某院丁丙諾啡透皮貼不良反應(yīng)原因分析及干預(yù)效果評(píng)價(jià)

劉耀華

（河南省洛陽正骨醫(yī)院 ＜河南省骨科醫(yī)院 ＞藥學(xué)部，河南 洛陽 471000）

丁丙諾啡治療中重度疼痛有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，被推薦為一線鎮(zhèn)痛藥物［1-2］，其透皮貼劑具有血藥濃度穩(wěn)定，鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)，使用方便，不伴嚴(yán)重阿片類藥物并發(fā)癥［3-4］等優(yōu)點(diǎn)，備受骨科醫(yī)生青睞。我院自2017年3月引進(jìn)該貼劑以來，接連發(fā)生多起輕度不良反應(yīng)（主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等），但未及需中斷治療的程度。我院曾多次對(duì)該貼劑的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行調(diào)查、分析，發(fā)現(xiàn)存在用藥不規(guī)范、聯(lián)合用藥不適宜、用藥注意事項(xiàng)掌握不牢等情況，易誘發(fā)輕度不良反應(yīng)。對(duì)此，藥師于2017年6月開展了一系列干預(yù)措施，取得了良好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2017年3月至5月所有使用丁丙諾啡透皮貼（萌蒂＜中國＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130124，規(guī)格為每貼5 mg）患者的病歷號(hào)，抽取其歸檔病歷。

1.2 方法

分析抽取病歷涉及患者的臨床資料，內(nèi)容主要包括科室分布、用藥原因、聯(lián)合用藥、初始給藥劑量、增加給藥劑量的時(shí)間、溫度影響等信息，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)措施如下：針對(duì)不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類點(diǎn)評(píng)；對(duì)全院醫(yī)護(hù)人員集中培訓(xùn)該藥的用藥規(guī)范，使用過程中嚴(yán)禁全身或局部物理加熱；加強(qiáng)醫(yī)囑審核力度，初始醫(yī)囑為2貼及同一條醫(yī)囑超2貼醫(yī)囑嚴(yán)禁審核通過；疼痛專業(yè)的臨床藥師進(jìn)駐使用量大的科室（疼痛科、髖部損傷科、膝部損傷科等），促進(jìn)合理用藥；向患者發(fā)放丁丙諾啡透皮貼使用注意宣傳資料。干預(yù)3個(gè)月后，調(diào)取2017年9月至11月該貼劑的使用情況與干預(yù)前進(jìn)行對(duì)比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。各組間比較采用單因素方差分析，方差檢驗(yàn)齊者用最小顯著差數(shù)（LSD）法，方差不齊者用Games-Howell法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前基本情況

2017年3月至5月，全院使用丁丙諾啡透皮貼416貼，發(fā)生不良反應(yīng) 28例（其中3，4，5月分別為3，10，15 例），發(fā)生率為 6.73%；主要分布在疼痛科、髖部損傷科、膝部損傷科、頸肩腰腿痛科，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 32.14%，21.43%，14.29%，17.86% 。詳見圖 1。

圖1 干預(yù)前丁丙諾啡透皮貼用量及不良反應(yīng)發(fā)生科室分布

2.2 干預(yù)后基本情況

2017年9月至11月，全院共使用丁丙諾啡透皮貼475貼，科室分布情況基本同干預(yù)前，共發(fā)生不良反應(yīng)5例，發(fā)生率為1.05%，較3月至5月明顯下降；非手術(shù)科室發(fā)生例數(shù)明顯減少，不良反應(yīng)主要發(fā)生在手術(shù)科室。詳見圖2。

圖2 干預(yù)后丁丙諾啡透皮貼用量及不良反應(yīng)發(fā)生科室分布

2.3 干預(yù)前后藥物應(yīng)用情況對(duì)比分析

2.3.1 用藥目的

2個(gè)時(shí)間段該貼劑用藥目的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1?？梢?，藥師干預(yù)后，該貼劑用于術(shù)后急性疼痛例數(shù)由140例下降為15例，效果顯著。

2.3.2 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥不合理情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。主要因藥物相互作用導(dǎo)致丁丙諾啡透皮貼不良反應(yīng)增多的藥品有單胺氧化酶抑制劑、CYP3A4抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。藥師干預(yù)后，該類現(xiàn)象的例數(shù)明顯減少。

表1 干預(yù)前后丁丙諾啡透皮貼用藥目的統(tǒng)計(jì)結(jié)果（例）

表2 干預(yù)前后丁丙諾啡透皮貼聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果（例）

2.3.3 溫度影響因素

2個(gè)時(shí)間段應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼過程中使用物理加熱（如中藥熏洗，熱水浴，局部烤電、溻漬、熱鹽包等）或患者發(fā)熱致藥物吸收增加、不良反應(yīng)增多情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。藥師干預(yù)后，局部加熱情況明顯減少，干預(yù)效果明顯，但仍有患者有發(fā)熱情況。

表3 干預(yù)前后丁丙諾啡透皮貼治療中受溫度因素影響情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果（例）

2.3.4 使用貼數(shù)

丁丙諾啡透皮貼說明書規(guī)定，18歲及以上患者初始劑量應(yīng)為 5 μg／h（即選擇 5 mg ／貼的規(guī)格），在所用劑量達(dá)到最大有效性之前3 d，不能增加劑量，且無論何種劑量的丁丙諾啡透皮貼，每次最多同時(shí)使用2貼。2次病例初始使用劑量、增加劑量時(shí)間、同時(shí)使用貼數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。藥師干預(yù)后，初始劑量的選擇和增加劑量的時(shí)間明顯好轉(zhuǎn)，干預(yù)效果明顯。

表4 干預(yù)前后丁丙諾啡透皮貼使用劑量情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果（例）

2.3.5 患者基礎(chǔ)疾病

丁丙諾啡透皮貼說明書提示，對(duì)于顯著慢性阻塞性肺疾病或肺源性心臟病患者及預(yù)先存在呼吸抑制的患者，易導(dǎo)致呼吸抑制不良反應(yīng)。干預(yù)前有2例慢性阻塞性肺疾病史患者應(yīng)用了丁丙諾啡透皮貼。干預(yù)后該現(xiàn)象得以杜絕。

3 討論

根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》，藥師應(yīng)充分發(fā)揮在臨床藥物治療中的作用，面對(duì)我院2017年3月引進(jìn)丁丙諾啡透皮貼以來輕度不良反應(yīng)頻發(fā)的情況，我院藥師實(shí)施了一系列干預(yù)措施，干預(yù)后該不良反應(yīng)大幅減少。

規(guī)范應(yīng)用方面，經(jīng)過藥師的培訓(xùn)，各科室醫(yī)護(hù)人員掌握了丁丙諾啡透皮貼的初始給藥劑量、藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間、增加劑量的時(shí)間要求等，使其規(guī)范應(yīng)用有了明顯改善。藥師在培訓(xùn)時(shí)不僅把使用要求告知醫(yī)護(hù)人員，更是從藥品劑型的特點(diǎn)方面讓醫(yī)護(hù)人員了解該藥。丁丙諾啡透皮貼屬于經(jīng)皮給藥制劑［5］，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，維持恒定有效血藥濃度，減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)作用時(shí)間。丁丙諾啡透皮貼為緩釋長(zhǎng)效制劑（1貼維持7 d），因考慮患者對(duì)阿片類藥物的耐受性問題，初始劑量應(yīng)為最低的5μg／h（即選擇5mg／貼的規(guī)格），在應(yīng)用第1貼48 h丁丙諾啡血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定［6］，每一貼使用后血漿丁丙諾啡的總濃度和峰值濃度相似［7］，如果在前3 d內(nèi)就增加劑量，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致首次劑量過大，易誘發(fā)不良反應(yīng)。說明書推薦，在開始使用該貼劑治療和調(diào)整期間，患者應(yīng)使用通常推薦劑量的短效補(bǔ)充止痛藥，直至達(dá)到止痛效果。另外，通過審方藥師加大該貼劑的審核，對(duì)初始給予2貼，3 d內(nèi)應(yīng)用第2貼，以及同時(shí)應(yīng)用大于2貼的醫(yī)囑，嚴(yán)禁審核通過，干預(yù)后未再出現(xiàn)劑量不合理病例。

溫度影響因素方面，藥師專門開展了對(duì)全院護(hù)理人員的培訓(xùn)，特別加大對(duì)該貼劑治療過程的關(guān)注。說明書規(guī)定，在使用該貼劑過程中應(yīng)避免使用部位受熱（如使用加熱墊、加熱燈、熱水浴、加熱水床等），且注意治療發(fā)熱的患者，因?yàn)槭軣峥稍黾佣”Z啡的吸收，從而加大阿片類藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，護(hù)理人員配合藥師對(duì)每例使用該貼劑患者進(jìn)行用藥宣教并發(fā)放使用注意宣傳資料。干預(yù)后未發(fā)現(xiàn)局部物理加熱的病例，但使用過程中仍有3例患者有自身發(fā)熱。

疼痛專業(yè)的臨床藥師進(jìn)駐重點(diǎn)科室，針對(duì)具體病例與醫(yī)師共同探討該貼劑的適用范圍。臨床藥師與科室主任及醫(yī)師溝通，建議如下：1）不適用于術(shù)后急性疼痛（不建議術(shù)后給藥）。該貼劑說明書規(guī)定其適用于非阿片類止痛劑不能控制的慢性疼痛，不適用于治療急性疼痛，其制劑研究亦表明適用于中、重度的慢性疼痛［8］。干預(yù)前，手術(shù)科室多術(shù)后用于急性疼痛，根據(jù)《成人手術(shù)后疼痛管理專家共識(shí)》［9］，術(shù)后疼痛是手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛（通常持續(xù)不超過7 d），推薦應(yīng)用口服、靜脈鎮(zhèn)痛藥，而該貼劑起效慢，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要48 h［6］，故術(shù)后給予慢作用的該貼劑不利于急性疼痛的即刻控制，建議選用速效鎮(zhèn)痛藥物。干預(yù)后，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的病例明顯減少。2）選擇性用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的超前鎮(zhèn)痛（術(shù)前48 h給藥）。2012年《骨科常見疼痛處理專家建議》推薦，對(duì)于術(shù)后疼痛的治療提倡超前鎮(zhèn)痛，即在傷害前給予鎮(zhèn)痛藥物。另外，多篇文獻(xiàn)亦報(bào)道了術(shù)前1～2 d給患者上臂近端三角肌處貼敷該貼劑用于超前鎮(zhèn)痛的療效和安全性［10-12］，且《中國髖、膝置換術(shù)加速康復(fù)-圍手術(shù)期疼痛與睡眠管理專家共識(shí)》［13］亦推薦用于此類手術(shù)超前鎮(zhèn)痛，故根據(jù)該貼劑達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時(shí)間，建議術(shù)前48 h貼敷，以達(dá)到較理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并減少不良反應(yīng)的發(fā)生［14］。3）推薦用于慢性疼痛，但根據(jù)說明書要求，需注意應(yīng)用前了解患者的基礎(chǔ)疾病和用藥史，嚴(yán)禁給予有呼吸抑制疾病風(fēng)險(xiǎn)和2周內(nèi)使用單胺氧化酶抑制劑的患者，并注意與該貼劑有相互作用的藥物（其他中樞抑制劑、CYP3A4誘導(dǎo)劑等）的聯(lián)合應(yīng)用。通過干預(yù)，在第2次評(píng)價(jià)時(shí)，術(shù)后給予該貼劑治療急性疼痛的現(xiàn)象明顯減少。

根據(jù)本次干預(yù)，我院藥事管理委員會(huì)安排藥學(xué)部起草了丁丙諾啡透皮貼院內(nèi)專家共識(shí)，具體規(guī)定了該貼劑的適用范圍、使用注意事項(xiàng)等，規(guī)范了我院該貼劑的臨床應(yīng)用，但第二次評(píng)價(jià)中仍有不合理應(yīng)用現(xiàn)象。為了進(jìn)一步規(guī)范其使用，建議醫(yī)院繼續(xù)加強(qiáng)干預(yù)，并定期對(duì)該貼劑使用合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而保障患者的安全用藥。