崔永虹，戴曉紅，徐新杰，尤 欣

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一類兒童早期廣泛性發(fā)育障礙類疾病，主要表現(xiàn)為社會交流和交往障礙，同時伴有局限興趣和重復(fù)刻板行為[1]，藥物治療療效不佳，因此高額的康復(fù)費用和極差的預(yù)后給家庭和社會造成沉重負擔(dān)。ASD的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與生命早期腸道菌群的失調(diào)、對某些特定種類的食物成分不耐受或變態(tài)反應(yīng)等免疫狀態(tài)異常有關(guān)[2-3]。ASD患者除神經(jīng)系統(tǒng)功能異常之外，許多患兒常同時伴有胃腸道功能紊亂癥狀，如腹瀉、便秘或胃腸脹氣等[2]。近年來的研究提示，食物不耐受是某些特定種類的食物或營養(yǎng)物質(zhì)引發(fā)的機體的異常反應(yīng)，可導(dǎo)致腹痛、腹瀉和腹脹等胃腸道癥狀的發(fā)生[4]，其中一部分患者血液中存在大量的針對食物的IgG型抗體，可能與異常免疫反應(yīng)有關(guān)。調(diào)查研究顯示，普通人群中食物IgG抗體的檢出率約為15%～20%[5]，常見的不耐受食物主要包括牛奶、洋蔥、豆類、甘藍和小麥等[4]；而ASD兒童中食物抗體的陽性率更高[6]。食物不耐受可增加ASD患兒的腸道通透性，進而可能會對神經(jīng)系統(tǒng)的功能產(chǎn)生影響[7-8]。本研究主要探討飲食干預(yù)3個月對ASD患兒孤獨癥主要癥狀、胃腸道癥狀、變態(tài)反應(yīng)及挑食等方面的改善效果。

1 資料與方法

1.1 對象

采用前瞻性非隨機對照研究方法,于2014年10月—2015年7月在北京市海淀區(qū)陽光友誼兒童康復(fù)訓(xùn)練中心招募兒童受試者，患者均在北京大學(xué)第六醫(yī)院和北京市兒童醫(yī)院確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)專業(yè)兒童精神科醫(yī)師確診為ASD；(2)年齡2～8歲，男女不限；(3)不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 受試者分組:所有受試兒童分為對照組和禁食組，其中對照組患兒僅接受常規(guī)行為康復(fù)訓(xùn)練；禁食組患兒在接受同等的常規(guī)行為康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上接受3個月的不耐受食物禁食干預(yù)，不耐受食物主要包括麥麩、奶、蛋及檢測出的其他不耐受食物。

1.2.2 癥狀評估:研究開始前和完成后采用兒童孤獨癥評定量表(Childhood Autism Rating Scale，CARS)和臨床語言功能問卷(Clinical Language State Questionnaire，CLSQ)對兒童的孤獨癥行為和語言功能進行評分。此外為探討飲食干預(yù)對ASD兒童其他相關(guān)癥狀的改善作用，通過問卷調(diào)查的形式對研究前后患兒胃腸道、睡眠障礙、興奮、變態(tài)反應(yīng)和挑食癥狀進行比較，其中胃腸道癥狀主要包括腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、打嗝等；睡眠癥狀主要包括入睡困難、早醒等；興奮癥狀包括坐立不安或多動、不明原因的極度開心、情緒高昂、傻笑等；變態(tài)反應(yīng)現(xiàn)象包括皮膚紅腫、皮膚瘙癢、哮喘等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 受試者基線特征

本研究共招募符合入組標(biāo)準(zhǔn)的ASD兒童47例，其中對照組15例，飲食干預(yù)組 32例。兩組兒童間性別構(gòu)成比、年齡及干預(yù)前CARS和ABC評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 兩組患兒干預(yù)前后ASD癥狀評分比較

2.2.1 干預(yù)前后CARS評分比較：干預(yù)前后對照組患兒CARS評分分別為34.5±6.6和31.6±5.7，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；飲食干預(yù)后3個月禁食組患兒CARS評分為29.3±5.2，較干預(yù)前的34.4±6.3顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(圖 1)。治療后3個月對照組7例患兒CARS評分較干預(yù)前下降，約占46.7%；禁食組23例患兒CARS評分較干預(yù)前下降，約占71.9%(表 2)。

2.2.2 兩組患兒干預(yù)前后CLSQ評分變化：干預(yù)前后對照組患兒CLSQ表達評分和認(rèn)知評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(CLSQ表達評分: 4.2±3.3vs. 5.4±3.4,P>0.05；認(rèn)知評分: 5.3±2.1vs. 6.1±1.8,P>0.05)，禁食組患兒飲食干預(yù)3個月后CLSQ表達評分和認(rèn)知評分較干預(yù)前均明顯上升，其中CLSQ表達評分由干預(yù)前的4.2±3.0上升為干預(yù)后的6.8±2.9, CLSQ認(rèn)知評分由干預(yù)前的5.7±2.4上升為干預(yù)后的7.4±1.9，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)(圖2)。干預(yù)后3個月對照組有8例患兒CLSQ表達評分較干預(yù)前上升，約占53.3%；禁食組24例患兒CLSQ表達評分較干預(yù)前上升，約占75.0%。對照組5例患兒CLSQ認(rèn)知評分較3個月前上升，約占33.3%；禁食組17例兒童CLSQ認(rèn)知評分較干預(yù)前上升，約占53.1%(表 2)。

2.3 兩組患兒干預(yù)前后其他相關(guān)癥狀的改善情況

禁食組患兒在胃腸道癥狀、興奮癥狀和挑食方面的改善例數(shù)明顯高于對照組。干預(yù)前對照組患兒存在胃腸道癥狀者11例，干預(yù)后3個月僅有1例改善，占9.1%；干預(yù)前禁食組患兒存在胃腸道癥狀者27例，干預(yù)后3個月14例改善，占51.9%。

表1 受試者干預(yù)前基本信息Table 1 Demography of the subjects before food management

A：Fisher精確概率法；b：獨立樣本t樣本；CARS：兒童孤獨癥評定量表；ABC：孤獨癥行為量表

圖 1 對照組與禁食組ASD患兒干預(yù)前后CARS量表評分比較Fig 1 Comprison of CARS scores both in control group and food management before and after food control與各自組干預(yù)前比較，aP<0.001(配對t檢驗， 對照組：n=15；禁食組：n=32) CARS：兒童孤獨癥評定量表

干預(yù)前對照組存在興奮癥狀者13例，干預(yù)后3個月5例患兒興奮癥狀減輕，占38.5%；干預(yù)前禁食組存在興奮癥狀者30例，干預(yù)后3個月24例興奮癥狀減輕，占80.0%。對照組12例挑食患兒干預(yù)后癥狀均無改善，而禁食組26例存在挑食問題的患兒干預(yù)后3個月10例癥狀改善，占38.5%。在的改善率方面，禁食組患兒胃腸道癥狀、興奮癥狀和挑食改善率均多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。對照組和禁食組患兒睡眠障礙率分別為25%(3/12)和41.7%(10/24)，變態(tài)反應(yīng)癥狀改善率分別為33.3%(2/6)他33.3%(7/21)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

圖2 對照組與禁食組ASD患兒干預(yù)前后CLSQ量表評分比較

Fig2 Comprison of CLSQ scores both in control group and dietery intervention group before and after food control

與干預(yù)前比較，aP<0.001; 與干預(yù)前比較，bP<0.05(配對t檢驗.對照組：n=15；禁食組：n=32); CLSQ：臨床語言功能問卷

表2 兩組患兒干預(yù)3個月后ASD相關(guān)癥狀緩解情況[n(%)]Table 2 Comprison of symptom improvement betweentwo groups before and after food control[n(%)]

CARS：兒童孤獨癥評定量表；CLSQ：臨床語言功能問卷

3 討論

本研究結(jié)果表明，與僅接受常規(guī)行為康復(fù)訓(xùn)練的對照組ASD兒童相比，在常規(guī)行為康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上接受為期3個月的不耐受食物禁食可改善ASD兒童的相關(guān)癥狀，緩解胃腸道、興奮和挑食癥狀。

對某些特定的食物或營養(yǎng)成分不耐受在ASD兒童中是一種較常見的現(xiàn)象。研究曾發(fā)現(xiàn)，部分ASD兒童體內(nèi)可檢測到針對谷蛋白和酪蛋白的抗體[9]。另有研究結(jié)果也表明，ASD兒童食物不耐受的檢出率顯著高于對照組，且食物不耐受患兒的癥狀較重[10]。食物不耐受可導(dǎo)致腸道黏膜炎癥，并可引發(fā)包括腹脹、噯氣、腹瀉和便秘等多種胃腸道癥狀[4]。

目前認(rèn)為，ASD兒童對特定食物或營養(yǎng)成分的不耐受可能與其體內(nèi)某些消化酶活性、免疫功能異常、腸道通透性增加及腸道菌群紊亂等多種因素有關(guān)[4,6]。ASD兒童腸道通透性的增加可使腸道內(nèi)某些毒素和大分子異常代謝產(chǎn)物(如未被徹底消化的多肽片段)更易于透過腸黏膜屏障進入體內(nèi)，影響機體免疫系統(tǒng)和其他神經(jīng)遞質(zhì)的功能，可能引發(fā)ASD兒童的異常行為[8,11-12]。

目前國內(nèi)外開展了多項通過飲食干預(yù)治療ASD兒童相關(guān)癥狀的探索性研究，表明當(dāng)去除食物中的谷蛋白或/和酪蛋白(gluten-free and casein-free diet，GFCF)后，部分ASD兒童的癥狀較未限制飲食的對照組改善更明顯，主要為交流能力和注意力的改善[13-15]。我國研究者對37例伴有胃腸道功能紊亂的ASD兒童所做的小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，與未禁食患者相比，禁食敏感食物在短期內(nèi)可改善兒童的孤獨癥癥狀，使ABC量表評分下降，但長期效果不顯著[16]。然而，Harris 等[17]的研究則表明，對于接受GFCF飲食的兒童而言，盡管兒童父母反饋兒童的胃腸道癥狀和行為方式會有改善，但CARS和胃腸道癥狀評分則無明顯變化。此外，值得注意的是，此種限制飲食療法的具體效果存在個體差異，故并非所有兒童在接受此種療法后都會獲得同樣的效果。這些研究結(jié)果提示，限制飲食療法對某些ASD兒童可能會有一定的益處，但孤獨癥作為一類譜系障礙性疾病，不同患者之間在疾病的癥狀表現(xiàn)形式和具體發(fā)病機制上并不完全相同，限制飲食療法的具體效果和適應(yīng)人群尚需大規(guī)模隨機對照雙盲臨床試驗加以證實。

需要特別指出的是，長期禁食不耐受食物對兒童營養(yǎng)狀況和生長發(fā)育的不良作用目前尚缺乏一致的結(jié)論。Johnson等[18]發(fā)現(xiàn)，禁食谷蛋白和酪蛋白3個月后ASD兒童的營養(yǎng)狀況與接受常規(guī)飲食的ASD患兒相比無顯著差異，也未觀察到其他不良反應(yīng)。Marí-Bauset 等[19]發(fā)現(xiàn)禁食谷蛋白和酪蛋白的ASD患兒體重指數(shù)及鈣、磷和鈉的攝入較低，建議對這些兒童同時補充維生素D。Hediger 等[20]對兒童骨皮質(zhì)厚度進行測量，發(fā)現(xiàn)ASD患兒第二掌骨的骨皮質(zhì)偏薄，接受谷蛋白和酪蛋白禁食療法的患兒二掌骨骨皮質(zhì)變薄更明顯。上述研究提示在飲食干預(yù)的同時應(yīng)及時監(jiān)測兒童的營養(yǎng)狀況，長期禁食不耐受食物對兒童生長發(fā)育的影響尚需進一步的大規(guī)模研究加以證實。

作為一項以兒童為研究對象的探索性實驗，本研究主要存在以下幾點不足：(1)本研究所涉及的胃腸道、興奮及睡眠障礙癥狀主要通過問卷調(diào)查的方式獲得，兒童父母在問卷填寫的過程中不可避免地存在一定的主觀性；(2)研究納入的樣本量較小，且受試兒童的分組為非隨機雙盲分組，研究可能存在一定的偏倚；(3)本研究尚未評估飲食干預(yù)對兒童相關(guān)癥狀改善的長期效果進行隨訪追蹤。

盡管本研究尚存在以上不足，但作為一項探索性的臨床研究，本研究的結(jié)果仍可說明禁食不耐受食物可在一定程度上緩解部分ASD患兒的相關(guān)癥狀，并改善患兒的胃腸道、興奮、挑食癥狀，因此研究結(jié)果對孤獨癥患兒的康復(fù)治療和發(fā)病機制研究可提供新的思路和視角。