FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1／PD-L1抑制藥阿特珠單抗

雷兵團(tuán)，張雅琳，白秋江

（開灤總醫(yī)院，河北 唐山 063000）

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）在膀胱癌（UBC）中占比不到10%，但超過50%的肌層浸潤性UBC患者最終發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，對(duì)鉑類聯(lián)合化學(xué)治療（簡稱化療）總體反應(yīng)率約為50%，且應(yīng)答持續(xù)時(shí)間短，平均生存期為14個(gè)月，5年生存率僅為10% ～20%。約有50%該類型的膀胱癌患者無法耐受基于順鉑或聯(lián)合順鉑的化療方案，替代治療帶來的持續(xù)緩解作用卻十分有限［1］。

美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)新藥阿特珠單抗（atezolizumab）用于既往未接受治療（一線治療）及不適合順鉑為基礎(chǔ)的化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。阿特珠單抗是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）抑制劑，同時(shí)又是最新型靶向人源化單克隆抗體，因其全新的作用機(jī)制，可使24%的mUC患者腫瘤體積縮小30%，且有顯著的臨床療效［2］，完全或部分緩解率高，中位總生存期長，依從性及耐受性好，獲評(píng)FDA突破性藥物，享受加速審批、優(yōu)先審批待遇。在此就阿特珠單抗的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)（簡稱藥動(dòng)學(xué)）、臨床研究及其不良反應(yīng)等進(jìn)行介紹。

1 作用機(jī)制

PD-1最初是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中由消減雜交法發(fā)現(xiàn)，因其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡受體1。PD-1配體被證實(shí)包括PD-L1（又稱B7-H1）和PD-L2（又稱 B7-DC），PD-1為主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上的抑制性受體，與其配體PD-L1結(jié)合，顯著抑制T細(xì)胞活化和增殖。PD-1／PD-L1已被證實(shí)廣泛參與自身免疫、抑制免疫和腫瘤免疫等機(jī)體免疫，通過傳遞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡和免疫無效，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷［2］。

阿特珠單抗基于以PD-L1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體，是首個(gè)PD-1／PD-L1抑制劑，通過抑制PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1及B7.1結(jié)合，解除后兩者介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制作用，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，重建機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測和攻擊能力［3］。

2 藥動(dòng)學(xué)

劑量范圍 1～20 mg／kg，包括固定劑量 1 200 mg，每 3周 1次?；谝豁?xiàng)群體（472例）藥動(dòng)學(xué)研究［3］，典型的群體清除率為每天0.20 L，穩(wěn)態(tài)分布容積為6.9 L，末端半衰期為27 d。群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在重復(fù)給藥6～9周（2～3療程）后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。藥時(shí)曲線下面積、峰濃度和谷濃度時(shí)的全身積蓄率分別為1.91，1.46和2.75倍。

一項(xiàng)基于老年人群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示［3］，59%的受試者為65歲或以上，藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)無顯著變化。該項(xiàng)研究同時(shí)顯示，輕度肝功能損傷者藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)無顯著變化，使用時(shí)不需要調(diào)整劑量。

3 臨床試驗(yàn)及其臨床評(píng)價(jià)

一項(xiàng)單中心、開放、兩隊(duì)列試驗(yàn)［4］結(jié)果顯示，310例有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者，平均年齡66歲（59～72歲），78%為男性，91%為高加索人；26%有非膀胱尿路上皮癌，78%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；依美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)1分者占62%，且35%基線肌酐清除率（CCr）＜ 60 mL ／min；19% 為既往經(jīng)含鉑輔助化療后；41%有在轉(zhuǎn)移情況下接受既往全身治療方案。所有患者分為2個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列1為既往未接受治療但又不適合順鉑化療的UBC患者，隊(duì)列2為含鉑方案化療（二線或多線）的患者，73%既往接受順鉑，26%既往接受卡鉑，1%既往接受其他鉑類方案。在接受1個(gè)含鉑化療方案期間或之后有疾病進(jìn)展，或用1個(gè)含鉑輔助化療方案治療的12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，開始使用本品治療，1 200 mg靜脈滴注，每3周1次，直至不可耐受毒性出現(xiàn)，或任一放射影像或臨床證據(jù)顯示疾病進(jìn)展（隊(duì)列1）或失去臨床收益（隊(duì)列2）。

排除自身免疫疾病史，活動(dòng)或皮質(zhì)類激素依賴性腦轉(zhuǎn)移瘤，納入前28 d內(nèi)給予活減毒疫苗，或給予全身免疫刺激藥物或全身免疫抑制藥物者。

腫瘤標(biāo)本經(jīng)中央實(shí)驗(yàn)室前瞻性采用Ventana PDL1（SP142）分析，依據(jù)分析結(jié)果劃分為2個(gè)表達(dá)亞組。表達(dá)亞組1（100例）：32%為PD-L1表達(dá)≥5% ［PDL1染色的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（ICs）覆蓋 ≥5%腫瘤面積］；表達(dá)亞組 2（210例）：68%為 PD-L1表達(dá) ＜5%（PD-L1染色的腫瘤浸潤ICs覆蓋＜5%腫瘤面積）。

主要療效終點(diǎn)測量經(jīng)獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)（IRF）使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，v1.1）評(píng)估確證，主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和安全性等。

研究結(jié)果顯示，患者ORR為14.8%，完全緩解率（CR）為 5.5% ，部分緩解率（PR）為 9.4%，應(yīng)答反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 2.1～3.8個(gè)月，12 個(gè)月內(nèi)總生存率（OSR）為48%，治療相關(guān)不良事件總發(fā)生率為96%。隊(duì)列1療效：患者ORR為24%，CR為7%，PR為75%，應(yīng)答反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為2.1～16個(gè)月，12個(gè)月內(nèi)OSR為57%，治療相關(guān)不良事件總發(fā)生率為66%。隊(duì)列2療效：患者ORR為16%，CR為7%，PR為75%，應(yīng)答反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為4.5～17.5個(gè)月，12個(gè)月內(nèi)OSR為37%，治療相關(guān)不良事件總發(fā)生率為70%。亞組1與亞組2療效比較：ORR 為 26.0%比 9.5%，CR 為 12.0%比 2.4%，PR為14.0%比7.1%，應(yīng)答反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為14.2個(gè)月比12.7 個(gè)月，12 個(gè)月內(nèi) OSR 為 63.0%比 45.0%，治療相關(guān)不良事件總發(fā)生率為82.0%比79.0%。

亞組療效顯示，本品療效與PD-L1的表達(dá)密切相關(guān)，其中PD-L1高表達(dá)（≥5%）則療效顯著。

4 不良反應(yīng)

本品的安全性臨床評(píng)價(jià)試驗(yàn)［4］，共納入310例患者，其中0.9%的患者可疑因膿毒血癥、肺炎或腸梗阻導(dǎo)致死亡。不良反應(yīng)大多可耐受，詳見表1。

表1 發(fā)生率≥10%的所有級(jí)別不良反應(yīng)（%）

實(shí)驗(yàn)室測試異常，且發(fā)生率＞1%的所有3～4級(jí)不良反應(yīng)分別為低白蛋白血癥（1%），天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（2% ），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（2% ），肌酐升高（3% ），堿性磷酸酶升高（4%），高血糖（5% ），貧血（8% ），低鈉血癥（10% ），淋巴細(xì)胞減少（10% ）。

5 小結(jié)

阿特珠單抗的獲批，使其成為FDA批準(zhǔn)的治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的首個(gè)PD-1／PD-L1免疫療法，每3周給藥1次，患者依從性好，臨床研究證實(shí)其獲益明顯，不良反應(yīng)大多可耐受［5］，最重要的是本品為不適合鉑類或不能耐受鉑類的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者提供了新的治療選擇。另因本品全新的作用機(jī)制，使其在其他領(lǐng)域如食管癌［6］、乳腺癌、胃癌、腸癌、肺癌［7］、卵巢癌、宮頸癌、腎癌［6］、胰腺癌［8］、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤［9］等領(lǐng)域應(yīng)用潛力巨大，目前在乳腺癌和腎癌治療方面也取得了可喜的成績［10］，在靶向免疫新療法方面更是具有里程碑式的重大意義［11］。