柴胡疏肝散干預原發(fā)性抑郁癥的療效機制研究概況

吳曉玲 黃泳 張貴鋒 劉翠 呂偉杰 郭世寧

摘要：抑郁癥是一種嚴重危害人體健康的情感障礙性疾病，但其發(fā)病機制尚不明確，目前多采用改變單胺類遞質(zhì)的抗抑郁藥進行治療，但卻存在起效較慢、治愈率不高、不良反應(yīng)多等問題，不能滿足患者對治療及時起效的需要以及對治療結(jié)局的期待。柴胡疏肝散是一種臨床常用的治療抑郁癥的復方，已有實驗證明柴胡疏肝散抗抑郁的療效確切，但目前對其抗抑郁的機制仍不十分明確。通過檢索近年來國內(nèi)關(guān)于柴胡疏肝散抗抑郁癥的實驗研究的文獻，對其抗抑郁的研究進行總結(jié)，其領(lǐng)域主要涉及代謝組學研究、海馬組織的研究、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的功能變化研究、行為學研究，提示柴胡疏肝散抗抑郁的機制具有多靶點、多層面、多軸點的作用特征，同時各種作用機制之間的聯(lián)系也有待進一步的研究。

關(guān)鍵詞：柴胡疏肝散;抑郁癥;療效機制;研究進展

中圖分類號：R749.4 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）07-0091-03

抑郁癥是情感障礙的一種，屬于基因與環(huán)境交互影響的異質(zhì)性精神類疾病，主要表現(xiàn)為人類高級認知功能紊亂，以情緒低落、興趣減少、思維緩慢、睡眠障礙為主要特征，伴有相應(yīng)的思維、語言及精神障礙，嚴重者可出現(xiàn)自殺傾向[1]。隨著社會工作生活節(jié)奏的加快和競爭壓力的增加，抑郁癥的發(fā)病率逐年增加。世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的資料顯示，全球已有3.5億人口倍受抑郁癥折磨，其中僅不足50%的患者接受有效的治療[2]。中國的抑郁癥患病率約為1.6%，終身患病率為3.3%。更為嚴重的是，2/3的抑郁癥患者常有強烈的自殺意識和行為，且15%～25%的抑郁癥患者最終自殺成功[3]。因此，近年來有關(guān)抑郁癥的病理生理學基礎(chǔ)、干預措施及其療效機制的研究越來越多。本文對抑郁癥的發(fā)病機制和柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機制進行綜述如下：

1 抑郁癥發(fā)病機制研究概況

抑郁癥的發(fā)病原因很多，與遺傳、社會心理文化、生物化學等多種因素有關(guān)，發(fā)病機制極為復雜，尚未有確切的闡述，目前主要以單胺類遞質(zhì)假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、免疫假說、腦-腸-菌軸假說等為主，還有學者提出腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子假說、細胞分子機制假說、興奮性氨基酸假說等，近年來神經(jīng)可塑性學說和基因組學方面的研究比較熱。

單胺類遞質(zhì)假說認為腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏是抑郁癥的生物學基礎(chǔ)，認為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的功能與抑郁癥關(guān)系密切[4]。20世紀70年代，Basedovsky提出了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)學說[5]，研究表明腎上腺軸、性腺軸是與抑郁癥相關(guān)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[6]。90年代初，MAES等[7]首次提出抑郁癥是一種細胞介導的免疫激活狀態(tài)和炎癥性疾病，有研究發(fā)現(xiàn)中國抑郁癥患者IL-6和IL-1β的濃度水平均高于對照組，指出細胞因子IL-6、IL-1β水平升高與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[8]。神經(jīng)可塑性假說認為，抑郁癥是人體中與控制心境相關(guān)的大腦不同區(qū)域神經(jīng)可塑性改變的結(jié)果，這些變化主要包括海馬神經(jīng)再生受損、海馬/前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積萎縮、神經(jīng)膠質(zhì)密度減低[9]。目前許多研究提示抑郁癥存在海馬神經(jīng)元可塑性障礙，但具體調(diào)控機制尚不清楚[10]。“腦-腸-菌軸”的概念在20世紀80年代被提出，但直到宏基因組測序技術(shù)得到實際應(yīng)用之后，能夠全面了解腸道微生物群的結(jié)構(gòu)功能，“腦-腸-菌軸”與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)逐漸成為了研究熱點，該假說認為腸道菌群是通過腦腸軸來調(diào)控中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、腸神經(jīng)三個不同層面的通路，與抑郁癥發(fā)生關(guān)聯(lián)，對大腦和腸道產(chǎn)生雙向作用，對情緒行為進行調(diào)整[11]。

2 柴胡疏肝散干預抑郁癥的機制研究

柴胡疏肝散出自《景岳全書》，方中柴胡疏肝解郁、調(diào)理氣機為主藥;香附、白芍和肝解郁，枳殼、陳皮行氣導滯共為輔藥;川芎理氣活血止痛，為佐藥;炙甘草甘溫健脾，調(diào)和諸藥為使藥;諸藥合用，共湊疏肝理氣解郁之功效，是治療肝氣郁結(jié)證的常用基礎(chǔ)方。實驗研究表明[12-14]，柴胡疏肝散對抑郁癥有顯著的治療作用，可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫與炎性細胞因子、海馬神經(jīng)元和代謝組學的影響有關(guān)，但確切機制尚未完全闡明。

2.1 柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響 基于單胺類遞質(zhì)假說，很多實驗研究從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)探索了柴胡疏肝散的抗抑郁效應(yīng)機制。劉英[15]采用慢性不可預知溫和應(yīng)激法（CUMS）建立抑郁大鼠模型，治療組給予柴胡疏肝散飲片灌胃，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬5-HT含量和5-HT1A受體表達水平明顯低于空白對照組，治療組5-HT含量和5-HT1A受體表達水平明顯升高，但仍顯著低于對照組。王永志等[16]采用腹腔注射利血平注射液建立抑郁癥大鼠模型，分別采用柴胡疏肝散中、高劑量灌胃進行干預，用ELISA法測定大鼠海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA的含量，與模型組比較，柴胡疏肝散高劑量組5-HT、NE和DA含量均顯著增加，柴胡疏肝散中劑量組5-HT和DA含量均顯著增加。

2.2 柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的影響 已有研究證實下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能亢進是抑郁癥產(chǎn)生的原因之一，于是有研究者從神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)代謝角度研究了柴胡疏肝散抗抑郁的效應(yīng)機制。李云輝等[17]采用CUMS加孤養(yǎng)復制抑郁癥大鼠模型，以柴胡疏肝散藥液連續(xù)灌胃2周，結(jié)果顯示柴胡疏肝散組大鼠抑郁樣行為顯著改善，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）濃度較模型組顯著降低，認為柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的HPA軸功能亢進發(fā)揮抗抑郁作用。禹方[18]將雄性SD大鼠隨機分為正常對照組、抑郁模型組、柴胡疏肝散組，柴胡疏肝散組大鼠從造模開始即每天給予中藥灌胃，干預結(jié)束后通過Westernblot法檢測各組大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體（GR）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）、下丘腦CRH蛋白表達，通過Elisa法檢測各組大鼠血漿ACTH含量、血清皮質(zhì)醇（CORT）含量，與抑郁癥模型組相比，柴胡疏肝散組大鼠海馬GR蛋白表達明顯增高，下丘腦CRH表達明顯降低，血漿ACTH和血清CORT含量顯著下降，提示柴胡疏肝散可能是通過增強海馬GR蛋白的表達，進而調(diào)節(jié)下丘腦CRH蛋白的表達、降低血漿ACTH含量和血清CORT含量，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠免疫系統(tǒng)的影響 抑郁癥患者神經(jīng)生理異常，如扁桃體反應(yīng)性增強，大腦正中前額葉皮層和海馬容量降低等變化均與炎癥反應(yīng)過程有關(guān)。于是，有學者從免疫的角度，探索柴胡疏肝散抗抑郁癥的機制。邱娟[19]發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可逆轉(zhuǎn)抑郁癥大鼠各項異常抑郁樣測量指標，降低抑郁大鼠血清炎性因子TNF-a及IL-6含量，從而發(fā)揮抗抑郁作用。李奕祺等[20]將SD大鼠隨機分為正常組、模型組、柴胡疏肝散組、四君子湯組，檢測大鼠血清及腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血清白細胞介素1（IL-1）、IL-6含量變化，結(jié)果顯示，抑郁大鼠模型組IL-l、IL-6含量高于正常組，而四君子湯、柴胡疏肝散組對其均有降低作用，但兩者相比，四君子湯改善抑郁的效果優(yōu)于柴胡疏肝散。

2.4 柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元的影響 現(xiàn)代神經(jīng)科學研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)激可導致抑郁患者部分腦區(qū)神經(jīng)元生成減少、生存能力下降、樹突結(jié)構(gòu)重建受限[21]?；诖耍袑W者從海馬神經(jīng)元尋找突破口，探索柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機制。徐愛軍等[22]通過CUMS法建立抑郁癥大鼠模型，與空白對照組比較，模型組和柴胡疏肝散組大鼠細胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表達水平升高，與模型組比較，柴胡疏肝散組細胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表達水平降低，認為柴胡疏肝散抗抑郁作用可能與拮抗大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和降低自噬有關(guān)。張曉杰等[23]采用CUMS和孤養(yǎng)法制備抑郁大鼠模型，用流式細胞術(shù)檢測CA3區(qū)的細胞凋亡數(shù)目，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散組海馬CA3區(qū)凋亡細胞平均數(shù)比模型組明顯減少。鄧穎等[24]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可以明顯增加抑郁癥模型大鼠海馬、額葉、杏仁核區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸激酶受體B（TrkB）表達，進而調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性。杜雅薇等[25]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散通過上調(diào)肝郁證大鼠海馬CA3與DG區(qū)BDNF/TrkB下游的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號通路而保護受損神經(jīng)元，通過活化前額葉皮質(zhì)及海馬ERK5信號通路而促進神經(jīng)元再生。曹美群等[26]等發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可以使抑郁癥大鼠模型海馬結(jié)構(gòu)中特異性下調(diào)或上調(diào)的miRNAmiR-125a和miR-1822恢復正常，認為柴胡疏肝散是通過代謝型谷氨酸受體（mGluR）信號通路激活突觸后致密物質(zhì)PSD-95的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控海馬神經(jīng)元的可塑性，達到抗抑郁作用。

2.5 柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠代謝組學的影響 代謝組學可以對常見生物體內(nèi)幾乎所有代謝產(chǎn)物進行定量分析，并描述生物體內(nèi)代謝物動態(tài)變化，來發(fā)現(xiàn)代謝物變化與生理病理相關(guān)的改變關(guān)系。近幾年有學者從抑郁模型動物用藥后代謝組學的變化來研究了柴胡疏肝散對抑郁癥的影響。王偉明[27]采用夾尾法造模建立大鼠肝氣郁結(jié)證模型，給藥組造模成功后給予柴胡疏肝散灌胃治療，通過核磁共振波譜儀檢測大鼠尿液，發(fā)現(xiàn)造模后升高的差異表達代謝物在給予柴胡疏肝散干預后，大多數(shù)變化顯著性降低或者已無顯著性，尿液代謝表型有向正常范圍回歸的趨勢，呈現(xiàn)代謝網(wǎng)絡(luò)修復的結(jié)果。賈紅梅等[28]觀察了柴胡疏肝散對CUMS法所致抑郁大鼠血漿中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物輪廓的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散組血漿中內(nèi)源性產(chǎn)物代謝輪廓與病理模型組顯著區(qū)分，而與正常組很接近;對代謝輪廓進行加載處理后發(fā)現(xiàn)，膽酸、甘氨酸膽酸、5-羥色胺酸、硫酸吲哚酚、4-羥雙氫（神經(jīng)）鞘氨醇以及質(zhì)荷比為582.2842和282.2779的化合物對各組代謝輪廓的區(qū)分起重要作用，提示論柴胡疏肝散干預抑郁模型大鼠的有效性與調(diào)節(jié)膽酸代謝、色胺酸代謝、磷脂代謝等代謝途徑的異常相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

近年來，關(guān)于柴胡疏肝散抗抑郁機制的研究非常多，體現(xiàn)了柴胡疏肝散抗抑郁的多作用靶點、多層次的特點，但是這些研究均不能完全清楚的闡釋柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機制。腸道菌群對人類健康與疾病的影響已成為近年來的研究熱點，抑郁癥等精神疾病與腸道菌群狀態(tài)的關(guān)聯(lián)研究也越來越受到學者們關(guān)注。已有學者從代謝途徑、神經(jīng)途徑等不同角度對抑郁癥與腸道菌群的關(guān)聯(lián)進行了探討，DePalma等[29]的研究認為，腸道菌群在模型小鼠的焦慮和抑郁的引發(fā)過程起到很重要的作用，宿主與微生物之間雙向通信的改變對焦慮和抑郁行為的影響重大。因此，腸道菌群與抑郁癥的關(guān)聯(lián)性為探索柴胡疏肝散等中醫(yī)藥治療抑郁癥的療效機制提供了新的思路。

參考文獻：

[1]秦碧勇，戴立磊，汪鍵，等.抑郁癥患者自殺風險與共病數(shù)量、抑郁程度的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學，2016，45（13）：1810-1812.

[2]Smith K.Mental health：a world of depression were cancer[J].Nature，2014，515（7526）：163.

[3]趙麗彩，尹訓寶，孫宏偉，等.抑郁癥患者抑郁水平、生活質(zhì)量與自殺風險關(guān)系[J].中國健康心理學雜志，2016，24（7）：983-986.

[4]Savitz J B，Drevets W C.Neuroreceptor imaging in depression[J].Neurobiol Dis，2013，52：49-65.

[5]Basedovsky.Ho，Sorkin E.Network of immune-nearoendo-crine interactions[J].Chin Exp Immunl，1977，27（1）：4-12.

[6]Kumsar S，Kumsar NA，Saglam HS，et al.Testosterone levels and sexual function disorders in depressive female patients：effects of antidepressant treatment[J].J Sex Med，2014，11（2）：29-535.

[7]Maes M.Interleukin-1beta and the etiology of depression.[J].Acta Psychiatrica Scandinavica，2001，103（3）：161-162.

[8]張育勤，孫琳，范開華，等.國內(nèi)抑郁癥與白介素-6相關(guān)性的Meta分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（07）：429-433.

[9]Uzbay T.Neuroplasticity：A New Approach to Treatment of Depression[J].Psychiatry Research Journal，2010，2（1）：1-6.

[10]徐林.抑郁癥的神經(jīng)可塑性機制[J].中南大學學報：醫(yī)學版，2008，33（4）：6.

[11]方正.通過16S rRNA序列分析探討抑郁癥與腸道菌群之間的相互聯(lián)系[D].重慶醫(yī)科大學，2016.

[12]馬玉峰，王嘉麟，邢佳，等.柴胡疏肝散對肝氣郁結(jié)證大鼠海馬及下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（21）：2494-2497.

[13]王永志，韓玉，李寶金，等.柴胡疏肝散對抑郁大鼠5-HT及其羥化酶的影響[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2015，24（5）：407-410.

[14]王冰梅，王微，徐志民，等.超微粉配方顆粒加味柴胡舒肝散對慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠行為學及HPA軸的影響[J].吉林醫(yī)學，2017，38（4）：608-611.

[15]劉英，徐愛軍，田艷霞，等.柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬5-HT及5-HT1A表達的影響[J].河北北方學院學報（自然科學版），2013，29（5）：65-67+70.

[16]王永志，杜儀，韓玉，等.柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].北京中醫(yī)藥，2014，（1）：50-53.

[17]李云輝，張春虎，王素娥，等.柴胡疏肝散對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為及血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學報，2009，7（11）：1073-1077.

[18]禹方.抑郁癥模型大鼠HPA軸功能變化及柴胡疏肝散作用機理研究[D].河南中醫(yī)學院，2014.

[19]邱娟.柴胡疏肝散及拆方對抑郁模型大鼠行為學和腦組織p38MAPK、ERK5表達的影響[D].中南大學，2014.

[20]李奕祺，王妍.四君子湯、柴胡疏肝散對抑郁模型影響的比較研究[J].中國中醫(yī)藥咨訊，2012，4（2）：4-6.

[21]Arantes-Goncalves F，Coelho R.Depression and treatme：Apoptosis neuroplasticity and antidepressants[J].Acta Med Port.2006，19（1）：9-20.

[22]徐愛軍，劉昊，田艷霞，等.柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠行為學和海馬神經(jīng)元凋亡及自噬的影響[D].吉林大學學報（醫(yī)學版），2014，40（4）：801-804.

[23]張曉杰，董海影，孫玉榮，等.柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22（1）：43-45.

[24]鄧穎.柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠行為及海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體Trk B的影響[D].長沙：中南大學.2012.

[25]杜雅薇，王玉來，尹嶺，等.柴胡疏肝散對肝郁證模型大鼠腦海馬ERK及其磷酸化的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（6）：1367-1369.

[26]曹美群，陳德珩，張春虎，等.抑郁模型大鼠海馬內(nèi)特異性microRNAs的篩選以及柴胡疏肝散的干預作用[J].中國中藥雜志，2013，38（10）：1585-1589.

[27]王偉明.基于代謝組學的肝氣郁結(jié)證實驗與臨床研究[D].湖北中醫(yī)藥大學，2010.

[28]賈紅梅，蘇志恒，李書啟，等.柴胡疏肝散對慢性應(yīng)激抑郁大鼠模型海馬組織代謝通路的調(diào)控[C].2011年中國藥學大會暨第11屆中國藥師周論文集.2011：1-3.

[29]De Palma G，Blennerhassett P，Lu J，et al.Microbiota and host determinants of behavioural phenotype in maternally separated mice[J].Nature Communications，2015，6：7735.

（收稿日期：2018-03-05）