首次復(fù)發(fā) 難治原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后影響因素分析

黃燕 陳波斌 李佩 袁燕 馬燕 丁天凌 王義霞 許小平

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central ner?vous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的一種亞型，占所有結(jié)外淋巴瘤的4%～6%，約占所有原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的3%～4%［1］。組織病理學(xué)，病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）約占90%。PCNSL為高度侵襲性、病程進展較快且預(yù)后差。未經(jīng)治療的患者中位總生存期（median overall survival，mOS）較短，約為1.5～3個月，而經(jīng)大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療可使患者mOS達到40～60個月［2-3］。目前，以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但仍有10%～30%PCNSL患者在HD-MTX為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療中為難治者，約35%～60%患者會復(fù)發(fā)。有研究表明，PCNSL患者復(fù)發(fā)后總生存期（overall survival，OS）約為2～24個月，平均4～12個月［3］。本研究旨在探討影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床診療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2006年10月至2015年8月確診的64例復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：1）初次確診為PCNSL經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療HD-MTX為基礎(chǔ)的化療至少3個療程，滿足復(fù)發(fā)［3個療程后達完全緩解（complete response，CR）后出現(xiàn)新發(fā)病灶］和難治［3個療程后未達到CR，包括部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progression dis?ease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）］的標(biāo)準(zhǔn)；2）人類獲得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陰性免疫功能正常患者；3）初診有明確的病理學(xué)診斷證據(jù)；4）在確診復(fù)發(fā)/難治前、化療后，均行影像學(xué)檢查隨訪顱內(nèi)病灶變化；5）依據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）血液和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進行診斷。

根據(jù)挽救方案的不同，研究對象分為MTX組（35例）和非MTX組（29例），均接受以HD-MTX為基礎(chǔ)的一線治療。MTX組患者挽救治療以HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案，非MTX組患者挽救治療接受不含有HD-MTX的治療方案。治療反應(yīng)的評估依據(jù)國際PCNSL協(xié)作組制定的共識標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為CR、PR、SD和PD。

病例資料收集包括下述幾個方面：1）患者基本信息：年齡、性別、體質(zhì)量、身高和血壓等；2）診斷信息：確診時間、確認首次復(fù)發(fā)/難治時間、首次無疾病進展生存期（progression-free survival of first time，PFS1）、確認第二次復(fù)發(fā)/難治時間、死亡時間等；3）臨床表現(xiàn)：癥狀、體征和顱內(nèi)壓水平；4）影像學(xué)表現(xiàn)：依據(jù)核磁共振/PET-CT檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，如病灶范圍大小、部位和數(shù)量等；5）實驗室檢查指標(biāo)：血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、血清和尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平、腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eG?FR）、腦脊液檢查結(jié)果等；6）治療情況：初診時是否行手術(shù)切除或穿刺活檢、初治及首次挽救化療方案、療程數(shù)和化療前后是否行全顱放療等；7）Karnofsky評分（Karnofsky performance score，KPS）；8）療效：治療后是否獲得緩解，緩解之后是否復(fù)發(fā)，截至隨訪終點時間是否生存等。若患者已死亡，則記錄具體死亡時間。本研究隨訪的截止時間為2017年5月1日。

1.2 方法

入組64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者初診年齡為（24～74）歲，平均年齡為53.67歲，其中男性42例（65.6%），女性患者有22例（34.4%）；首次復(fù)發(fā)/難治的中位年齡為56歲。針對可能與疾病預(yù)后相關(guān)的因素，進行單因素分析，選取單因素分析中對第二次無疾病進展生存期（progression-free survival of second time，PFS2）有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素納入多因素分析。PFS1為：1）復(fù)發(fā)患者從首次獲得CR至疾病復(fù)發(fā)時間；2）難治患者從初治至更換挽救性治療方案的時間。PFS2為從患者疾病首次復(fù)發(fā)/難治至疾病第二次復(fù)發(fā)/進展或最后一次隨訪的時間。OS為從患者疾病首次確診復(fù)發(fā)/難治至死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以比率（%）表示，應(yīng)用Log-rank檢驗行單因素分析，比較不同因素與疾病進展的關(guān)系，應(yīng)用Kaplan-Meier法制作生存曲線和進展曲線，應(yīng)用Cox回歸進行多因素分析。所有檢驗均為雙向，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者，復(fù)發(fā)/難治時48例患者有臨床癥狀，主要表現(xiàn)為軀體功能障礙（45.8%），其次為認知功能障礙（22.9%），顱內(nèi)壓升高、言語障礙均占16.7%，極少例患者表現(xiàn)為面癱和癲癇。PCNSL患者首次復(fù)發(fā)/難治時病灶在初診原發(fā)部位75%；病灶在中樞其他部位（53.1%）；病灶以額葉（39.1%）、顳葉（25.0%）、頂葉（26.6%）、側(cè)腦室（26.6%）和胼胝體（17.2%）較為多見，基底節(jié)區(qū)、丘腦均為15.6%。病灶多發(fā)達78.1%，其中51.6%為深部累及病灶。對患者進行KPS評分的數(shù)據(jù)顯示，＜70分患者49例（76.6%），明顯多于≥70分者15例（23.4%），中位KPS評分（median KPS，mKPS）為50分。僅38例患者行腦脊液檢查，潘氏試驗陽性17例（44.7%），腦脊液蛋白質(zhì)含量異常25例（65.8%）。血清LDH水平、血清β2-MG、尿β2-MG和eGFR的檢查結(jié)果顯示，患者血清LDH水平升高為39.1%，患者血清β2-MG檢查結(jié)果超過正常范圍為57.8%，尿β2-MG結(jié)果升高為40.6%，eGFR結(jié)果異常為15.6%。

64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者，一線治療方案均采用以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療，治療方案可分為3類：1）化療+放療；2）放療+化療；3）化療。一線治療接受單純化療的患者和接受放化療聯(lián)合的患者均為50%。挽救治療分為3類，接受單純化療的患者39例（60.9%），接受放化療聯(lián)合為39.1%。MTX組CR 11例（31.4%）、PR 7例（20.0%）、SD 5例（14.3%）、PD為12例（34.3%），總反應(yīng)率（overall reaction，OR）為51.4%；而非MTX組CR 7例（24.1%）、PR 2例（6.9%）、SD 3例（10.3%）、PD 17例（58.6%），OR為31%。兩組的CR和OR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究復(fù)發(fā)31例（48.4%），難治33例（51.6%）；PFS1≥1年28例（43.8%），PFS1＜1年36例（56.3%）。

2.2 相關(guān)預(yù)后因素的單因素分析

針對可能與疾病預(yù)后相關(guān)的因素進行單因素分析，應(yīng)用Log-rank檢驗對不同組別進行比較，采用Kaplan-Meier法對生存曲線評估，單因素分析顯示中位第二次無疾病進展生存期（median PFS2，mPFS2）和中位第二次總生存時間（median OS2，mOS2）均差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1，2）。

表1 影響PFS2的相關(guān)因素

表1 影響PFS2的相關(guān)因素（續(xù)表1）

表2 影響OS2的相關(guān)因素

表2 影響OS2的相關(guān)因素（續(xù)表2）

表2 影響OS2的相關(guān)因素（續(xù)表2）

經(jīng)單因素分析得出復(fù)發(fā)/難治患者KPS評分≥70分mPFS2為40個月，復(fù)發(fā)/難治患者KPS評分＜70分mPFS2為10個月，兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，圖1）。KPS評分≥70分與KPS評分＜70分的患者mOS2分別為43個月和12個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001，圖2）。

圖1 KPS評分與PFS2的關(guān)系

圖2 KPS評分與OS2的關(guān)系

PFS1≥1年與PFS1＜1年的患者mPFS2分別為19個月和10個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖3）。PFS1≥1年與PFS1＜1年的患者mOS2分別為21個月和14個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003，圖4）。

圖3 PFS1與PFS2的關(guān)系

圖4 PFS1與OS2的關(guān)系

根據(jù)對初診一線治療方案的反應(yīng)不同分為復(fù)發(fā)和難治，將未達到CR的患者歸為難治、復(fù)發(fā)和難治患者的mPFS2分別為15個月和11個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019，圖5）。復(fù)發(fā)和難治患者的mOS2分別為19個月和17個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021，圖6）。首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL有臨床癥狀者的OS較無臨床癥狀者短，mPFS2（有癥狀為11個月vs.無癥狀為19個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010，圖7）。有臨床癥狀和無臨床癥狀患者的mOS2分別為13個月和24個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016，圖8）。

圖5 一線治療反應(yīng)與PFS2的關(guān)系

圖6 一線治療反應(yīng)與OS2的關(guān)系

圖7 臨床癥狀與PFS2的關(guān)系

入組的首次復(fù)發(fā)/難治患者因挽救方案不同，分為MTX組和非MTX組，其中MTX組和非MTX組mPFS2分別為19個月和11個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037，圖9）。MTX組和非MTX組患者的mOS2分別為23個月和12個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073，圖10）。

2.3 相關(guān)預(yù)后因素的多因素分析

選取單因素分析中對PFS2有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素納入多因素分析，結(jié)果表明復(fù)發(fā)時患者KPS評分、PFS1和挽救治療方案是影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者疾病進展的預(yù)后因素，見表3。將單因素分析中對OS2有影響的因素（P＜0.05）進行多因素分析，結(jié)果表明復(fù)發(fā)時患者KPS評分和PFS1為影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者OS的預(yù)后因素，見表4。

圖8 臨床癥狀與OS2的關(guān)系

圖9 HD-MTX挽救治療與PFS2的關(guān)系

圖10 HD-MTX挽救治療與OS2的關(guān)系

表3 多因素分析（PFS2）

表3 多因素分析（PFS2）（續(xù)表3）

表4 多因素分析（OS2）

3 討論

Ferreri等［5］研究結(jié)果表明，對患者預(yù)后有影響的因素包括：1）年齡≥60歲；2）體能狀態(tài)ECOG評分2～4級；3）腫瘤累及深部腦組織（腦室周圍、基底節(jié)、腦干和小腦等部位）；4）血清LDH水平增高；5）腦脊液蛋白含量增高；并在調(diào)查基礎(chǔ)上建立了國際結(jié)外淋巴瘤研究組織預(yù)后評分系統(tǒng)。Abrey等［6］對該病的預(yù)后影響因素進行深入研究發(fā)現(xiàn)，影響預(yù)后的因素主要為年齡和體能狀態(tài)。Ahn等［7］研究表明，高齡、病灶多發(fā)和腦脊液蛋白含量增高與PCNSL的預(yù)后相關(guān)。另外，有研究顯示血液生化檢查和免疫學(xué)檢查的指標(biāo)也與PCNSL預(yù)后相關(guān)。血清LDH水平是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一項獨立預(yù)后因素，該指標(biāo)水平顯著升高者預(yù)后較差［5］。本研究結(jié)果顯示，血清LDH水平的升高對患者OS無明顯影響。雖然國內(nèi)外均有針對血、尿β2-MG水平與PCNSL患者OS關(guān)系的研究，但未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性［8］。血和尿中的β2-MG水平增高對患者的預(yù)后無顯著影響。在PCNSL患者腦脊液檢測中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)水平升高，則需懷疑病灶是否累及軟腦膜，還有研究表明可能是腫瘤負荷增高所致，均可導(dǎo)致患者預(yù)后不良［9］。本研究對38例患者腦脊液蛋白質(zhì)定性及定量的數(shù)據(jù)進行分析，提示腦脊液蛋白質(zhì)定量正常和異?；颊叩膍PFS2分別為15個月與10個月，mOS2分別為26個月和12個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Soussain等［10］對PCNSL患者的研究結(jié)果表明，病灶未累及深部結(jié)構(gòu)的患者兩年生存率為（42%±3%），而累及者僅為（28%±4%），呈顯著性差異。本研究51.6%患者的病灶累及深部結(jié)構(gòu)，但數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示病灶深部累及患者與深部未累及患者的mPFS2相同，均為12個月；mOS2分別為19個月和17個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，初診時行手術(shù)切除病灶患者與定向穿刺活檢患者mPFS2分別為13個月和12個月，mOS2分別為23個月和15個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究顯示，患者病灶數(shù)量將影響OS，但此研究結(jié)果未得到同行的一致認可［9］。本研究對病灶數(shù)目進行單因素分析顯示，多發(fā)病灶患者的mPFS2和mOS2分別為12個月和15個月，單發(fā)病灶患者的mPFS2和mOS2分別為21個月和26個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Langner-Lemercier等［11］對256例復(fù)發(fā)/難治 PCNSL患者的研究，得出KPS評分＜70分、對一線治療的敏感性差（難治）、PFS1＜1年、不接受挽救治療是影響首次復(fù)發(fā)/難治患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究對首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者的相關(guān)預(yù)后因素分析結(jié)果顯示，PFS1、復(fù)發(fā)時患者KPS評分、挽救方案是否含HD-MTX，上述3項是與PFS2相關(guān)的獨立預(yù)后因素；而與OS2相關(guān)僅PFS1和復(fù)發(fā)時患者KPS評分2項獨立預(yù)后因素。造成上述結(jié)果不同的原因除患者疾病進展的自身因素外，考慮可能與本研究為回顧性分析，收集的樣本量較少、挽救治療的方案不同有關(guān)。但從上述結(jié)果可推論患者PFS1和初次診斷復(fù)發(fā)/難治時的KPS評分是影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL的獨立預(yù)后因素。Gisselbre?cht等［12］研究指出，PFS1是復(fù)發(fā)/難治系統(tǒng)性DLBCL預(yù)后相關(guān)的重要因素。Ferreri等［5］研究明確提出PFS1對指導(dǎo)復(fù)發(fā)/難治PCNSL的治療具有重要意義。本研究顯示，PFS1≥1年的患者mPFS2和mOS2分別為19個月和21個月，而PFS1＜1年的患者mPFS2和mOS2分別為10個月和14個月，首次緩解維持時間越短則預(yù)后越差。

患者診斷復(fù)發(fā)/難治時體能狀態(tài)KPS評分≥70分的mPFS2與KPS評分＜70分的mPFS2相差30個月（40個月vs.10個月），mOS2分別為43個月和12個月，提示復(fù)發(fā)/難治時患者體能狀態(tài)越差則預(yù)后越差。Pentsova等［13］研究表明，對初治HD-MTX有效的復(fù)發(fā)PCNSL患者，再次予以HD-MTX治療仍有效，CR為71%，1年OS為78%。本文研究結(jié)果顯示，MTX組的CR為11例（31.4%）、OR為51.4%，非MTX組CR為7例（24.1%）、OR為31%，兩組CR和OR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MTX組和非MTX組mPFS2分別為19個月和11個月，相差8個月，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037），而MTX組與非MTX組的mOS2分別為23個月和12個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073），表明首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者挽救治療繼續(xù)予以HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案可能會提高患者的遠期療效。單因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)時有無癥狀、對一線治療的反應(yīng)性與患者的預(yù)后相關(guān)，但納入多因素分析時未顯示其對患者預(yù)后有價值，考慮與回顧性研究具有一定局限性，且收集的樣本量較少有關(guān)。PCNSL多為老年患者，且大多化療藥物對腎功能有損害，故將eGFR納入分析中，發(fā)現(xiàn)eGFR正?；颊叩膍PFS2為12個月，異常者mPFS2為9個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，復(fù)發(fā)/難治時PCNSL患者KPS評分、PFS1和挽救治療方案是影響預(yù)后的獨立因素。KPS評分≥70分較KPS評分＜70分的患者具有更長的PFS。PFS1≥1年的患者較PFS1＜1年的患者具有更長的PFS。首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者挽救治療繼續(xù)給予HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案可能會提高患者的遠期療效。