王世鵬,洪亞釗,盧飛磊,王曉慶,徐 博，侯宇川，王春喜

(吉林大學第一醫(yī)院 泌尿外科，吉林長春 130021)

隨著中草藥及其制劑的廣泛而大量、頻繁應用，由其引發(fā)的毒副反應問題也逐漸被人們所認識。國內外研究者認為中草藥的主要是有毒性成分為馬兜鈴酸(aristolochic acids，AA)，AA不僅可導致馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)，而且還可以導致基因突變，進而引發(fā)上尿路上皮癌(upper track urothelial carcinoma，UTUC)[1-2]。而最近有文章表明臺灣及部分亞洲地區(qū)含馬兜鈴酸的草藥和制劑，是導致亞洲肝癌的重要原因之一[3]。早在2002年國際癌癥研究中心將含AA的中草藥列為I類致癌物[4]。國內有不少學者指出中國人的UTUC與AA相關的藥物應用不無關系[5-6]。為提高對AAN合并UTUC臨床預后的認識，本研究選取我院自2010 年 1 月至 2017 年 1月收治的 42例AAN合并UTUC患者作為研究對象，將其與同期238例非AAN合并UTUC患者進行研究，比較其預后報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料AAN合并UTUC患者(AAN組)：選取吉林大學第一醫(yī)院 2010年1月至 2017年1月診治的AAN合并 UTUC 共42例作為研究對象，其中男性24例，女性18例，年齡52～81歲，平均 61.9歲。腎功能不全代償期：肌酐133～177 μmol/L共8例；腎功能不全失代償期：肌酐177～442 μmol/L 23例；腎功能衰竭期：肌酐442～707 μmol/L共6例；尿毒癥期：肌酐大于707 μmol/L 5例，規(guī)律透析者14例；腎盂癌23例，輸尿管癌19例；術前伴同側腎積水23例。所有患者既往于腎病內科通過病史、活檢等診斷為AAN，均符合以下AAN的診斷標準：①有長期間斷服用含馬兜鈴酸藥物史；②臨床及實驗室表現(xiàn)符合慢性腎小管間質疾??；③腎穿刺活檢病理證實主要病變?yōu)楣鸭毎蚤g質性纖維化；④除外其他因素所致的慢性腎衰竭[7]。入院后因UTUC行腹腔鏡或開放腎及輸尿管全長、膀胱袖狀切除。術后即刻給予單次絲裂霉素20 mg膀胱灌注。 非AAN伴UTUC患者(非AAN組)：連續(xù)選取上選取同期無AAN合并UTUC患者臨床資料作為對照組，共238例，其中男142例，女96例，年齡32～79歲，平均67.2歲，其中血肌酐40～133 μmol/L 202例；腎功能不全代償期：血肌酐133～177 μmol/L共36例，均否認服用含馬兜鈴酸藥物史；腎盂癌112例，輸尿管癌126例；術前伴同側腎積水156例。手術方式為腹腔鏡或開放腎及輸尿管全長、膀胱袖狀切除。術后即刻行單次絲裂霉素20 mg膀胱灌注。

1.2隨訪對患者術后前3年每3個月進行一次隨訪，接著2年每半年隨訪一次，此后每年進行一次隨訪。隨訪包括體檢、血細胞比容測定，血清肌酐測定、尿脫落細胞學檢查、胸部、腹部和骨盆CT以及膀胱鏡檢查。必要時進行骨掃描、胸部腹部磁共振成像檢查。

2 結 果

兩組患者在年齡、性別、腫瘤部位、合并同側腎積水，腫瘤病理分期及分級的比較中無明顯差異(表1)。在術中、術后相關數(shù)據(jù)中，AAN組平均手術時間(142.3.3±26.4) min，非AAN組平均手術時間(146.0±32.5) min，但二者之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AAN組術中估計出血量(207.8±78.3) mL，非AAN合并組估計出血量(194.5±90) mL，二者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。術后主要并發(fā)癥為發(fā)熱、出血、切口感染、深靜脈血栓形成和淋巴瘺。AAN組并發(fā)癥發(fā)生率37%，非ANN組發(fā)生率31%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.31)。

表1 兩組患者術前及術中資料比較 例(%)

術后隨訪3～72個月，所有患者均無穿刺道或切口種植轉移。AAN組死亡22例，總生存率為47.6%；非AAN組死亡78例，總生存率為67.2%，二者之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014，圖1)。其中AAN組有10例死于尿路上皮癌，其疾病特異性生存率76.2%，非AAN組有35例死于尿路上皮癌，其疾病特異性生存率85.3%，二者之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.091，圖2)。其中AAN組25例復發(fā)，14例膀胱復發(fā)，6例對側復發(fā)，5例局部復發(fā)。非AAN組84例復發(fā)，其中47膀胱復發(fā)，12例對側復發(fā)，25例局部復發(fā)。兩組無瘤復發(fā)生存率分別為40.5%、64.7%，組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001，圖3)。

圖1 兩組總生存率的比較

圖2 兩組疾病特異生存率

圖3 兩組無瘤復發(fā)生存率的比較

3 討 論

目前對AA導致尿路上皮癌的致病機制尚不完全清晰，但大量的動物試驗及臨床研究均可證實AA的致癌性[5,8-9]。目前主要認為AA在人體的代謝產物馬兜鈴內酰胺與人體DNA的A、G堿基形成AA—DNA加合物，后者具有抑制全基因組核苷酸切割修復的作用[10]，從而引發(fā)原癌基因激活以及抑癌基因失活，最終導致尿路上皮癌的發(fā)生。

因AA可導致上尿路上皮癌，所以當AAN 患者出現(xiàn)血尿、尿道出血或膀胱刺激癥狀時，應積極排查伴發(fā)UTUC的可能。對于高度懷疑發(fā)生UTUC的AAN患者，需細致而全面的定期復查，并積極行膀胱鏡檢查術。即使膀胱鏡下未見腫瘤，仍應認真觀察輸尿管開口有無噴出血尿，有條件者可在CT尿路造影或膀胱鏡下行輸尿管逆行插管造影檢查，如視野中出現(xiàn)腎盂及輸尿管有充盈缺損則高度懷疑有腫瘤生長；對于那些早期患者，其病變處于早期、充盈缺損不典型，則可于麻醉下行輸尿管鏡或輸尿管軟鏡檢查，對可疑的黏膜病變進行活檢以明確診斷，避免漏診誤診。

患側腎、輸尿管全長及膀胱袖狀切除是臨床治療UTUC的金標準[11]。對于AAN伴UTUC患者治療中多采用根治性切除手術后進行預防性輔助化療，即運用表阿霉素、絲裂霉素等進行預防性膀胱灌注治療。對全身狀態(tài)較差患者應權衡利弊，選取較為適合患者的治療方案。但也有研究者對關于預防性膀胱灌注療法防止術后膀胱復發(fā)的研究顯示，膀胱灌注組20.5%的患者發(fā)生膀胱復發(fā)，未接受膀胱灌注組為36.7%，其提出不能證明膀胱灌注療法對AA相關膀胱尿路上皮癌復發(fā)的療效[12]。

AA導致的UTUC患者具有獨特的發(fā)病特征。多個研究對AA相關和非AA相關的UTUC進行比較發(fā)現(xiàn)，AA相關UTUC的膀胱及對側無復發(fā)生存時間縮短。在我們的回顧性研究中也得出相同結論：AAN組與非AAN組兩組無瘤復發(fā)生存率分別為40.5%、64.7%，兩組無瘤復發(fā)生存率差異存在統(tǒng)計學意義。其中AAN組14例膀胱復發(fā)，6例對側復發(fā)，5例局部復發(fā)。非AAN組47例膀胱復發(fā)，12例對側復發(fā)，25例局部復發(fā)，前者對側上尿路上皮及膀胱更易復發(fā)，證實AA所致UTUC具有多中心發(fā)病的特點，AA所致UTUC具有對側上尿路上皮癌與膀胱癌易復發(fā)。NORTIER等[13]對39 例AAN終末期腎衰的患者行預防性行對側腎輸尿管切除術，術后病理發(fā)現(xiàn) 18 例患者有尿路上皮細胞癌，19例有程度不等的不典型增生，只有2例患者未見異常。因此，鑒于ANN合并UTUC患者具有多中心發(fā)病或易復發(fā)特點，在行單側根治性手術前或隨訪中，需充分利用影像學、細胞學及膀胱鏡檢查判定是否腫瘤膀胱復發(fā)或對側復發(fā)。ZHONG等[14]研究發(fā)現(xiàn)AA暴露對UTUC的影響似乎是持續(xù)的，即使停止AA暴露，也不會影響UTUC在疾病進展和預后,因此不推薦AAN合并UTUC患者行保留腎單位手術。

本研究發(fā)現(xiàn)，AAN組總生存率為47.6%；非AAN組總生存率為67.2%，二者總生存率之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014)，AAN組患者總體生存率低于非AAN組。多個研究已明確證實馬兜鈴酸服用史與馬兜鈴酸腎病及腎功能惡化相關，由于AA的致癌性和腎毒性，很多AA-UTUC患者伴隨嚴重的腎功能不全，在我們的回顧性研究中，AAN組中腎功能不全代償期共8例；腎功能不全失代償期 23例；腎功能衰竭期共6例；尿毒癥期5例，規(guī)律透析者14例；非AAN組腎功能不全僅有36例。而在研究中，AAN組與非AAN組疾病特異性生存率之間差異無統(tǒng)計學意義，但 AAN組患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關疾病較多，這與其腎功能不全、維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治療不無關系。有研究報道 MHD 治療中出現(xiàn)心腦血管疾病致死率為正常人群的 10～20 倍[15]，與正常人群相比，MHD 患者的缺血性及出血性腦卒中的風險均增加 4～10 倍[16]。MHD 患者淋巴細胞功能低下，中分子毒素積聚，抑制中性粒細胞吞噬功能，增加各種感染發(fā)生的危險[17]。以上相關問題均導致AAN組患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關疾病多于非AAN組。

總之，AAN伴UTUC組無瘤復發(fā)生存率明顯低于非AAN伴UTUC組，進一步證實了AA可誘發(fā)UTUC，且腫瘤具有多中心發(fā)病特點，術后復發(fā)率高。此外，AAN合并UTUC患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關疾病相對較多，兩組疾病特異性生存率差異無統(tǒng)計學意義。鑒于含AA藥物的廣泛使用，教育及提高公眾對AA藥物意識對預防至關重要。需積極采取相應法律、法規(guī)來控制含AA，避免大劑量、長療程服用，應積極做好AAN伴UTUC的一級預防，避免其對我們人體帶來的損害。