食物過敏治療

翻譯：王子熹 審校：王良錄 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科

IgE介導(dǎo)的食物過敏是一個全球性的健康問題，影響了數(shù)以百萬計患者日常生活的方方面面[1-2]。美國食物過敏患者約1 500萬，包括590萬18歲以下兒童及青少年，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示近20年食物過敏的患病率不斷升高[2]。

由于基因和環(huán)境因素，導(dǎo)致某些人群易患特應(yīng)性疾病，其口服免疫耐受機制受損和/或形成遲緩，可導(dǎo)致食物過敏[3-4]。雖然有報道很多種食物可引起過敏反應(yīng)，但在美國，牛奶、雞蛋及花生是最常見的3種食物變應(yīng)原[1]。隨著食物過敏患病率的不斷升高，人們越來越迫切地希望能找到治療乃至根治方法。

目前推薦的食物過敏治療方法仍是嚴(yán)格禁食[5]。一旦誤食需要使用腎上腺素自動注射器，使患者及家人感到焦慮、成為嚴(yán)重的心理負擔(dān)[6]。因此患者及家人的生活質(zhì)量會受到極大影響[7]。

正確理解臨床脫敏、持續(xù)性無應(yīng)答（SU；緩解）及口服耐受的定義，對于評估食物過敏新的治療方法十分重要（表1）[8]。脫敏是指在治療期間對食物變應(yīng)原反應(yīng)閾值的升高，這意味著對可能發(fā)生的誤食起到了保護作用。經(jīng)過數(shù)月的治療

表1 臨床脫敏、持續(xù)性無應(yīng)答、緩解及口服耐受的定義

通常能達到脫敏，但需要強調(diào)的是，脫敏狀態(tài)僅在治療期間方能維持。SU則是指在治療結(jié)束后的一段時間內(nèi)，食物變應(yīng)原不引起臨床應(yīng)答。目前認為，需要持續(xù)接觸一定量的變應(yīng)原才能維持這種無應(yīng)答狀態(tài)。而且只有經(jīng)過數(shù)年的治療，只有部分患者能達到SU。當(dāng)然，免疫治療后反應(yīng)性逐漸消失并非食物過敏所獨有，氣傳環(huán)境變應(yīng)原以及昆蟲叮咬免疫治療亦是如此。因此，將這種治療后暫時的無應(yīng)答狀態(tài)稱為“緩解期”更合適一些，就如同自身免疫性疾病經(jīng)治療后緩解一樣?？诜褪苤高M食食物變應(yīng)原后完全不誘發(fā)臨床癥狀，典型例子為自然緩解；這種臨床耐受狀態(tài)無需依靠持續(xù)食物變應(yīng)原暴露維持[3-4]。到目前為止，對于食物過敏，尚無臨床研究能夠證實經(jīng)免疫治療后能夠出現(xiàn)真正的免疫學(xué)和臨床耐受。這一點對于理解食物變應(yīng)原免疫治療的臨床療效和未來潛在的前景非常重要?，F(xiàn)在人們正在研究數(shù)種不同類型的免疫治療，包括口服免疫治療（OIT）、舌下免疫治療（SLIT）以及經(jīng)皮免疫治療（EPIT）用于治療食物過敏（圖1）。

1 OIT

作為食物過敏的治療方法之一，OIT已經(jīng)有10余年的歷史。人們已經(jīng)對多種食物變應(yīng)原進行了研究，但大多數(shù)隨機對照臨床試驗針對花生、牛奶和雞蛋[9-21]。這類免疫治療需要每日進食變應(yīng)原粉劑（如包含花生蛋白、脂質(zhì)及碳水化合物的粉劑），與其他食物共同進食。OIT是依靠逐漸增加過敏食物的攝入量，以期慢慢誘導(dǎo)患者逐漸達到脫敏或SU狀態(tài)。目前推測，免疫治療的機制同免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)相關(guān)，包括變應(yīng)原特異性IgE向IgG4轉(zhuǎn)變、嗜堿性粒細胞活化的減少以及調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量的增多等[22-25]。在目前的所有治療方案中，OIT的臨床療效最佳，免疫學(xué)指標(biāo)改變最顯著，患者可以達到脫敏狀態(tài)，甚至部分患者出現(xiàn)SU，免疫調(diào)節(jié)作用顯著。

1.1 花生 OIT

圖1 食物免疫治療標(biāo)準(zhǔn)流程，包括初始劑量、劑量遞增階段以及維持期治療本圖根據(jù)Wood文章修改而成[18]

2009年美國的一項研究首次報道了花生OIT（表2）[9-10,15-17,26-28]。在關(guān)于花生過敏的一項早期OIT研究中[26]，患兒的OIT的流程包括首日快速增量、劑量遞增和維持階段，最后通過口服食物激發(fā)試驗（OFCs）檢測脫敏效果[26]。29例完成上述流程的受試者中，有27例經(jīng)治療后可進食3900 mg花生蛋白（相當(dāng)于約16粒花生）。治療組患者皮膚點刺試驗反應(yīng)強度、花生特異性IgE水平以及嗜堿性粒細胞活化水平明顯下降，而花生特異性IgG4水平明顯升高。

一項關(guān)于花生OIT的隨機對照研究共納入了28例1~16歲的受試者[15]，治療組16例患兒均可耐受5 000 mg花生蛋白（大約20?；ㄉ?，而安慰劑組無人能達到。治療組受試者皮膚點刺試驗反應(yīng)強度明顯下降，IL-5及IL-13水平明顯降低，花生特異性IgG4水平明顯升高，但進行OFC（評估耐受性）時花生特異性IgE水平并無明顯變化。

口服花生誘導(dǎo)耐受研究（ Study of induction of Tolerance to Oral Peanut，STOP）II期臨床試驗是一項針對7~16歲兒童的隨機對照交叉臨床試驗[9]，有62%的受試者達到了主要研究終點，即脫敏狀態(tài)（定義為可耐受1 400 mg花生蛋白）。

雖然已明確，通過OIT可以達到脫敏狀態(tài)，但還有一個重要的問題，即中斷OIT后患者是否能長時間保持對花生蛋白的SU狀態(tài)。另一項試驗研究了能夠達到SU患者的特征，該研究24例受試者中12例中斷OIT1個月后，經(jīng)5000 mg OFC驗證達到SU[17]，與未達到SU患者相比，這些SU患者在基線和最終OFC時皮膚點刺試驗反應(yīng)均較弱，花生、Ara h1及Ara h2特異性IgE水平以及花生特異性IgE/總IgE比值均較低，而兩組患者的花生特異性IgG4水平則未見明顯差異。對SU患者未限制飲食，允許進食花生。

更近的一項研究觀察了花生過敏患者進行早期OIT的安全性、有效性及可行性[16]，對照組為相匹配的154例接受標(biāo)準(zhǔn)治療受試者，總體上中位治療時間為29個月，意向性治療分析法結(jié)果顯示37例受試者中29例（78%）達到SU（持續(xù)4個周），符合方案分析法顯示32例受試者中29例（91%）達到SU。該研究中兒童受試者經(jīng)早期OIT后花生特異性IgE水平明顯下降，能夠正常進食花生的患者比例是對照組的19倍，而對照組花生特異性IgE水平則明顯升高。

1.2 花生OIT聯(lián)合佐劑

一項隨機雙盲安慰劑對照研究使用細菌佐劑與花生OIT進行聯(lián)合治療[29]，對1~10歲患兒進行花生OIT的同時給予益生菌乳桿菌。經(jīng)維持階段治療（劑量為2 g花生）后，89%的患者可通過劑量為4 g的OFC而達到脫敏狀態(tài)。治療結(jié)束后，治療組28例患者中23例（82.1%）、安慰劑組28例患者中1例達到疑似SU，持續(xù)時間僅2至5周。該研究的局限性主要在于缺乏單純OIT組，難以顯示出益生菌的療效，且僅中斷OIT很短的時間就復(fù)查了激發(fā)試驗。但患者父母對這類治療的接受程度較高[30]。

1.3 雞蛋 OIT

關(guān)于雞蛋OIT的更詳盡信息，見表3[11-12,31-32]。在一項早期的雞蛋OIT隨機研究中40例兒童進行了雞蛋OIT，維持劑量為2 g，療程達10個月時有55%的患兒可通過5 g蛋清粉OFC，療程達22個月時有75%的患兒可通過10 g蛋清粉OFC。在可通過10 g OFC的脫敏患兒中，28%在8周后仍維持SU。這些SU患兒通過10 g OFC1 h后進食了一整個熟雞蛋。4年后對這部分患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)仍有50%的患兒能夠維持SU[12]。

另一項隨機對照研究對患兒進行為期4個月的脫敏治療，維持期劑量為4 g蛋清粉，之后禁食雞蛋，確定能否達到SU[19]。結(jié)果顯示達到脫敏的患兒共16例，年齡4~11歲，其中31%在禁食3個月后仍維持SU。此后這些受試者可規(guī)律進食熟雞蛋。

1.4 牛奶 OIT

關(guān)于牛奶OIT的更詳盡信息見表4[14,20-21,34-38]。近期一項牛奶OIT研究將60例患兒隨機分組，入院后完成快速劑量遞增，之后最高維持劑量為每日150 ml牛奶。一年后，治療組有36%的患兒可以耐受150 ml牛奶，而對照組為0%[20]。

另一項牛奶OIT隊列研究納入了60例24~36個月的患兒，其中30例進行牛奶OIT治療。結(jié)果顯示治療組有90%的患兒達到了脫敏狀態(tài)，而安慰劑組只有23%[34]。

一項隨機雙盲安慰劑對照研究表明，OIT組可耐受的脫脂干奶粉累積劑量中位數(shù)（5 140 mg）明顯高于安慰劑組（40 mg）[14]，治療組的牛奶IgG4水平明顯升高。這項研究中治療組出現(xiàn)過敏反應(yīng)的比例較高，且存在需要使用腎上腺素的情況。

1.5 多種食物混合OIT

一些兒童僅對一種食物過敏，而其他人可能對多種食物過敏。一項小型I期臨床試驗顯示，多種食物混合OIT的安全性同單一食物免疫治療相近[39]。該研究對25例多種食物過敏受試者進行多種食物混合OIT，對15例單純花生過敏患者進行花生單一OIT，每種食物的劑量為4 000 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為3.3%和3.7%，且絕大多數(shù)為輕度不良反應(yīng)。兩組最終達到相同目標(biāo)劑量的患者人數(shù)比例相似，多種食物混合OIT組達到相目標(biāo)劑量所需時間更長，其原因與試驗設(shè)計有關(guān)，且并非主要終點。

1.6 OIT聯(lián)合Anti-IgE治療

一項前驅(qū)研究對花生過敏患者給予奧馬珠單抗（omalizumab）輔助進行快速OIT[40]。該研究雖未設(shè)安慰劑組，但初始結(jié)果令人振奮，13例患者中12例只需數(shù)周即完成快速OIT。這些治療成功者最終可耐受4 g花生粉，達標(biāo)中位時間為8周。對多種食物過敏的患兒使用奧馬珠單抗輔助OIT，25例受試者中19例可達到脫敏狀態(tài)長達16周[41]。還有人研究了聯(lián)合奧馬珠單抗進行牛奶快速OIT療法，發(fā)現(xiàn)11例患者中9例在1 d內(nèi)即快速脫敏，耐受1 000 mg，1例受試者因腹痛而退出治療，另1例則需使用腎上腺素[42]。

另一項關(guān)于牛奶OIT的雙盲、安慰劑對照研究顯示，受試者隨機給予奧馬珠單抗或安慰劑4個月后，開始進行開放標(biāo)記牛奶OIT，用22~40周遞增劑量至維持階段，之后每日給予維持劑量至28個月[35]。在第28個月停用奧馬珠單抗，對受試者進行OFC，通過者再進行8周OIT，之后停止OIT，在第32個月時再次行激發(fā)試驗以評估是否達到SU。共隨機納入了57例受試者（年齡7~32 歲），在第28個月，24例（89%）奧馬珠單抗組受試者及20例（71%）安慰劑組受試者通過了10 gOFC達到脫敏。在第32個月，奧馬珠單抗組及安慰劑組達到SU的比例分別為48%和36%，并無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

另一項近期研究共納入了37例受試者，隨機分為奧馬珠單抗組（n= 29）和安慰劑組（n= 8）[43]。經(jīng)過12周治療后，受試者進行首日快速增量，花生蛋白劑量達250 mg，之后每周遞增劑量至2 000 mg。此后停用奧馬珠單抗，繼續(xù)維持2 000 mg花生蛋白。12周后受試者接受4 000 mg花生蛋白開放激發(fā)試驗。結(jié)果顯示，停藥6周時奧馬珠單抗組29例受試者中23例（79%）可耐受2 000 mg花生蛋白，而安慰劑組8例受試者中僅有1例（12%）可耐受（P< 0.01）。隨后的4 000 mg食物激發(fā)試驗結(jié)果相同（奧馬珠單抗組29例，安慰劑組1例）。

表2 花生OIT研究

表3 雞蛋OIT研究

表4 牛奶OIT研究

各研究給藥方案并不相同，有些研究在開始OIT前2~4個月給予奧馬珠單抗，有些研究在OIT全程持續(xù)給藥。給予奧馬珠單抗的受試者在OIT劑量遞增期間出現(xiàn)給藥相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，需要藥物治療的劑量相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，且更早達到維持階段。

在不同研究中，OIT劑量遞增頻率以及anti-IgE給藥次數(shù)各不相同。但總體來說，anti-IgE聯(lián)合OIT可以使得遞增劑量過程明顯加快，不良反應(yīng)更少。但對于OIT的最終目標(biāo)，即脫敏和SU，聯(lián)合anti-IgE治療并未顯出明顯改善。

1.7 OIT的安全性

相比起其他類型的免疫治療，OIT更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括給藥后誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，臨床試驗受試者中出現(xiàn)劑量相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)者約20%，出現(xiàn)嗜酸細胞性食管炎的受試者低于5%[44-46]。為了保證給藥安全，常因病毒感染、運動及月經(jīng)等調(diào)整給藥劑量[10,47]。季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)會令OIT安全性問題更加復(fù)雜，并影響OIT的臨床療效[48]。一項涵蓋了395例患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在總共240 351次給藥中有95次因嚴(yán)重反應(yīng)需要使用腎上腺素[49]。該研究中298例（85%）患者可以達到維持劑量?？傊捎谥囟冗^敏反應(yīng)和胃腸道癥狀的發(fā)生頻率很高，這已經(jīng)成為限制OIT應(yīng)用的因素，在討論OIT是否做為治療選項時必須加以考慮。

綜上所述，絕大部分研究結(jié)果顯示OIT可使患者達到脫敏狀態(tài)，部分患者可短期（數(shù)周至數(shù)月）達到SU，但如不持續(xù)進食過敏原，則無法長期維持（數(shù)月至數(shù)年）SU。對于患者及其家人來說，如何平衡OIT的過敏性不良反應(yīng)及臨床獲益，決策應(yīng)非常的個體化。

2 SLIT

目前已有一些臨床試驗評估了SLIT（表5）對于花生和其他幾種食物變應(yīng)原的療效[36,50-53]。該療法需要在治療期間每日舌下給予變應(yīng)原提取物（舌下含2~3 min后吞咽）。SLIT可以誘導(dǎo)臨床脫敏及中度免疫學(xué)指標(biāo)改變[50-51,54-56]，耐受性好，不良反應(yīng)輕，通常僅出現(xiàn)口咽部癢及刺痛。一項早期隨機對照研究，對花生過敏患者進行了44周SLIT后進行療效評估，20例受試者中14例（70%）可以進食5 g花生粉，或OFC閾值較初始升高至少10倍，而安慰劑組僅15%達到了上述目標(biāo)[52]。

一項回顧性研究，對花生過敏兒童接受SLIT與OIT療效進行了對比，OIT組患兒的花生特異性IgE及IgG4水平變化更加顯著[57]。該組患兒能夠通過OFC證實達到脫敏的概率是SLIT組的3倍。

另一項前瞻性隨機對照研究對花生SLIT與OIT療效進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組食物激發(fā)試驗閾值均有所升高，但OIT組升高幅度更大[27]。具體而言，OIT治療組最大耐受劑量可提高141倍，而SLIT組為22倍。此外，OIT組的皮試結(jié)果、花生特異性IgE及IgG4水平均變化更顯著。然而，無論OIT組還是SLIT組受試者，禁食4周后均僅有少數(shù)人可達到SU。

一項大規(guī)模多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究顯示SLIT安全性良好[51]。98%例次以上的給藥耐受良好，除了口咽部不適以外無不良反應(yīng)，無需使用腎上腺素。此外也出現(xiàn)了預(yù)期的免疫學(xué)指標(biāo)改變，表現(xiàn)為花生特異性嗜堿性粒細胞活化試驗及皮膚點刺試驗結(jié)果均較前反應(yīng)減弱。

關(guān)于牛奶SLIT，一項早期研究顯示，8例患者接受了6個月的SLIT，脫敏比例達70%，其中4例受試者最后可正常進食牛奶[53]。一項隨機對照研究中30例兒童分別接受了SLIT、SLIT序貫低或高劑量OIT[36]，受試者在維持治療12和60周時分別進行了8 g牛奶蛋白激發(fā)試驗，最終通過食物激發(fā)試驗的受試者數(shù)量為：單純SLIT組10例受試者中僅1例通過，而SLIT序貫低劑量OIT組10例中6例通過，SLIT序貫高劑量OIT組10例中有8例通過。這種脫敏狀態(tài)并不持久，15例脫敏患者中有6例再次出現(xiàn)過敏反應(yīng)。這6例患者中，2例僅在1周后即再次出現(xiàn)反應(yīng)。總體上看，聯(lián)合OIT可誘導(dǎo)更多患者達到脫敏狀態(tài) ，但同時全身反應(yīng)發(fā)生率也更高。

總的來說，SLIT能誘導(dǎo)一定程度的脫敏，但很少能達到SU，而在有限的幾項研究中發(fā)現(xiàn)，SLIT序貫以O(shè)IT會使OIT的不良反應(yīng)譜明顯改變。此外，SLIT的變應(yīng)性不良反應(yīng)主要局限于口咽部，極少出現(xiàn)全身反應(yīng)。

3 EPIT

目前關(guān)于EPIT的研究主要是用于治療花生和牛奶過敏，將一小塊變應(yīng)原斑貼劑貼在背部或上臂，每24小時更換一貼，持續(xù)數(shù)年[33,58-59]?；ㄉ^敏者治療后，年幼患者初步達到臨床脫敏狀態(tài)，但僅引起輕度免疫學(xué)指標(biāo)改變[33]。EPIT耐受性良好，大多數(shù)受試者僅會在斑貼位置出現(xiàn)輕度局部皮膚刺激癥狀[33,58]。

一項EPIT前驅(qū)研究將牛奶過敏患兒隨機分為斑貼組（每周三貼，每次48 h）和安慰劑組[58]。10例患兒接受EPIT治療3個月，其牛奶累積耐受劑量平均值從1.7 ml升高至23 ml。最常見的不良事件為皮膚反應(yīng)（50%的受試者），未出現(xiàn)重度不良反應(yīng)或嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究中納入了74例花生過敏受試者（年齡4~25歲），分別給予Viaskin Peanut 100 μg、Viaskin Peanut 250 μg（DBV Technologies公司，紐約，紐約州）以及安慰劑（25例）治療，主要研究終點為52周后治療成功，具體定義為52周時能夠通過5 044 mg花生蛋白OFC，或花生耐受量較基線升高10倍以上。結(jié)果顯示，第52周時，安慰劑組有 3例（12%）、100 μg組 有 11例（46%）、250 μg組有12例（48%）受試者達到主要研究終點，但無1例能夠耐受5 044 mg OFC。安慰劑組、100 μg組及250 μg組進食花生量中位數(shù)增加值分別為0 、43及130 mg。小年齡組兒童治療成功率高（4~11歲組與>11歲組相比）。安慰劑組給藥中14%、100 μg組及250 μg組給藥中80%例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為斑貼處輕度局部反應(yīng)?；ㄉ鶨PIT治療組受試者花生特異性IgG4水平及IgG4/IgE比值升高；同時，嗜堿性粒細胞活化程度及花生特異性TH2細胞因子水平出現(xiàn)下降趨勢[33]。

EPIT是近些年尚處于研究階段的新療法，已表現(xiàn)出一定的療效，雖然弱于OIT及SLIT，但安全性極佳，在食物過敏治療中的地位尚待進一步研究。

4 非變應(yīng)原特異性治療及其他探索性研究

人們目前探索了一些其他類型的治療方法，但臨床研究數(shù)據(jù)尚非常有限，其中包括：大腸桿菌包被的花生蛋白重組疫苗[61]、中草藥方劑、食物過敏中草藥配方1（food allergy herbal formula 1）[62]、維甲酸分化的成熟樹突狀細胞誘導(dǎo)活化LAG3調(diào)節(jié)性T細胞[63]以及花生多肽[60]等，這些方法目前均處于早期研發(fā)階段，尚未進入大規(guī)模臨床試驗階段。微生物菌群等其他治療方法目前還有很多未知領(lǐng)域，值得進一步研究[64]。

5 結(jié)論

對各種不同類型的食物過敏免疫治療進行比較，OIT達到臨床脫敏的患者比例最高，其次為SLIT，再次為EPIT，而過敏性不良反應(yīng)的發(fā)生率排序也完全相同，以O(shè)IT最高[18,36,57]。如前所述，雖然已有大量關(guān)于免疫治療的臨床試驗，但是其應(yīng)用仍有許多未知之處[65-68]，尤其是目前的相關(guān)研究在很多方面尚有局限性，包括研究樣本量較小、臨床試驗設(shè)計及研究終點各不相同、缺乏同臨床終點有關(guān)聯(lián)的免疫學(xué)標(biāo)志物、缺乏衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價數(shù)據(jù)[69]以及受試人群多樣性相對匱乏（包括年齡分布和種族構(gòu)成）等（表6）。研究的廣度也很局限，有關(guān)長期治療的安全性評估研究寥寥無幾。此外，由于數(shù)據(jù)有限，且主要來源于花生、雞蛋及牛奶過敏的研究，仍不清楚長期治療的臨床結(jié)局及其他關(guān)鍵問題的答案，比如經(jīng)過成功的變應(yīng)原免疫治療后SU狀態(tài)能維持多久？是否會復(fù)發(fā)呈完全過敏狀態(tài)[12,17]？即使這些產(chǎn)品獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，仍需明確其臨床使用指征。一方面，通過禁食就可以避免出現(xiàn)癥狀，但卻要擔(dān)心誤食誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；而為了給誤食提供一定的保護，卻又要承受免疫治療帶來的持續(xù)性不良反應(yīng)。如何權(quán)衡二者的利弊對每位患者的決策都將是非常個體化的（表6）[70-71]。

表5 SLIT研究

表6 知識空白與尚未解答的問題

我們已知什么？

·食物免疫治療可使大多數(shù)患者達到脫敏；

·由于可以攝入大量蛋白，因此OIT的療效最顯著，但同時耐受性及安全性也相對較差；

·SLIT及EPIT脫敏療效較弱，但安全性及耐受性最佳；

·已有研究聯(lián)合應(yīng)用佐劑及anti-IgE以提高食物免疫治療的療效及安全性

我們尚不清楚什么？

·OIT的最佳劑量、給藥頻率以及療程仍不清楚；·維持SU（臨床緩解）是否需要維持治療或持續(xù)攝入過敏食物？如果是，所需維持劑量和頻率？·各種類型食物免疫治療同傳統(tǒng)治療方法相比，對于食物過敏患兒生活質(zhì)量的影響有何改變？

·OIT、SLIT、EPIT聯(lián)合或序貫治療是否會優(yōu)于單一治療？

參考文獻請見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018, 141: 1-9.