邵體紅，徐騰達(dá)，田 然，孫金磊，張 碩，曹逸涵，陳志磊，王 立，張奉春

原發(fā)性膽汁性膽管炎/肝硬化(primary biliary cholangitis/cirrhosis，PBC)是一種病因未明的以肝臟為主要靶器官的自身免疫性疾病，主要臨床特點(diǎn)為肝內(nèi)膽汁淤積，最終轉(zhuǎn)歸為肝纖維化和肝硬化。血脂異常是PBC常見的臨床表現(xiàn)之一，但血脂異常的機(jī)制、臨床意義及其對(duì)預(yù)后的影響并未完全闡明，且血脂異常的分布特點(diǎn)及增高水平與單純的血脂異常是否有差異少有報(bào)道。本研究旨在探討PBC患者血脂異常分布的特點(diǎn)及其與單純血脂異?；颊呤欠翊嬖诓町?，以提高對(duì)PBC并發(fā)血脂異常的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

納入2010年1月—2016年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院或門診資料齊全的PBC患者100例作為PBC組，患者的診斷符合2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)制定的PBC診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)收集同期在同一醫(yī)院體檢中心檢查證實(shí)單純血脂異常的年齡和性別匹配者83例作為對(duì)照組。血脂異常按照美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)的推薦標(biāo)準(zhǔn)分為血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)升高、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)升高、三酰甘油(triacylglycerol，TG)水平升高和或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低[2]。按照臨床分類將血脂異常分為高TC血癥、高TG血癥、混合型高脂血癥及低HDL-C血癥。

1.2 方法

采集患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括肝臟生化檢查、自身抗體測(cè)定、免疫球蛋白測(cè)定、炎癥指標(biāo)檢測(cè)等)、影像學(xué)、病理學(xué)檢查等臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集血脂異常的PBC患者100例，其中男13例，女87例，男∶女為1∶7，平均年齡為(51±11)歲；患者病程1個(gè)月～40年，中位病程為2年。PBC組患者中有肝硬化者4例，其中Child-Pugh分級(jí)A級(jí)者2例，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)者2例。PBC患者中28例行肝臟穿刺活組織檢查，按照Scheuer分期標(biāo)準(zhǔn)其病理分期為1期者14例，占50%;病理分期為2期者12例，占43%，病理分期為3期者1例，占3.5%;病理分期為4期1例，占3.5%。對(duì)照組均為單純血脂異常者，共83例，其中女72例，男11例，男∶女為1∶7，平均(50±5)歲。PBC組與對(duì)照組患者年齡及性別的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 PBC組患者血脂異常分布

PBC組血脂異常者中TC升高者占61%(59/96)、LDL-C升高者占58%(48/83)、TG升高者占47%(46/97)、HDL-C降低者占26%(21/82)。按臨床分類高TC血癥、高TG血癥、低HDL-C血癥及混合型高酯血癥者分別占14%、19%、10%和57%，其中混合型高酯血癥以TG和TC同時(shí)升高、TC和LDL-C同時(shí)升高、TC、TG和LDL-C同時(shí)升高為主，分別占33%、40%和21%。

2.3 對(duì)照組單純血脂異常分布

單純血脂異常組血脂分布示： TC升高占61%(51/83)、LDL-C升高占70%(58/83)、TG升高占37%(31/83)、HDL-C降低占25%(21/83)。按臨床分類高TC血癥、高TG血癥、低HDL-C血癥及混合型高酯血癥分別占5%，8%，10%，77%，其中混合型高酯血癥中以TC和LDL-C同時(shí)升高35%(29/83)、TC、TG及LDL-C同時(shí)升高11%(9/83)、LDL-C升高10%(8/83)、HDL-C降低10%(8/83)、TG升高8%(7/83)為主。

2.4 PBC組與對(duì)照組患者血脂異常比較

2.4.1 兩組間血脂異常分布比較:PBC組患者血脂異常組以TC升高為主，對(duì)照組患者以LDL-C升高為主，兩組患者TC升高者均為 61%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.999)； PBC組和對(duì)照組患者TG升高者分別為47%和37%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173)；PBC組和對(duì)照組LDL-C升高者分別為58% 和70%)，HDL-C降低者分別為26% 和25%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.106、0.964)。

2.4.2 兩組間臨床分類比較:與對(duì)照組比較，PBC組易出現(xiàn)單純TC升高(5%vs. 14%)和單純TG升高(8%vs.19%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046、0.042)，PBC組患者混合型高脂血癥比例明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57%vs.77%，P=0.004)。兩組間患者單純HDL降低比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10%vs. 10%，P=0.935)。

2.4.3 PBC組與對(duì)照組患者血脂水平比較:與對(duì)照組比較，PBC組患者血漿TG、HDL-C水平均明顯升高，LDL-C水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001、0.001、0.033)，兩組間患者血漿TC水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.606)(表1)。

2.5 患者血脂與臨床分期及肝臟病理的關(guān)系

PBC患者血脂水平與臨床肝硬化程度及肝臟病理分期均無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

PBC是一種緩慢進(jìn)展的以肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床表現(xiàn)的疾病，其特征性表現(xiàn)為抗線粒體抗體陽(yáng)性以及肝活檢提示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞，病因不明，考慮與感染、遺傳因素、自身免疫功能障礙有關(guān)。超過3/4的PBC患者存在血脂水平異常[3]，本研究發(fā)現(xiàn)約半數(shù)的PBC患者有血漿TC、LDL-C、TG水平升高，而2010年我國(guó)成人血脂異常流行特點(diǎn)調(diào)查結(jié)果示，45～59歲人群中高TC血癥患病率為4.7%，高TG血癥患病率為14.2%，高LDL-C血癥患病率為3.0%，本組PBC患者上述指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯著高于同年齡人群，且血脂水平較正常人群高，與文獻(xiàn)報(bào)道[4-5]相符。

早期研究表明，50%的PBC患者血漿TC水平高于正常人[6]，且分布范圍相當(dāng)大，一項(xiàng)對(duì)284例PBC患者的研究發(fā)現(xiàn)患者TC水平為120～1 775 mg/dl (3.1～46.1 mmol/L)[7]，其中76%的無(wú)癥狀患者及96%的有癥狀患者血漿TC水平升高，且有癥狀的PBC患者平均血漿TC濃度高于無(wú)癥狀者[8]。研究還認(rèn)為PBC患者血脂異常類型分布與病程長(zhǎng)短有關(guān)，PBC患者血脂異常早期的變化以高TC血癥、高TG血癥為主[9]，也有研究發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分期為早期的PBC患者極低密度脂蛋白和LDL-C水平升高，且HDL-C水平也升高[7-8]，而疾病中期逐漸演變?yōu)橐訪DL-C及脂蛋白X明顯升高為主，HDL-C水平下降；隨著肝臟病情的進(jìn)一步進(jìn)展，疾病晚期多數(shù)患者血脂水平逐漸下降。

本研究結(jié)果表明，與單純血脂異常的對(duì)照患者相比，PBC組血脂異?；颊咭壮霈F(xiàn)高TC、高TG血癥且其TC、HDL水平高于單純血脂異常者，LDL水平低于單純血脂異常組，提示PBC并發(fā)血脂異常有其本身的特點(diǎn)，其致病機(jī)制與單純血脂異?？赡懿煌?。

表1 兩組患者血脂水平比較Table 1 Comprison of bloud ipidemia between control group and PBC

TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))

單純高脂血癥的發(fā)病機(jī)制與飲食、飲酒、運(yùn)動(dòng)、吸煙、肥胖、年齡、雌激素作用和基因異常等有關(guān)，然而，PBC血脂異常的具體機(jī)制不明，病程早期TC升高為主的原因可能為膽固醇常通過轉(zhuǎn)化成為膽汁鹽，由膽汁分泌清除，PBC患者由于小膽管損傷或梗阻致膽汁淤積，干擾膽固醇的清除，從而引發(fā)高TC血癥。膽固醇水平升高還有部分原因是由于脂蛋白X水平升高，從而增強(qiáng)3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，增加肝臟膽固醇的合成。脂蛋白X與膽汁淤積性肝病關(guān)系密切。PBC病程晚期TC水平下降的可能機(jī)制是PBC患者出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化，肝臟合成和腸道吸收降低，超過膽汁分泌嚴(yán)重減少所帶來(lái)的TC升高效應(yīng)所致[10]。與TC相比，HDL-C水平的下降在PBC的臨床過程中發(fā)生得更早，需進(jìn)一步研究是否可將HDL-C用作疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。本研究入組病例僅有少部分為肝硬化患者，且失代償患者僅少數(shù)幾例，患者總體處于疾病早、中期，結(jié)果表明PBC患者血脂異常以高TC血癥為主，低HDL-C血癥相對(duì)少見，其血脂異常與其病程相吻合。

PBC患者雖存在血脂紊亂問題，但這種血脂紊亂與心腦血管風(fēng)險(xiǎn)似乎無(wú)關(guān)[11]。Longo等[12]對(duì) 400例PBC患者進(jìn)行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗死等動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)與正常人相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PBC患者的血脂譜與其他血脂異常患者不同，提示其不同血脂異常成分導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)程度也不同，可能與脂蛋白 X、膽紅素水平等因素相關(guān)[13-14]。以PBC為代表的膽汁淤積性疾病中脂蛋白 X 明顯升高，與LDL增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不同，脂蛋白 X有抗動(dòng)脈粥樣硬化及減少冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用；高膽紅素血癥與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，膽紅素是一個(gè)獨(dú)立的冠心病保護(hù)因素，其機(jī)制為膽紅素存在抗氧化作用，可以防止LDL-C的氧化修飾；膽紅素的升高常伴隨細(xì)胞微粒體血紅蛋白加氧酶升高，后者有一定抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，此外，膽紅素的升高也常伴隨脂質(zhì)過氧化物的降低，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，此外膽紅素也可促進(jìn)血漿中膽固醇的排泄。本研究為回顧性橫斷面研究，尚未對(duì)兩組患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)一步的研究應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，密切關(guān)注血脂紊亂對(duì)患者長(zhǎng)期心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。