于瑞董

【摘要】心血管疾病是受到環(huán)境和遺傳因素影響的復(fù)雜疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明活性氧（ROS）和DNA甲基化參與許多心血管疾病的過(guò)程。本文總結(jié)了ROS調(diào)節(jié)DNA甲基化在心血管疾病中的角色和作用。

【關(guān)鍵詞】ROS；DNA甲基化；心血管疾病

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2018.30..02

心血管疾病一直以來(lái)是威脅人類生命健康的一大類疾病，據(jù)《中國(guó)心血管報(bào)2017》[1]，心血管疾病在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率仍處于持續(xù)上升階段。本綜述主要關(guān)注ROS對(duì)DNA甲基化的調(diào)節(jié)作用，為治療心血管疾病提供新的策略。

1 8-氧代脫氧鳥(niǎo)苷（8-oxodG）

ROS可以直接觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)大分子的氧化，8-oxodG是DNA氧化損傷的產(chǎn)物。Lee等[2]發(fā)現(xiàn)8-oxodG的存在對(duì)鄰近位點(diǎn)的甲基化有負(fù)面影響。此外，8-oxodG的形成會(huì)影響缺氧內(nèi)皮細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）與促血管生成基因VEGF啟動(dòng)子的結(jié)合[3]。

2 5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）

ROS可以使5 mC羥基化形成5 hmC。羥甲基化與甲基化的功能不同，CpG島甲基化抑制基因表達(dá)，而基因內(nèi)部羥基化則促進(jìn)基因表達(dá)。5 hmC會(huì)干擾DNMT1以阻斷甲基化的形成，導(dǎo)致了CpG位點(diǎn)的間接去甲基化[4]。已有研究觀察到在低氧條件下，5 hmC的富集和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)[5]。

3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

ROS可降低體內(nèi)甲基供體SAM的供應(yīng)，從而限制DNMT的活性，導(dǎo)致DNA低甲基化。也有研究表明，在DNA甲基化過(guò)程中，超氧化物可使C-5位的胞嘧啶分子去質(zhì)子化，由此加速DNA與帶正電的中間體SAM反應(yīng)，而不需要DNMT的催化，但是，該機(jī)制的直接證據(jù)尚未確定[6]。此外，ROS還可以通過(guò)增加DNMT的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)DNA高甲基化。在心肌缺血模型中觀察到由HIF1-α誘導(dǎo)的DNMT1，DNMT3A和DNMT3B水平增加，這可以導(dǎo)致全基因組DNA甲基化增加，促纖維化基因的表達(dá)增強(qiáng)[7]，使用DNMT抑制劑可以緩解缺血損傷。

4 TET蛋白

ROS可以通過(guò)調(diào)節(jié)TET蛋白的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)DNA甲基化。有研究報(bào)道ROS誘導(dǎo)TET1蛋白表達(dá)增加，催化5mC向5 hmC轉(zhuǎn)化，這導(dǎo)致LINE-1和幾個(gè)參與ROS解毒和細(xì)胞周期停滯的特定基因去甲基化[8]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，缺氧可以降低TET蛋白活性，伴隨著5hmC含量減少[9]。在動(dòng)脈粥樣硬化和血管損傷的小鼠模型中，TET2表達(dá)量與5 hmC含量成正相關(guān)，敲除TET2加劇了血管損傷反應(yīng)；TET2過(guò)表達(dá)，可以促進(jìn)血管平滑肌由分泌型向收縮型轉(zhuǎn)換，大大減輕了血管內(nèi)膜增生的現(xiàn)象[10]

5 結(jié) 論

ROS和DNA甲基化在復(fù)雜的生命過(guò)程中扮演著重要的角色。很多證據(jù)表明，在心血管疾病中，ROS可以通過(guò)調(diào)節(jié)DNA甲基化來(lái)影響表觀遺傳，對(duì)基因表達(dá)以及對(duì)心血管病理生理學(xué)過(guò)程產(chǎn)生重要影響。因此，探究ROS調(diào)節(jié)DNA甲基化在心血管疾病中的作用，仍需進(jìn)一步研究，從而為心血管疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 馬麗媛，吳亞哲，王 文，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》要點(diǎn)解讀[J].中國(guó)心血管雜志，2018，（1）：3-6.

[2] Le D，F(xiàn)ujimori D.Protein and nucleic acid methylating enzymes： mechanisms and regulation[J].Curr Opin Chem Biol，2012，16（5-6）：507-15.

[3] Pastukh V，Roberts J，Clark D，et al.An oxidative DNA "damage" and repair mechanism localized in the VEGF promoter is important for hypoxia-induced VEGF mRNA expression[J].Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2015，309（11）：L1367-75.

[4] Branco M，F(xiàn)icz G，Reik W.Uncovering the role of 5-hydroxymethylcytosine in the epigenome[J].Nat.Rev.Genet.，2011，13（1）：7-13.

[5] 陳曉穎，葉華丹，洪青曉，等.DNA甲基化修飾對(duì)血管疾病穩(wěn)態(tài)失衡的影響[J].遺傳，2015，37（3）：221-232.

[6] Afanas'ev I.New nucleophilic mechanisms of ros-dependent epigenetic modifications：comparison of aging and cancer[J].Aging Dis，2014，5（1）：52-62.

[7] Watson C J，Collier P，Tea I，et al.Hypoxia-induced epigenetic modifications are associated with cardiac tissue fibrosis and the development of a myofibroblast-like phenotype[J].Human Molecular Genetics，2014，23（8）：2176-2188.

[8] Coulter J，O'driscoll C，Bressler J.Hydroquinone increases 5-hydroxymethylcytosine formation through ten eleven translocation 1 （TET1） 5-methylcytosine dioxygenase[J].J.Biol.Chem.，2013，288（40）：28792-800.

[9] Sun M，Song M，Wei B，et al.5-Hydroxymethylcytosine-mediated alteration of transposon activity associated with the exposure to adverse in utero environments in human[J].Hum.Mol.Genet.，2016，25（11）：2208-2219.

[10] Liu Y，Peng W，Qu K，et al.TET2：A Novel Epigenetic Regulator and Potential Intervention Target for Atherosclerosis[J].DNA Cell Biol，2018，37（6）：517-523.

本文編輯：劉欣悅