趙彩紅 田培超 張碧 王越 史丹丹 石小亞 姚運

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌感染腦膜或腦實質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，發(fā)病率及病死率較高，接受抗真菌治療者病死率仍達20%～60%[1]。持續(xù)而嚴重的顱高壓是新型隱球菌性腦膜炎患者死亡和并發(fā)癥發(fā)生的首要原因[2-3]，而常規(guī)降顱壓藥物治療效果不佳。新型隱球菌性腦膜炎常見于免疫功能障礙患者，兒童隱球菌性腦膜炎患者的數(shù)量有限，僅占所有隱球菌病例的2%[4]，接受腦室腹腔分流術（ventricular peritoneal shunt，VPS）治療的患兒更是少見。本文回顧性分析鄭州大學第一附院自2012年1月至2018年1月收治的5例免疫功能正常的新型隱球菌性腦膜炎合并腦積水患兒經(jīng)VPS治療的效果，探討VPS在兒童隱球菌性腦膜炎中的應用。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入標準：①新型隱球菌性腦膜炎兒童患者；②腰穿腦脊液墨汁染色陽性和/或腦脊液真菌培養(yǎng)新型隱球菌陽性；③合并腦積水；④腦脊液壓力均≥250 mmH2O；⑤行腦室腹腔分流術者。排除標準：①神經(jīng)癥狀損害歸因于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎诤喜⒚庖吖δ苋毕菪约膊?。收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院自2012年1月至2018年1月收治的新型隱球菌性腦膜炎合并腦積水患者資料，共有5例患兒入選，其中男4例，女1例，年齡4～5歲。

1.2 資料收集收集患兒入院后臨床癥狀、體征，術前、術后頭顱CT或MRI，腦脊液檢查（壓力、常規(guī)生化、隱球菌計數(shù)等），置管拔管時間、脫水藥物用量、導管并發(fā)癥等資料（見表1）。

1.3 藥物治療患兒入院后均給予抗真菌治療，采用誘導 /維持治療方案。靜脈注射兩性霉素B 從小劑量 0.1 mg/（kg·d）開始，逐漸增加至0.5～1 mg/（kg·d）,鞘內(nèi)注射兩性霉素 B 從 0.025 mg 逐漸加量至0.5 mg，2～3次 /周。氟康唑靜脈注射劑量為 6～12 mg/（kg·d），5 氟胞嘧啶口服劑量為100 mg/（kg·d）。 治療同時輔以 20%甘露醇降顱壓（0.25～1 g/kg），每 2～6h 重復給藥。

1.4腦室腹腔分流術 所有患兒在抗真菌治療過程中出現(xiàn)腦積水，進行性顱內(nèi)壓增高，經(jīng)高強度的脫水治療顱高壓癥狀無好轉，臨床癥狀進行性加重，行VPS。使用索菲薩8檔可調(diào)壓分流管，腹部外接美敦力體外引流系統(tǒng)。術后根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、腦脊液引流情況調(diào)節(jié)引流管壓力。

2 結果

2.1 治療結果1例（患者4號）術后病情無好轉死亡。余4例頭痛、嘔吐均于術后3～7 d消失，1例腹痛者術后3 d消失，2例術前嗜睡患兒術后2 d意識恢復正常，3例抽搐者術后得到控制，1例失明者術后82 d視力完全恢復正常。所有患兒術后1周內(nèi)脫水藥物均大幅減少。

2.2 輔助檢查5例患兒術后腦脊液壓力明顯下降，隱球菌數(shù)量明顯減少，白細胞、蛋白、糖、氯化物變化不大。除4號患兒病情較重，腦積水無明顯改善外，余4例患兒頭顱MRI示腦積水均明顯減輕（表 2）。

2.3 并發(fā)癥1例（患者3號）患兒術后出現(xiàn)頭痛，引流管堵塞，考慮腦脊液蛋白質(zhì)濃度較高且兒童腦脊液引流管直徑較小相關。1例術后出現(xiàn)發(fā)熱，腦脊液培養(yǎng)提示細菌感染，考慮置管時間較長且患兒引流管護理依從性差相關，予拔管及抗炎治療后癥狀緩解。

2.4 隨訪結果1例死亡，余4例均病情明顯好轉后出院，院外隨訪3～24個月，3例已完全恢復正常學習生活，1例遺留有輕度肢體運動障礙，日常生活可自理。

3 討論

新型隱球菌為條件致病菌，主要感染免疫功能低下的人群，如艾滋病、器官移植、長期應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者，兒童中少見。而隱球菌在人類身上有嗜中樞性，易穿透血腦屏障致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[5]，隱球菌性腦膜炎是隱球菌病最致命的一種。本研究中5例患兒免疫功能均正常。

新型隱球菌性腦膜炎合并腦積水最嚴重的并發(fā)癥為難以控制的顱內(nèi)高壓，定義為腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）開放壓力≥250 mmH2O，并通常被認為與CSF中的高真菌負荷有關[6]。人體腦脊液主要產(chǎn)生于側腦室脈絡叢，并通過第三和第四腦室循環(huán)進入與蛛網(wǎng)膜下腔直接相通的腦池腔。目前隱球菌性腦膜炎性顱高壓機制可能為：①隱球菌莢膜多糖及菌體的積聚堵塞蛛網(wǎng)膜顆粒，導致CSF的再吸收受損；②新型隱球菌引起的炎癥反應造成蛛網(wǎng)膜絨毛的堵塞及血管通透性增加，進一步加重了腦脊液的循環(huán)障礙；③隱球菌莢膜多糖的積累可能增加腦脊液和間質(zhì)液的滲透壓，從而通過細胞外液的積聚促進腦水腫和顱內(nèi)壓升高[7]；④新生隱球菌具有多種致病因素，如尿素酶，甘露醇和肌醇，這些因素與腦水腫和腦脊液滲透壓增加有關[7]。本研究5例患兒中頭顱MRI均提示有腦室系統(tǒng)擴大，3例提示側腦室擴大，1例提示第四腦室擴大，1例為幕上性腦積水（交通性腦積水），除1例（4號）病情較重無好轉外，余VPS術后復查頭顱MRI擴大的腦室系統(tǒng)明顯減小。

表1 5例新型隱球菌性腦膜炎患者臨床資料

表2 患者VPS術前術后腦脊液檢查及甘露醇用量情況對比

新型隱球菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后可累及腦膜和/或腦實質(zhì)，導致嚴重和永久性的神經(jīng)功能缺損。臨床主要表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛 、驚厥、偏癱、精神障礙、共濟失調(diào)等[8]，多達50%的患者有不同程度視力損害，大部分發(fā)生在疾病的2～4周內(nèi)[9]。視力喪失的機制仍不確定，可能為隱球菌通過升高的顱內(nèi)壓間接損害視神經(jīng)和其他顱神經(jīng)，或者直接侵入視神經(jīng)。一些視力和聽力等顱神經(jīng)損害的患者由于長期顱高壓而不可逆。本組研究中，所有患者術后頭痛、意識障礙改善明顯，1例術前失明患者術后恢復正常，1例（4號）術前眼球活動障礙者因病情較重不可逆。

隱球菌腦膜炎治療的目標是減少真菌負擔并預防不可逆性神經(jīng)損傷?？刂骑B高壓有多種治療方法，如藥物治療、重復腰椎穿刺、側腦室外引流、腰大池置管引流、Ommaya囊植入術及VPS。惡性顱高壓單純藥物治療往往難以控制。早期腰大池置管外引流或側腦室外引流，可有效降低顱高壓，但外引流時間長易繼發(fā)感染，還有可能因引流造成顱壓不均，誘發(fā)腦疝形成。而Ommaya囊植入術與VPS術療效相仿，手術創(chuàng)傷差別不大，卻需多次反復經(jīng)皮穿刺，亦易引起繼發(fā)感染。腦室腹腔分流術是一種在側腦室和腹腔之間置管的內(nèi)引流術式。美國感染學會（IDSA）在2010年重新修訂的隱球菌病治療指南中推薦存在腦脊液梗阻、腦積水及長期的顱內(nèi)壓升高患者使用VPS。VPS治療隱球菌性腦膜炎合并腦積水：①可以大幅降低顱內(nèi)壓，為抗真菌治療贏得時間；②將大量帶菌的腦脊液引至腹腔，減少顱內(nèi)隱球菌數(shù)量。③改善患者意識、視力、聽力等癥狀，避免永久性功能喪失；④減少脫水藥物的使用，減少了腎功能損害的 副作用。在無法控制腦積水的患者中，實行VPS術的最佳時機存在爭議，但一般來說，必須在開始最佳抗真菌治療之后放置器械[10]。大多數(shù)研究小組建議早期分流以避免永久性神經(jīng)損傷。WOODWORTH及NEGRONI等學者認為顱內(nèi)高壓是隱球菌性腦膜炎患者的嚴重并發(fā)癥，即使在神經(jīng)影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腦積水，也可以放置VP分流器進行充分治療[11-12]。然而，部分研究組建議分流應延遲至控制感染以避免分流故障或通過分流傳播感染[13]。本研究在抗真菌治療的早期行VPS，治愈率為80%（4/5），可明顯觀察到術后臨床癥狀改善，腦脊液中隱球菌數(shù)量下降，以及降顱壓藥物的減量。

腦室腹腔分流術的常見并發(fā)癥有：①分流管堵塞；②分流術后感染；③過度分流。本研究采用可調(diào)壓分流管，未出現(xiàn)過度分流情況，其中1例（3號）出現(xiàn)引流管堵塞，考慮引流液蛋白質(zhì)濃度較高及分流管直徑較小相關，1例（5號）術后90 d出現(xiàn)發(fā)熱，腦脊液培養(yǎng)提示細菌感染，考慮引流時間較長，予拔管及抗感染治療后癥狀好轉，無腹腔感染擴散發(fā)生。本研究中VPS術后并發(fā)癥少且可控，是安全的。

本研究中早期行VPS可以減輕腦積水，改善隱腦患者的臨床癥狀，治療效果良好，希望可以為臨床提供一些治療經(jīng)驗。結合既往文獻資料我們認為在抗真菌治療的早期行VPS治療可能是有益和必要的。本研究樣本量有限,進行多中心研究和更大樣本量的進一步研究將更具說服力。