慮到敗血癥[22]。65%的患者在FPIES急性發(fā)作時(shí)還可檢出血小板增多[9]。由于血流動(dòng)力學(xué)變化，急性和慢性FPIES患者還可出現(xiàn)代謝性酸中毒和高鐵血紅蛋白血癥[38]。

急性FPIES患者腹瀉時(shí)大便檢查可見潛血、黏液、白細(xì)胞以及糖含量增加[6]。慢性FPIES患者腹瀉時(shí)大便檢查可見潛血、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、夏科-萊登結(jié)晶和/或還原性物質(zhì)[10]。有研究在OFC之前和OFC結(jié)束3 h以后為患者做胃鏡取活檢，觀察到16例OFC結(jié)果陽性的患者中有15例的胃鏡病理符合中性粒細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/高倍視野，而在8例OFC結(jié)果陰性的患者中，無人達(dá)到中性粒細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野[39]。這些評(píng)價(jià)方法并不具備在臨床中常規(guī)使用的價(jià)值，并且在OFC出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)檢出的急性白細(xì)胞增多，也不是OFC結(jié)果判讀所必需的。

總結(jié) 陳述10：

不建議在疑似FPIES病例的確診過程中常規(guī)使用影像學(xué)檢查【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：C】。

FPIES沒有特異性的影像學(xué)檢查。有一些早期研究納入了可能有慢性FPIES癥狀的患兒，其胃腸道影像學(xué)檢查結(jié)果，可有氣-液平、直腸和乙狀結(jié)腸非特異性的狹窄和指壓征、十二指腸和空腸的環(huán)形皺襞增厚、腸腔內(nèi)液體增多[40]。腸壁內(nèi)積氣也有記載，可能導(dǎo)致患者誤診為壞死性小腸結(jié)腸炎[9]。

總結(jié) 陳述11：

因急性嘔吐就診的患者在做出FPIES的診斷之前應(yīng)考慮到多種鑒別診斷【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：III/IV；證據(jù)級(jí)別：C】。

在最終考慮診斷FPIES之前，患兒可能有多次過敏反應(yīng)發(fā)作，常常會(huì)經(jīng)歷大量的診斷評(píng)估，尤其是由固態(tài)食物引起的FPIES[9,22]。診斷延誤可能是由于非特異性的癥狀、確診檢查手段的缺乏以及醫(yī)生整體對(duì)FPIES認(rèn)識(shí)不夠所致。固態(tài)食物過敏性FPIES診斷的延誤可能也是因?yàn)榇竺?、燕麥和蔬菜并不是引起IgE介導(dǎo)食物過敏的常見誘因，故而容易被忽略。

FPIES的鑒別診斷范圍廣泛，如表3所示。初次發(fā)作可能誤診為急性病毒性胃腸炎或疑診敗血癥，尤其是當(dāng)患兒就診時(shí)伴有深度嗜睡、低血壓以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高伴核左移時(shí)[6,9]。

總結(jié) 陳述12：

在門診或社區(qū)醫(yī)院診斷FPIES可使用適合于基層醫(yī)院的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這與有監(jiān)護(hù)條件的變態(tài)反應(yīng)專科不同，后者常進(jìn)行OFC診斷FPIES【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：III/IV；證據(jù)級(jí)別：D】。

用于因可疑急慢性FPIES癥狀就診的患者的修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)如表4所示，這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)與Powell和Sicherer制定標(biāo)準(zhǔn)的不同之處在于：新標(biāo)準(zhǔn)取消了FPIES發(fā)病的年齡限制，并且基于更多近期的文獻(xiàn)報(bào)道，強(qiáng)調(diào)反復(fù)嘔吐是急性FPIES的最重要特征[5-6,8-9,11-12,18,28,41]。診斷急性FPIES的特異性主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)是集合已發(fā)表文獻(xiàn)中的證據(jù)提出的。急性FPIES的主要標(biāo)準(zhǔn)是進(jìn)食可疑致敏食物后1~4 h內(nèi)嘔吐，并且不伴有經(jīng)典IgE介導(dǎo)性皮膚或呼吸道癥狀。次要標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）在再次進(jìn)食同樣的食物后，出現(xiàn)第2次或反復(fù)多次同樣的嘔吐癥狀；（2）在進(jìn)食另外一種食物后，1~4 h內(nèi)也出現(xiàn)反復(fù)嘔吐；（3）發(fā)病時(shí)有重度嗜睡；（4）發(fā)病時(shí)伴有明顯皮膚蒼白；（5）發(fā)病時(shí)需要去急診就診；（6）發(fā)病時(shí)需要靜脈補(bǔ)液支持；（7）進(jìn)食后24 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉（通常為5~10 h）；（8）低血壓；（9）低體溫。

FPIES的診斷需要患者符合主要標(biāo)準(zhǔn)及3條以上次要標(biāo)準(zhǔn)。如果僅有1次發(fā)作，則強(qiáng)烈推薦進(jìn)行診斷性O(shè)FC以明確診斷，因?yàn)樵谶@個(gè)年齡段病毒性胃腸炎很常見，可能發(fā)生誤判。

慢性FPIES患者的診斷有大致的條件，但考慮到慢性FPIES相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，目前特異性的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。

重癥慢性FPIES患者每天規(guī)律進(jìn)食致敏食物（如嬰兒配方奶粉）引起間歇性發(fā)作但逐漸加重的嘔吐和腹瀉（偶帶便血）,有時(shí)還會(huì)有脫水和代謝性酸中毒表現(xiàn)。輕癥慢性FPIES患者則是由低劑量的致敏食物（如固體食物或母乳中的食物變應(yīng)原）引起間歇性的嘔吐和/或腹瀉，通常伴有體重不增/發(fā)育遲滯，但是不伴脫水或代謝性酸中毒。

認(rèn)識(shí)到慢性FPIES的兩點(diǎn)特征很重要：一是患者在忌口致敏食物后不再有癥狀，并且能維持正常生長(zhǎng)發(fā)育；二是如果再次進(jìn)食致敏食物會(huì)引起急性FPIES癥狀。有可能或證實(shí)有FPIES病史的患者，其OFC試驗(yàn)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)如表5所示，與既往標(biāo)準(zhǔn)相比，新的標(biāo)準(zhǔn)在中性粒細(xì)胞增高的程度方面有所不同，也沒有包括大便相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。這反映了一種表型轉(zhuǎn)變的可能，就如近期文獻(xiàn)所報(bào)道的，OFC中腹瀉的發(fā)生率降低，中性粒細(xì)胞數(shù)增加的幅度也減小[4,11-12]。

4 FPIES病理生理學(xué)機(jī)制

FPIES的發(fā)病有抗原特異性T細(xì)胞、抗體和細(xì)胞因子的參與，它們共同引起了內(nèi)鏡、結(jié)腸鏡及活檢所見的結(jié)腸炎癥，以及不同程度的回腸炎癥[39,42-48]，這種炎癥會(huì)導(dǎo)致腸道滲透性增加，腸腔內(nèi)液體滲出增多[49]。

總結(jié) 陳述13：

FPIES被劃分為非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，但FPIES是否如推測(cè)那樣是T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)尚需更深入的研究加以證實(shí)【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb/III；證據(jù)級(jí)別：C】。

FPIES被劃分為非IgE介導(dǎo)的疾病[1,8,22,50]，然而，一些FPIES患者也存在食物誘因特異性IgE抗體，這種患者病程更持久難愈，尤其是牛奶致FPIES患者并存酪蛋白IgE時(shí)[4,22,32]。從IgE介導(dǎo)的牛奶過敏到單純FPIES的表型轉(zhuǎn)變也有報(bào)道[51]。腸黏膜局部的IgE抗體可以促進(jìn)抗原攝取，引起腸道炎癥。與IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)患者中類似的Th2型反應(yīng)也在FPIES患者體內(nèi)可見[52-53],這也與FPIES患者中高發(fā)的特應(yīng)性體質(zhì)相呼應(yīng)[3-4]。在FPIES患者中IgE及非IgE機(jī)制的關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步研究。據(jù)報(bào)道，在OFC中，昂丹司瓊可成功用于控制嘔吐、腹痛和嗜睡癥狀，提示FPIES發(fā)病也與神經(jīng)免疫機(jī)制有關(guān)[54-55]。

5 FPIES胃腸道表現(xiàn)

總結(jié) 陳述14：

不推薦常規(guī)用內(nèi)鏡檢查評(píng)估FPIES【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：IV；證據(jù)級(jí)別：D】。

有嘔吐和發(fā)育遲緩的慢性FPIES患者胃鏡下可見胃黏膜水腫、紅斑和黏膜易碎伴胃竇糜爛表現(xiàn)[46]，在沒有直腸出血或腹瀉時(shí)，結(jié)腸鏡檢可以正常[42-43,56-57]。

直腸出血的患者鏡下可見血管走行紊亂及自發(fā)和誘發(fā)的黏膜破壞，也可有不同程度的潰瘍伴自發(fā)出血，直腸組織學(xué)可見從固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的輕度浸潤(rùn)，到固有層或腺體的多型核白細(xì)胞浸潤(rùn)，也可見表面上皮的破壞。結(jié)腸改變與直腸相似，在進(jìn)食致敏食物幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黏膜發(fā)紅、質(zhì)碎和出血[56]。結(jié)腸活檢的病理學(xué)結(jié)果可見重度炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞增多[56]。一些FPIES患兒，小腸損傷伴隨不同程度的絨毛萎縮[24]。臨床上，腸病可導(dǎo)致糖吸收不良和水樣便，便中還原性物質(zhì)陽性[6,57]。在忌口致敏食物2 d以后，胃腸道黏膜和組織學(xué)異常均可恢復(fù)至正常。

總結(jié) 陳述15：

不推薦大便檢查診斷FPIES【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：D】。

采用Hansel's染色法可在FPIES嬰兒大便中找到嗜酸性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞碎片[57]。但大便培養(yǎng)和/或便找病原微生物（包括寄生蟲）的結(jié)果應(yīng)當(dāng)是陰性的。Powell的FPIES診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括有食物激發(fā)試驗(yàn)便中出現(xiàn)白細(xì)胞，然而，在Sicherer's修改的急性FPIES診斷標(biāo)準(zhǔn)中，這個(gè)特征被認(rèn)為并非必需[57]。慢性FPIES患者在忌口一段時(shí)間后若再次進(jìn)食致敏食物則可檢出大便潛血陽性或肉眼可見的便血[12,17,57]。

總結(jié) 陳述16：

應(yīng)注意完善檢查，排除其他可引起FPIES類似癥狀的胃腸道疾病【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：D】。

應(yīng)當(dāng)進(jìn)行廣泛的鑒別診斷，因?yàn)樵S多嬰兒胃腸道疾病都可引起與慢性FPIES類似的癥狀。

6 急性FPIES治療

總結(jié) 陳述17：

急性FPIES應(yīng)作為臨床急癥處理，充分準(zhǔn)備好補(bǔ)液復(fù)蘇措施，因?yàn)榧s15%的患者可能出現(xiàn)低血容量性休克【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIa；證據(jù)級(jí)別：B】。

總結(jié) 陳述18：

應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度給予急性FPIES患者個(gè)體化的治療，并與患兒家長(zhǎng)討論治療策略【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：IIb/III；證據(jù)級(jí)別：C】。

急性FPIES可以導(dǎo)致低血容量性休克，在OFC陽性結(jié)果或意外暴露導(dǎo)致FPIES急性發(fā)作時(shí)應(yīng)當(dāng)予以適當(dāng)?shù)闹委?。?yán)重FPIES治療的首要目標(biāo)是維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，需要進(jìn)行積極的等張液體復(fù)蘇（如10~20 ml/kg生理鹽水），按需要重復(fù)此負(fù)荷量，同時(shí)連續(xù)靜脈滴注糖鹽水以作維持治療（表6）。

以單次劑量靜脈注射甲強(qiáng)龍（1 mg/kg，最多60~80 mg）可以減輕細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，盡管尚無研究證實(shí)這一觀點(diǎn)[33]。嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者可能需要吸氧、機(jī)械通氣或無創(chuàng)正壓通氣治療呼吸功能不全或呼吸衰竭，予以血管活性藥物治療低血壓，用碳酸氫鹽治療酸中毒，及用亞甲藍(lán)治療高鐵血紅蛋白血癥[3,28,32,38,58-59]。不推薦腎上腺素筆常規(guī)用于FPIES急救，但如果患者并發(fā)IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)并且有發(fā)生食物誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，則醫(yī)生應(yīng)酌情給予腎上腺素筆[1]。輕中度急性FPIES在家中口服補(bǔ)液（包括哺乳）即可緩解（表7）。

總結(jié) 陳述19：

將昂丹司瓊作為輔助藥物用于急性FPIES患者嘔吐的治療【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：IV；證據(jù)級(jí)別：D】。

昂丹司瓊是一種5-羥色胺-HT3受體拮抗劑，用于治療惡心、嘔吐，常用于化療后的患者，但也可用于病毒性胃腸炎患者，有心臟疾病的患兒應(yīng)慎用此藥，因其可能延長(zhǎng)心電圖QT間期[60]。兩項(xiàng)小樣本病例匯總報(bào)道表明，昂丹司瓊靜脈滴注有助于控制FPIES相關(guān)OFCs引起的嘔吐癥狀[54-55]。這一干預(yù)措施具有應(yīng)用前景，但目前其在FPIES中的應(yīng)用缺乏研究。明確昂丹司瓊在治療急性FPIES中的作用和效果仍需嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)研究。

總結(jié)陳述20：

FPIES的基本治療措施是忌口致敏食物，還需教育患兒父母及其他照顧患兒的人注意避食策略【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb/III；證據(jù)級(jí)別：C】。

FPIES的長(zhǎng)期治療包括忌口致敏食物、擴(kuò)展食譜的計(jì)劃、在初診或再次暴露時(shí)對(duì)癥治療（包括急救措施）以及監(jiān)測(cè)FPIES的緩解情況。無論患者需要忌口的食物有幾種，都強(qiáng)烈推薦找營(yíng)養(yǎng)師作?？谱稍?，以確保嚴(yán)格忌口以及充足的營(yíng)養(yǎng)攝入。

通常建議疑診牛奶或大豆過敏性FPIES的患兒避免食用各種含有牛奶/大豆的食品，包括烘培及加工過的食材，除非是既往已經(jīng)進(jìn)食且未引起癥狀的食品才可繼續(xù)食用[1,3,61]。目前關(guān)于FPIES患兒是否可耐受烘培食品中的牛奶或雞蛋蛋白尚無研究定論，只有一項(xiàng)小樣本的病例總結(jié)提示一些患兒可耐受牛奶、雞蛋所制的烘培食品。由此，牛奶和雞蛋制成的烘培食品應(yīng)當(dāng)在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)護(hù)下食用，因?yàn)樗鼈冊(cè)斐傻倪h(yuǎn)期后果尚不明確[62-67]。

表6 醫(yī)療機(jī)構(gòu)急性FPIES發(fā)作的治療

表7 在家中急性FPIES發(fā)作患兒的治療

牛奶/豆奶過敏性FPIES的患兒可予以母乳喂養(yǎng)或使用低敏性的配方奶，如基于酪蛋白的深度水解奶粉。只要有條件，都應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，這也與嬰兒喂養(yǎng)的官方推薦意見一致[68]。10%~20%的患兒可能需要氨基酸配方奶[4,22]。診斷為牛奶致FPIES的患兒應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下才能試吃豆奶；反之，大豆致FPIES的患兒也應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下才能試吃牛奶。

據(jù)報(bào)道，同時(shí)對(duì)牛奶和大豆過敏者在美國(guó)患者中約占20%~40%，但在澳大利亞、以色列及意大利的病例報(bào)道中罕見[9,12,18]。由于牛羊奶蛋白序列具有高度同源性，不推薦牛奶過敏FPIES的患者食用山羊和綿羊奶[61]，而驢、駱駝奶則有可能被耐受，因?yàn)橥ǔＳ蠭gE介導(dǎo)牛奶過敏的患者也能夠很好地耐受驢或駱駝奶。慢性FPIES患兒通常在改吃低敏奶粉后的3~10 d內(nèi)可以恢復(fù)到他們正常的健康狀態(tài)。嚴(yán)重病例可能需要讓腸道暫時(shí)休息而予以靜脈營(yíng)養(yǎng)[6,14]。

總結(jié) 陳述21：

嬰兒無癥狀且發(fā)育良好時(shí)不推薦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的母親常規(guī)忌口嬰兒過敏的食物【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：III-IV；證據(jù)級(jí)別：C】。

大多數(shù)嬰兒對(duì)于母乳中包含的食物變應(yīng)原不會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，但對(duì)于母乳喂養(yǎng)有FPIES癥狀的患兒，如果過敏反應(yīng)在喂母乳之后發(fā)生，或患兒出現(xiàn)發(fā)育遲滯，母親則應(yīng)忌口可疑致敏食物；并且立刻向變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生咨詢[15,69]。也應(yīng)考慮進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)咨詢，以便更好地忌口。如果母親忌口后患兒癥狀仍未緩解，則應(yīng)考慮停止母乳喂養(yǎng)，改吃低敏配方奶[68]。

總結(jié) 陳述22：

只有在醫(yī)生的監(jiān)護(hù)下才可讓患者重新進(jìn)食曾引起FPIES的致敏食物【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：Ia/IIb；證據(jù)級(jí)別：B】。

既往曾經(jīng)引起FPIES發(fā)作的食物在正式的OFC或監(jiān)督喂養(yǎng)中要重新進(jìn)食時(shí)應(yīng)當(dāng)在醫(yī)師的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。對(duì)于既往有嚴(yán)重FPIES反應(yīng)需要急診就診或住院的患者，以及預(yù)計(jì)建立靜脈通路有困難的患者可能應(yīng)當(dāng)在OFC開始之前就置入外周靜脈輸注通路。45%~90%的激發(fā)陽性反應(yīng)通過使用靜脈補(bǔ)液、糖皮質(zhì)激素或兩者共用治療[8,18]。對(duì)于反應(yīng)更輕的患者，口服補(bǔ)液可能就足夠了（表8）[12]。雖然一些醫(yī)生可能會(huì)選擇讓家長(zhǎng)在家中嘗試進(jìn)食某些食物，但是這種選擇應(yīng)當(dāng)是在醫(yī)生和家長(zhǎng)商討后，考慮到從家到附近急診室的距離、家長(zhǎng)的傾向性、致敏食物的特點(diǎn)和既往FPIES反應(yīng)的嚴(yán)重程度等多種因素綜合作出的決定。

總結(jié) 陳述23：

認(rèn)識(shí)到牛奶或豆奶過敏性FPIES的患兒對(duì)其他食物發(fā)生FPIES過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也可能增高【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：C】。

大多數(shù)患兒（65%~80%）對(duì)單一食物過敏，最常見的是牛奶[4-5,9]。在美國(guó)一家三級(jí)診療中心進(jìn)行的大樣本病例報(bào)道中，5%~10%的FPIES患兒對(duì)3種以上食物過敏，有的甚至對(duì)6種以上食物過敏[4-5]。牛奶或豆奶過敏性FPIES的患兒也可能對(duì)兩種食物都過敏，在出生后1個(gè)月內(nèi)即有FPIES癥狀的患兒出現(xiàn)雙重過敏的風(fēng)險(xiǎn)更高，盡管確切的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生率尚未知[4,6,57]。這些早發(fā)FPIES的患兒在出生后6~12個(gè)月進(jìn)行母乳喂養(yǎng)或予以低敏配方奶可能是明智的選擇。盡管關(guān)于FPIES初級(jí)/二級(jí)預(yù)防的研究數(shù)據(jù)缺乏，在存在雙重過敏潛在風(fēng)險(xiǎn)的患兒中推薦通過監(jiān)護(hù)下OFC進(jìn)食可疑過敏的食物。

牛奶或豆奶過敏性FPIES的患兒對(duì)固態(tài)食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)也可能增高（表8），最常見的是大米或燕麥。目前早期加輔食的指南不推薦因?yàn)榛糉PIES而將添加輔食的時(shí)間推遲至6月齡之后[70-72]。6月齡時(shí)在家中添加固態(tài)輔食的適當(dāng)順序?yàn)椋簭乃卟碎_始，再續(xù)貫添加其他輔食，如紅肉和谷物（表9）。如果嬰兒能夠耐受多種早期添加的食物蛋白，則接下來添加輔食的過程可以更不受限制。對(duì)于某種食物的耐受反應(yīng)被認(rèn)為是提示對(duì)同類的其他食物也不過敏的良好預(yù)后因素[32]。

對(duì)于牛奶和/或豆奶過敏的重度FPIES患兒推薦在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下開始進(jìn)食固態(tài)食物，以豐富患兒的食譜，避免不必要的忌口措施。在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下進(jìn)行幾種固態(tài)食物混合物的OFC試驗(yàn)可以規(guī)避對(duì)小量食物產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，其后可在家中逐步增加進(jìn)食量以至患兒年齡應(yīng)有的一餐劑量（S. MiceliSopo，個(gè)人交流）。

7 FPIES營(yíng)養(yǎng)管理

總結(jié) 陳述24：

醫(yī)師在添加輔食時(shí)提供指導(dǎo)，以保證患兒營(yíng)養(yǎng)充足【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：C】。

已觀察到食物過敏的兒童缺乏能量、蛋白質(zhì)、維生素A、維生素D、鈣、鐵和鋅[73-76]。嬰兒患FPIES是營(yíng)養(yǎng)缺乏的危險(xiǎn)因素，因患兒會(huì)有進(jìn)食種類的限制，且添加新輔食也被推遲?？桃獗苁车慕?jīng)歷會(huì)對(duì)患兒未來許多年的飲食習(xí)慣都帶來負(fù)面影響[77]。推薦患兒父母每次只添加一種單一成分的食物，如果是高危致敏食物，則在添加后應(yīng)至少觀察4 d，再添加另一種食物，以確保沒有過敏反應(yīng)發(fā)生[78]。醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到即便是只忌口一種食物也可能引起顯著的營(yíng)養(yǎng)缺乏[79]。強(qiáng)烈推薦家長(zhǎng)咨詢營(yíng)養(yǎng)師，以幫助患兒順利斷奶。

表8 FPIES患兒常見多重食物過敏

總結(jié) 陳述25：

FPIES患者無需常規(guī)避食帶有警惕過敏原標(biāo)簽的食品【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：IV；證據(jù)級(jí)別：D】。

尚無研究確定FPIES患者發(fā)生反應(yīng)的確切閾值劑量（TD）。有28例牛奶誘發(fā)FPIES患兒進(jìn)行了口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)，在發(fā)生過敏反應(yīng)之前[12]，有53.6%可耐受121 ml牛奶，82%可耐受50 ml牛奶[12]。還有其他高劑量閾值劑量的報(bào)道[18]。然而，進(jìn)一步研究表明，16例確診為牛奶、大豆、雞蛋、大米和燕麥過敏性FPIES的患者中有15例（93.7%）的閾值劑量只有0.15 g蛋白/kg[36]。因此，推薦只嚴(yán)格限制FPIES過敏食物。

表9 FPIES患兒選擇斷奶后輔食經(jīng)驗(yàn)性指南

總結(jié) 陳述26：

對(duì)于不能母乳喂養(yǎng)或需奶粉喂養(yǎng)的牛奶過敏性FPIES患兒應(yīng)當(dāng)予以低敏奶粉喂養(yǎng)【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIa/IIb；證據(jù)級(jí)別：B】。

官方指南推薦給FPIES患兒喂食低敏配方奶[1]，這一建議是基于數(shù)項(xiàng)研究的結(jié)果，證實(shí)大多數(shù)患兒可耐受深度水解奶粉，雖然有個(gè)別患兒只能耐受氨基酸配方奶[7-8,80-82]。氨基酸配方奶是唯一的完全無過敏性的奶粉，對(duì)于不能耐受深度水解奶粉及存在發(fā)育遲滯的患兒有效。大豆配方奶可能也是一種可接受的替代食品，尤其適用于6月齡以上的患兒；但是，由于大豆致FPIES和牛奶致FPIES的患兒之間存在交叉過敏反應(yīng)的可能，因此，改服豆奶應(yīng)當(dāng)慎重。

總結(jié) 陳述27：

規(guī)律監(jiān)測(cè)FPIES患兒的成長(zhǎng)指標(biāo)（體重和身高/體長(zhǎng)）【推薦強(qiáng)度：中等；證據(jù)強(qiáng)度：III；證據(jù)級(jí)別：C】。

Nowak等[22,32,42,83-84]報(bào)道，牛奶或大豆過敏性FPIES患兒若每日都有致敏食物蛋白的暴露就會(huì)出現(xiàn)體重不增、下降或生長(zhǎng)遲滯癥狀，而在忌口相關(guān)食物后癥狀就會(huì)緩解。若FPIES患兒成功地忌口了致敏食物，過敏癥狀緩解，則一般不會(huì)再有發(fā)育不良的現(xiàn)象。FPIES患兒若需忌口多種食物或者擴(kuò)展食譜有困難，則可能有更高的發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)定期評(píng)估患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（體重，身長(zhǎng)/身高和頭圍）[1,85-86]。

總結(jié) 陳述28：

在添加輔食階段推薦予以有助于嬰兒進(jìn)食能力發(fā)展的食品，以避免厭食行為及導(dǎo)致食譜擴(kuò)充和進(jìn)食能力發(fā)展的延遲【推薦強(qiáng)度：弱；證據(jù)強(qiáng)度：IV；證據(jù)級(jí)別：D】。

適時(shí)添加各種口味和質(zhì)感的食物可影響嬰兒對(duì)各種口感的接受度，進(jìn)食的能力以及攝食行為[87-93]。當(dāng)多種固態(tài)食物都需要忌口時(shí)，找到適合于FPIES患兒口味和質(zhì)感的食物需要?jiǎng)?chuàng)造力[93]。即使只有一種食物可被耐受，也可嘗試做出多種質(zhì)感。因?yàn)橐环N水果或蔬菜也可以被制成或稀或濃的蔬果泥、果泥混果塊，煮軟制成小點(diǎn)心，或以凍干或加入精榨油進(jìn)行油炸/烘培的方式制成酥脆質(zhì)感的食品。

8 FPIES自然病程

總結(jié) 陳述29：

認(rèn)識(shí)到FPIES患者產(chǎn)生食物耐受的年齡會(huì)隨著食物種類及食物產(chǎn)地的不同而變化【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIa/IIb；證據(jù)級(jí)別：B】。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，牛奶和/或大豆過敏性FPIES患者發(fā)生耐受的年齡要早于谷物或其他食物過敏性FPIES患者產(chǎn)生耐受的年齡，研究數(shù)據(jù)的高度異質(zhì)性和潛在的選擇偏倚會(huì)影響這些觀察結(jié)果。研究結(jié)果對(duì)谷物產(chǎn)生耐受的平均年齡為35個(gè)月，對(duì)其他固態(tài)食物耐受的平均年齡則為42個(gè)月。大豆耐受的平均年齡約為12個(gè)月，但整體范圍為6個(gè)月到 22歲[4-5,17]。在一項(xiàng)以色列大規(guī)模人群隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，牛奶過敏性FPIES的患兒有60%在1歲時(shí)產(chǎn)生耐受，75%在 2歲時(shí)耐受，85%在 3歲時(shí)耐受[12]。美國(guó)一項(xiàng)大樣本病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，耐受的平均年齡為6.7歲。然而，韓國(guó)一項(xiàng)基于激發(fā)試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)牛奶和大豆的耐受可能比既往估計(jì)的要更快發(fā)生（分別為12個(gè)月及6個(gè)月）[11]。綜合多個(gè)小規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛奶耐受的年齡似乎在3歲左右。但近期大樣本隊(duì)列研究又發(fā)現(xiàn)了更晚的耐受年齡[5,9-12,18,36-37,49,54,57,81,94-102]。然而，這些數(shù)據(jù)并非來源于專門探討耐受確切年齡的研究，所以可能會(huì)偏向于更大的年齡。美國(guó)一項(xiàng)大型病例總結(jié)發(fā)現(xiàn)，牛奶致FPIES緩解的平均年齡為5.1歲，而英國(guó)的研究表明，25%的牛奶致FPIES患者在8歲時(shí)癥狀仍持續(xù)[5,103]。同一項(xiàng)美國(guó)病例總結(jié)提示，大米耐受的中位數(shù)年齡為4.7歲，燕麥則為4歲。數(shù)項(xiàng)研究觀察到，牛奶皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果陽性的牛奶過敏性FPIES患者比皮試結(jié)果陰性者的病程更持久，發(fā)生耐受的年齡更大（約13.8 歲）[4]。

總結(jié) 陳述30：

根據(jù)患者年齡及食物變應(yīng)原的種類定期評(píng)估FPIES患者，以判斷其是否仍然存在過敏【推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)強(qiáng)度：IIb/III；證據(jù)級(jí)別：C】。

關(guān)于進(jìn)行OFC以判斷病情是否緩解的理想時(shí)機(jī)尚無系統(tǒng)研究結(jié)論，根據(jù)國(guó)別、食品營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和社會(huì)重要性以及個(gè)人偏好的不同進(jìn)行OFC的時(shí)間可能變化很大。在美國(guó)，診斷性O(shè)FC通常在最近一次過敏反應(yīng)后的12~18個(gè)月內(nèi)進(jìn)行[3,32]。韓國(guó)數(shù)據(jù)則提示患兒在確診1年內(nèi)就可進(jìn)行OFC，因?yàn)榕Ｄ毯痛蠖沟哪褪茉?個(gè)月后是27%~75%，在8個(gè)月后是42%~91%，而在10個(gè)月后是64%~92%[11]。牛奶過敏性FPIES患兒在2歲時(shí)均可緩解，大豆過敏性FPIES在14月齡時(shí)均緩解；50%的牛奶過敏性FPIES患兒在1歲時(shí)緩解，89%在2歲前緩解，90%在3歲前緩解[12]。來自美國(guó)的牛奶/大豆致FPIES病例回顧性研究則報(bào)道了更低的緩解比例，2歲時(shí)35%緩解，3歲時(shí)70%緩解，5歲時(shí)85%緩解[4-5]。這些結(jié)果的不同可能源于不同的研究設(shè)計(jì)、醫(yī)生的偏好和患者處理流程，以及研究人群的選擇偏倚（與一般人群相比，在變態(tài)反應(yīng)?？浦行母菀准{入病情更重且更持久的患兒）[4,11,104]。大齡兒童和成人中海鮮過敏性FPIES患者產(chǎn)生耐受的情況尚無研究數(shù)據(jù)發(fā)表，成人患者同樣也應(yīng)當(dāng)定期復(fù)查評(píng)估。

評(píng)估未來的需求

為提高FPIES患者的診治水平，以下數(shù)方面內(nèi)容是優(yōu)先要完成的工作：（1）明確慢性FPIES的特征；（2）調(diào)查FPIES的患病率；（3）辨識(shí)FPIES的危險(xiǎn)因素；（4）驗(yàn)證目前提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（5）建立OFC的標(biāo)準(zhǔn)化流程及陽性結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)；（6）闡明急性和慢性FPIES的病理生理學(xué)機(jī)制；（7）揭示特應(yīng)性和FPIES的相關(guān)性；（8）發(fā)現(xiàn)用于確立診斷及監(jiān)測(cè)緩解進(jìn)程的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物；（9）研發(fā)促進(jìn)FPIES緩解的治療方法；（10）明確昂丹司瓊在治療FPIES反應(yīng)中的地位；（11）明確對(duì)牛奶和雞蛋過敏的FPIES患兒是否可以耐受深度加熱后的牛奶（烤牛奶）及蛋清蛋白；（12）對(duì)FPIES患兒營(yíng)養(yǎng)缺乏，生長(zhǎng)遲滯，及喂養(yǎng)困難的發(fā)生率進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，為預(yù)防性干預(yù)提供指導(dǎo)；（13）進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，更好地了解FPIES在兒童和成人中的預(yù)后及自然病程。

結(jié)論

這項(xiàng)共識(shí)意見是第一部提供了基于證據(jù)的FPIES國(guó)際指南，以期望提高FPIES患者診療水平，同時(shí)它也確定了尚未滿足的需求和未來的研究方向。目前我們還需要更多有關(guān)FPIES患病率、病理生理學(xué)機(jī)制、診斷標(biāo)志物和未來治療方法的研究，從而為FPIES患者提供更好的醫(yī)療服務(wù)。這些指南內(nèi)容將會(huì)在更多證據(jù)被獲得后定期更新。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2017, 139: 1111-1126.