獨活寄生湯口服或熏蒸對氣虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者MDA和GSH-Px水平的影響

崔 杰 談力欣 牛素貞 谷春芳

（石家莊市第二醫(yī)院，河北石家莊 050051）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥和致殘因素之一，《中國2型糖尿病防治指南》[1]指出，60%～90%的糖尿病患者均有不同程度的DPN。伴隨糖尿病病程的延長，DPN發(fā)病率會逐漸增加[2]，常因病情隱匿且進展緩慢而被忽視。本病臨床多表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛或痛覺過敏、肌肉無力或萎縮等，始見于四肢遠端，特別是下肢神經(jīng)最先受累，且以對稱性病變多見，是造成糖尿病足及截肢的主要原因之一[3]。本病發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學者認為與氧化應(yīng)激、血管損傷、代謝紊亂以及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等諸多因素有關(guān)[4-5]。DPN可歸屬于中醫(yī)學“痹證”“痿證”范疇，與獨活寄生湯主治病證病機一致。近年來諸多臨床實踐證明，獨活寄生湯口服或熏蒸可改善DPN患者肢體癥狀[6-7]，筆者臨床運用獨活寄生湯治療DPN亦獲得確切療效。本研究觀察了獨活寄生湯口服或熏蒸治療DPN的療效及其與氧化應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年5月我院門診或病房治療的糖尿病合并周圍神經(jīng)病變患者131例，均自愿接受中藥口服治療或中藥熏蒸治療并簽署知情同意書，按隨機數(shù)字表法分為中藥口服組64例和中藥熏蒸組67例。中藥口服組男33例，女31例；年齡49～72歲，平均年齡（62.3±5.6）歲；糖尿病病程5～18年，平均病程（12.4±4.1）年；周圍神經(jīng)病變病程7～15年，平均病程（9.5±2.2）年。中藥熏蒸組男34例，女33例；年齡52～74歲，平均年齡（62.9±5.2）歲；糖尿病病程4～17年，平均病程（12.1±4.3）年；周圍神經(jīng)病變病程6～17年，平均病程（9.8±2.7）年。治療期間中藥口服組脫落2例，實際完成62例；中藥熏蒸組脫落1例，實際完成66例。2組實際完成患者性別、年齡、病程及病情等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合《現(xiàn)代糖尿病學》[8]中DPN的診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]233及《消渴病（糖尿?。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評定標準》[10]制定。消渴伴見肢體麻木、疼痛、冷涼等主癥，次癥為氣短乏力、神疲倦怠、惡風畏寒，舌質(zhì)黯淡有瘀點或瘀斑，舌下靜脈紫暗怒張，舌苔薄白或白膩，脈象沉細無力或沉弦，辨證屬于氣虛血瘀證。

1.3 納入標準 符合DPN中西醫(yī)診斷標準且中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證者；血糖控制穩(wěn)定者；年齡≤75歲且肢體行動自如者；知情同意。

1.4 排除標準 經(jīng)相關(guān)檢查證實由營養(yǎng)障礙、感染、化學物質(zhì)損害及金屬中毒等因素引起的周圍神經(jīng)病變；有慢性酒精中毒病史；4周內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒或嚴重感染病史；已合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾病；近期有雙手指、足部及下肢皮膚破潰或感染。

2 治療方法

2組患者均給予降糖藥物治療，包括磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑，必要時可應(yīng)用胰島素類藥物，合并高血壓、冠心病、高脂血癥等疾病的患者相應(yīng)給予降壓、擴冠、調(diào)脂、抗血小板等治療，同時配合飲食控制、運動等基礎(chǔ)治療，使血糖水平控制在空腹＜7.0mmol/L，餐后＜10.0mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0%。所有入選病例血糖控制穩(wěn)定，且治療前后30d所用藥物均未做調(diào)整。

2.1 中藥口服組 在控制血糖達標綜合治療的基礎(chǔ)上，給予獨活寄生湯口服，處方：獨活9g，桑寄生6g，杜仲6g，懷牛膝6g，細辛6g，秦艽6g，茯苓6g，肉桂6g，防風6g，川芎6g，人參6g，當歸6g，甘草6g，赤芍6g，生地6g。中藥飲片購自河北藺氏盛泰藥業(yè)有限公司，石家莊市柏林藥材加工廠。每日1劑，加水1500mL浸泡（1、4季度浸泡4h，2、3季度浸泡2h）后放入煎藥包裝機（SCK2000型，天津三延精密機械有限公司）煎煮，取汁400mL，分2次口服。治療10d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

2.2 中藥熏蒸組 在控制血糖達標綜合治療的基礎(chǔ)上，給予獨活寄生湯熏洗，處方同中藥口服組，每日1劑，藥材加水2500mL浸泡（浸泡時間同前）后放入中藥熏蒸治療床（SZ-88I型，大連鵬達醫(yī)療器械有限公司）中加熱煎煮后取汁1000mL，熏蒸雙側(cè)上下肢，每次30min，溫度維持在（40±2）℃，每日2次。治療10d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床癥狀積分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]241對糖尿病DPN患者的臨床癥狀進行分級量化評分。（1）麻木：無肢體麻木0分；手指足趾麻木1分；手足持續(xù)麻木2分；膝下或肘下麻木3分。（2）疼痛：無肢體疼痛0分；手足刺痛陣作，30min內(nèi)可緩解1分；膝下或肘下疼痛時間≤3h，按之痛甚2分；膝下或肘下持續(xù)疼痛、拒按，服藥方止3分。（3）乏力：無倦怠乏力0分；氣短，不耐勞力1分；僅限輕體力勞動2分；不耐勞力，動輒氣短3分。（4）畏寒：無惡寒肢冷0分；肢端冷涼1分；肢端冷涼，周身畏寒2分；形寒肢冷，得溫不減3分。以此為據(jù)，分別計算DPN患者治療前后癥狀積分及積分減少率。癥狀積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。

3.1.2 感覺神經(jīng)定量檢測 應(yīng)用感覺神經(jīng)定量檢測儀（NEUROMETER CPT/C，美國Neurotron公司生產(chǎn)），選取雙側(cè)食指、雙側(cè)第一腳趾作為測試點，分別采用3種頻率（2000Hz，250Hz，5Hz）正弦波電刺激，將測得的電流閾值即CPT值輸入已確立標準化正常值的軟件進行分析，判定正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的功能狀態(tài)?；颊哂谥委熐昂缶ㄟ^該系統(tǒng)檢測，定量顯示感覺神經(jīng)電流閾值的變化。

3.1.3 血清丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）測定 MDA測定采用比色法（TBA法），單位為nmol/mL，試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)（批號A003-1）。GSH-Px測定采用比色法，單位為活力單位，定義為每0.1mL血清在37℃反應(yīng)5min，扣除非酶促反應(yīng)作用，使反應(yīng)體系中谷胱甘肽（GSH）濃度降低1μmol/L為一個酶活力單位，試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)（批號A002-3）。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

3.2 療效評定標準 顯效：癥狀明顯減輕或消失，癥狀積分減少率≥70%；有效：癥狀有改善，癥狀積分減少率≥30%，＜70%；無效：癥狀無改變，癥狀積分減少率＜30%。

3.3 安全性檢測 觀察記錄治療過程中各種不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后檢測2組患者肝腎功能、血常規(guī)及凝血四項等指標，以評價治療的安全性。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 2組患者臨床療效比較 見表1。2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.157，P=0.805）。

3.5.2 2組患者感覺神經(jīng)電流閾值變化比較 結(jié)果見表2。治療后中藥口服組與中藥熏蒸組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.5.3 2組患者治療前后血清MDA和GSH-Px水平比較 結(jié)果見表3。2組治療后血清MDA和GSH-Px水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.6 不良反應(yīng) 治療過程中中藥口服組有2例患者自覺中藥口服口感差，不能堅持30d的治療過程；中藥熏蒸組有1例患者經(jīng)熏蒸治療后出現(xiàn)局部皮膚紅疹，屬過敏反應(yīng)，停止治療后癥狀逐漸緩解至消失。此3例患者脫落。其他患者治療前后檢測肝腎功能、血常規(guī)及凝血四項均未見異常變化。

4 討論

糖尿病可歸屬于中醫(yī)學“消渴病”范疇，DPN可稱為消渴痹癥，病機為氣血陰陽虧虛為本，瘀血、寒濕為標，總屬本虛標實之證，多虛多瘀[11]，治療上以益氣養(yǎng)血、益腎溫經(jīng)、化瘀通絡(luò)為主。經(jīng)方獨活寄生湯方中獨活為君，辛苦微溫，善治伏風，除久痹，且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風寒濕邪；合細辛入少陰腎經(jīng)，長于搜剔陰經(jīng)之風寒濕邪，且止痛功效較佳；佐秦艽、防風祛風通絡(luò)，諸藥合用治標為重；肉桂、杜仲、桑寄生、地黃益腎助陽；人參補氣助陽，鼓舞血行，合茯苓以除濕健脾；當歸、川芎、赤芍補血行血，使氣血相合，陰陽平衡，經(jīng)脈得養(yǎng)，治本固根；懷牛膝引血下行，引藥歸經(jīng)；甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補氣養(yǎng)血、益腎化瘀、祛風止痛之功。水煎溫服，是最傳統(tǒng)、最常用的中醫(yī)治療手段，方法簡捷，但口感欠佳使得治療范圍受到一定程度的限制。中藥熏蒸療法是對傳統(tǒng)外治療法的創(chuàng)新與發(fā)展，其利用熏蒸的溫熱刺激促進患處皮膚的血液循環(huán)及淋巴循環(huán)，有助于藥物經(jīng)皮膚腠理直接吸收進入病灶，改善肢體末梢循環(huán)障礙及局部組織營養(yǎng)，通過溫度、經(jīng)絡(luò)腧穴及藥物的三重作用發(fā)揮止痛功效[12]。

氧化應(yīng)激是糖尿病各并發(fā)癥發(fā)生的共同病理機制，其產(chǎn)生的過氧化物導致血管內(nèi)皮損傷是DPN發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡，從而導致組織損傷的一種狀態(tài)，即引起活性氧在細胞內(nèi)的毒性作用，造成脂質(zhì)過氧化及神經(jīng)元DNA損傷。MDA為脂質(zhì)過氧化物的最終產(chǎn)物，它能使蛋白質(zhì)（酶類）、核酸和脂類發(fā)生交聯(lián)，使生物膜變性，細胞突變衰老甚至死亡。測定MDA可反映脂質(zhì)過氧化水平并間接反映細胞受損壞的程度。GSH-Px是細胞內(nèi)抗脂質(zhì)過氧化作用的酶保護系統(tǒng)的主要內(nèi)源酶之一，它可通過去除超氧離子和過氧化氫以減輕和阻斷脂質(zhì)過氧化作用的一級引發(fā)作用，還可通過還原氫氧化物來減輕和阻止二級引發(fā)作用，從而保護細胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整。GSH-Px是反映機體抗氧化能力的重要指標，機體通過增加GSH-Px活性對氧化應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)。MDA及GSH-Px二者共同反映氧化應(yīng)激水平。本研究結(jié)果表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者經(jīng)過獨活寄生湯口服或熏蒸治療后血清MDA水平明顯降低，GSH-Px水平明顯升高，機體的抗氧化能力得到提高，氧化應(yīng)激狀態(tài)得到改善，從而修復了神經(jīng)傳導系統(tǒng)，使患者恢復肢體感覺功能。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較 例（%）

表2 治療組與對照組患者治療前后感覺神經(jīng)電流閾值比較

表3 治療組與對照組患者治療前后血清MDA和GSH-Px水平比較

感覺神經(jīng)電流閾值測定（CPT）是一種無痛、無創(chuàng)傷、定量顯示感覺神經(jīng)閾值的測定方法，其敏感性高，特異性強，客觀性優(yōu)，通過不同頻率的電刺激來檢測不同的神經(jīng)纖維，即2000Hz、250Hz、5Hz電刺激的CPT值分別與粗有髓鞘神經(jīng)纖維（Aβ纖維）、細有髓鞘神經(jīng)纖維（Aδ纖維）及無髓鞘神經(jīng)纖維（C纖維）功能相關(guān)，它能準確評價糖尿病周圍神經(jīng)病變的損傷程度，并預測糖尿病足發(fā)生的危險性，為臨床療效的評估提供了客觀依據(jù)[13]。本研究結(jié)果顯示，獨活寄生湯口服及熏蒸治療均能顯著降低感覺神經(jīng)纖維的電流閾值，從而有效地改善DPN之臨床癥狀，而感覺神經(jīng)電流閾值（CPT）為探索其理論基礎(chǔ)及判定臨床療效提供了客觀依據(jù)。

綜上，獨活寄生湯口服與熏蒸對DPN患者具有良好的臨床療效，可明顯改善癥狀與感覺神經(jīng)閾值，且未見明顯的不良反應(yīng)，其作用機制可能與調(diào)節(jié)及改善患者的氧化應(yīng)激損傷相關(guān)。獨活寄生湯口服治療與熏蒸治療療效差異不明顯，多樣化的給藥途徑可以更好地滿足臨床需求。有關(guān)中藥劑量與療效的相關(guān)性及時效性尚有待進一步研究和探討。