TURBT為基礎(chǔ)的保膀胱綜合方法治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床研究

于國(guó)強(qiáng) 李文勝 朱志意 劉輝 賈招輝 竇中嶺

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為根治性膀胱切除(radical cystectomy, RC)和尿流改道。但該治療方法手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，并發(fā)癥多，不能完全避免膀胱癌復(fù)發(fā)且伴有生活質(zhì)量下降，讓很多患者及家屬難以接受[1]。近年來(lái)，保留膀胱治療的研究越來(lái)越多，為臨床治療MIBC指出了新的方向。已有研究證實(shí)，保留膀胱治療在一些選擇性的MIBC患者中能獲得理想療效，不但能夠保留健全的膀胱功能，改善患者的生活質(zhì)量，而且長(zhǎng)期隨訪(fǎng)生存率也能達(dá)到與RC相似的水平[2-3]。我院泌尿外科2012年1月至2015年9月對(duì)收治的T2N0M0～T3N0M0期MIBC患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)+吉西他濱(gemcitabine, G)聯(lián)合順鉑(cisplatin, C)輔助化療+膀胱灌注綜合治療，對(duì)比同一時(shí)期接受RC治療的患者，現(xiàn)將治療效果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

回顧分析2012年1月至2015年9月我院收治的經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌的患者，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟2009年第七版的TMN分期標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)影像學(xué)檢查分期為T(mén)2N0M0～T3N0M0期。在這些患者中納入接受RC治療的患者20例，定為根治組；納入接受TURBT+GC輔助化療+膀胱灌注保膀胱治療的患者36例，定為保膀胱組。所有接受保留膀胱治療的患者，在被充分告知的情況下均拒絕RC作為第一治療選擇，并簽署醫(yī)患溝通記錄，同時(shí)告知在治療失敗的情況下可進(jìn)行挽救性RC。

保膀胱組與根治組患者的年齡、性別、基于病理學(xué)的腫瘤分期、分級(jí)和Kamofsky性能評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 分組特征

二、治療方法

1.保膀胱組：使用氣管內(nèi)插管靜脈全麻，手術(shù)體位取截石位，使用電切鏡系統(tǒng)，調(diào)定電切功率120 W，電凝功率60 W，電切刀去除整個(gè)瘤體直至壁外脂肪層，進(jìn)一步對(duì)周?chē)?～2 cm正常膀胱黏膜切除。首次TURBT后4～6周行二次電切。

無(wú)明顯出血患者術(shù)后即刻行羥喜樹(shù)堿膀胱腔內(nèi)灌注化療：采用羥喜樹(shù)堿20 mg+生理鹽水20 ml，使用一次性導(dǎo)尿管注入膀胱，保留膀胱2 h后排出。灌注每周1次，共8次，之后每月1次，共10次。

術(shù)后3～5 d行GC方案全身化療，使用吉西他濱1 000～1 200 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑70 mg/m2，第2天靜脈滴注。每3周為1個(gè)周期，連續(xù)3～4個(gè)周期。

2.根治組：在全麻下行開(kāi)放性RC或經(jīng)腹腔鏡RC以及不同的尿流改道手術(shù)。尿流改道方案根據(jù)患者的狀況和手術(shù)醫(yī)生的偏好來(lái)決定。本研究使用回腸通道術(shù)11例、原位新膀胱術(shù)4例、輸尿管皮膚造口術(shù)5例，最常應(yīng)用的尿流改道方案是回腸通道術(shù)。

T3期患者術(shù)后2周常規(guī)行GC方案全身化療，使用吉西他濱1 000～1 200 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑70 mg/m2，第2天靜脈滴注。每3周為1個(gè)周期，連續(xù)3～4個(gè)周期。

三、隨訪(fǎng)

兩組患者術(shù)后每6個(gè)月復(fù)查盆、腹腔CT及胸片；保膀胱組術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，2年后每6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，以了解疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。隨訪(fǎng)患者的生活質(zhì)量，完成歐洲癌癥治療研究組織(The European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer, EORTC)開(kāi)發(fā)的生命質(zhì)量測(cè)定量表(Quality of Life Questionnaire-Core 30, QLQ-C30)與膀胱癌生存質(zhì)量測(cè)定特異模塊量表(Bladder Cancer Quality of Life Specific Module Scale, QLQ-BLM30)問(wèn)卷評(píng)分。所有的患者隨訪(fǎng)終止到2016年10月20日。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)與并發(fā)癥對(duì)比

根治組和保膀胱組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)后胃腸恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、發(fā)生腸梗阻的病例數(shù)等比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；出現(xiàn)感染與發(fā)熱、切口相關(guān)并發(fā)癥、淋巴漏的病例數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。兩組均未出現(xiàn)死亡病例。

表2 圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)及并發(fā)癥對(duì)比

二、遠(yuǎn)期治療指標(biāo)對(duì)比

術(shù)后隨訪(fǎng)3～57個(gè)月，平均29個(gè)月，兩組在術(shù)后轉(zhuǎn)移、腎積水方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在復(fù)發(fā)、反復(fù)泌尿系感染、腎功能不全方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。保膀胱組復(fù)發(fā)患者中有2例行挽救性RC治療。

表3 遠(yuǎn)期治療指標(biāo)對(duì)比

三、兩組生存率對(duì)比

術(shù)后隨訪(fǎng)平均29個(gè)月，保膀胱組死亡5例，1例于術(shù)后12個(gè)月死于多器官功能衰竭；4例死于術(shù)后轉(zhuǎn)移，分別為術(shù)后11個(gè)月(肺轉(zhuǎn)移)、22個(gè)月(直腸轉(zhuǎn)移)、27個(gè)月(腹腔轉(zhuǎn)移)、41個(gè)月(腹腔轉(zhuǎn)移)。根治組死亡5例，2例死于多器官功能衰竭，分別為術(shù)后3個(gè)月、25個(gè)月；3例死于術(shù)后轉(zhuǎn)移，分別為術(shù)后12個(gè)月(全身轉(zhuǎn)移)、18個(gè)月(肺轉(zhuǎn)移)、28個(gè)月(腹腔轉(zhuǎn)移)。Kaplan-Meier生存分析比較兩組治療后的生存率，log-rank檢驗(yàn)，χ2=1.715，P=0.190，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

四、EORTC QLQ-C30及QLQ-BLM30評(píng)分對(duì)比

對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，完成EORTC QLQ-C30及QLQ-BLM30評(píng)分，治療后兩組在軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、疲勞、惡心嘔吐、氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、腹脹及經(jīng)濟(jì)困難方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在情緒功能、社會(huì)功能、疼痛、未來(lái)看法、自身形象、性功能及總體健康方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

圖1 兩組生存率對(duì)比

表4 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比

討 論

RC同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可以使T2～T4期MIBC患者的5年腫瘤特異性生存率達(dá)到50%～70%[4]，但是，該術(shù)式手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高、術(shù)中出血多、術(shù)后并發(fā)癥多、患者生活質(zhì)量下降明顯，很多患者不愿意接受。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)模式發(fā)生轉(zhuǎn)變，醫(yī)療的目的除了重視生命的延長(zhǎng)，更關(guān)注其生命質(zhì)量，保留膀胱綜合治療的理念有了廣泛認(rèn)可。TURBT聯(lián)合化療、放療綜合治療方法廣泛應(yīng)用于MIBC的保膀胱治療。Arcangeli等[5]對(duì)3 315例采用TURBT為基礎(chǔ)保留膀胱治療的患者進(jìn)行薈萃分析，5年總生存率為56%，5年帶膀胱生存率為42%，顯示保留膀胱的綜合療法可以達(dá)到接近RC的治療效果。為達(dá)到與RC相近的局部腫瘤控制，近年來(lái)，TURBT要求腫瘤部位的切除深度達(dá)到膀胱壁外脂肪層，對(duì)腫瘤基底部周?chē)?～2 cm的正常膀胱黏膜也一并切除[6]。Thomas等[7]對(duì)50例MIBC患者(T2期9例、T3期36例、T4a期5例)行TURBT，然后進(jìn)行2～6個(gè)周期的以順鉑為基礎(chǔ)的化療。研究認(rèn)為，TURBT結(jié)合化療可以保留約60%患者正常的膀胱功能，且總體生存時(shí)間并未明顯減少。TURBT切除深達(dá)脂肪層，膀胱穿孔與腫瘤種植轉(zhuǎn)移是采用該術(shù)式時(shí)需要面對(duì)的問(wèn)題[8]。本研究中，TURBT均由2位高年資的手術(shù)醫(yī)師操作，全部采用全身麻醉與電切系統(tǒng)，術(shù)中維持恰當(dāng)?shù)陌螂坠嘧?，順行電切配合逆行電凝下的推切，能較清晰地剝離肌層，未發(fā)生膀胱穿孔病例，術(shù)后最長(zhǎng)隨訪(fǎng)57個(gè)月，隨訪(fǎng)期內(nèi)保膀胱組不但獲得了與根治組相似的生存率，而且保膀胱組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血與輸血、術(shù)后腸道恢復(fù)與住院時(shí)間方面明顯優(yōu)于根治組，術(shù)后多項(xiàng)遠(yuǎn)期治療指標(biāo)優(yōu)于根治組，顯示了該保膀胱治療方案的有效性與優(yōu)越性。

QLQ-C30及QLQ-BLM30是EORTC開(kāi)發(fā)的用于評(píng)估癌癥患者生活質(zhì)量的一套有用工具，目前也廣泛應(yīng)用于膀胱癌的生活質(zhì)量研究中[9]。生活質(zhì)量是評(píng)判腫瘤治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)之一，本研究應(yīng)用該量表評(píng)估兩組患者術(shù)后的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)保膀胱組在多領(lǐng)域優(yōu)于根治組。RC及盆腔淋巴清掃，不可避免對(duì)盆腔自主神經(jīng)造成傷害，Schoenberg等[10]研究發(fā)現(xiàn)通暢的排尿和性功能與自主神經(jīng)的保存明顯相關(guān)。Zippe等[11]與Nandipati[12]等研究顯示女性RC術(shù)后性功能惡化，只有約50%的患者報(bào)告有成功的性行為。本研究運(yùn)用TURBT為保膀胱手術(shù)方式，腔內(nèi)操作，未對(duì)盆腔自主神經(jīng)造成損傷，患者保留了完整的膀胱功能和性功能，術(shù)后生存質(zhì)量良好。

綜上所述，TURBT聯(lián)合GC方案輔助化療+局部膀胱內(nèi)灌注化療方案治療T2N0M0～T3N0M0期MIBC患者，其療效與RC相比，在保持相似的生存時(shí)間的同時(shí)，顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)，為不愿接受和不能接受RC手術(shù)的患者提供了一種有效的治療方案，值得進(jìn)一步研究。