尤年興 石志革

摘要 阿爾茨海默?。ˋD），又名老年性癡呆，是在老年期發(fā)生的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確。在阿爾茨海默病疾病環(huán)境下，神經(jīng)細胞中蛋白的降解是受損的。本文擬討論對維持蛋白酶體系統(tǒng)正常功能起重要作用的泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的作用。

關(guān)鍵詞 阿爾茨海默病;泛素羧基末端水解酶L1;發(fā)病機制

阿爾茨海默病典型病理學表現(xiàn)為淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、顆?？张葑冃缘?。目前，其病因尚未完全明確。

泛素蛋白酶系統(tǒng)（UPS）是細胞內(nèi)選擇性降解蛋白的重要途徑，能高效并高選擇性降解細胞內(nèi)大部分蛋白[1]，對維持細胞的正常功能具有重要作用。在神經(jīng)細胞中，UPS功能的降低造成多種病理狀態(tài)出現(xiàn)。

UPS發(fā)揮正常功能需要依靠去泛素（DUBS）的作用[2]。而泛素竣基末端水解酶L1（UGHL1），作為DUBs一員[3]，其水平的高低直接能影響UPS的作用。與此同時，UGHL1的含量在AD患者的腦內(nèi)被發(fā)現(xiàn)是降低的[4]，這提示了UCHL1參與AD的發(fā)病過程。

泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）蛋白水平下降和阿爾茨海默病（AD）在對AD患者的研究中，異常堆積的蛋白引起了研究者們的重視：如β-淀粉樣蛋白（Aβ）積聚形成老年斑;tau蛋白過度磷酸化形成雙螺旋絲和神經(jīng)纖維纏結(jié)，并且他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)目是與UGHL1含量成反比的。Gong等[5]的研究發(fā)現(xiàn)UGHL1蛋白水平在APP/PS1這種轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病老鼠模型中是下降的。如上所述，在阿爾茨海默病患者中和動物模型中，UGHL1蛋白水平都是下調(diào)的。并且研究發(fā)現(xiàn)UGHL1水平的下調(diào)促進了tau蛋白的磷酸化[6]，而UGHL1蛋白的降解增加被發(fā)現(xiàn)能夠使神經(jīng)元遭受更多的損傷[7]。

泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）蛋白水平下降參與阿爾茨海默?。ˋD）的可能機制：①泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）的水解酶作用缺失：對帕金森病的研究顯示，UGHL1水解酶功能的缺失與神經(jīng)變性疾病的發(fā)生有關(guān)：Leroy等發(fā)現(xiàn)I93M突變增加了帕金森病患病的可能性，而這種突變導致UGHL1的水解功能部分缺失。我們知道氧化應(yīng)激是AD的可能發(fā)病機制之一，在AD患者的額葉皮質(zhì)中，UGHL1是氧化損傷的主要蛋白，被氧化修飾的UGHL1喪失了20%～60%的水解酶活力。在對AD的研究中發(fā)現(xiàn)外源性補充野生型UCHLl蛋白可以恢復APP/PS I轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病老鼠模型損傷的突觸功能和學習能力，而補充突變型UCHLl（C90S突變，喪失大部分水解酶功能）卻沒有此效應(yīng)，從而說明，UGHL1發(fā)揮這種功能是依賴UGHL1水解酶作用的。②β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生增多：β-淀粉樣肽前體蛋白（APP）經(jīng)過β-分泌酶（BACE1）及γ-分泌酶（γ-secreatase）連續(xù)剪切后形成β-淀粉樣蛋白（Aβ）。因而，我們不難得出這樣的結(jié)論：UCHL1含量的減少導致了APP和BACE1降解受損，從而增加了Aβ的生成，參與了AD的發(fā)病過程。

越來越多的證據(jù)顯示，泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）含量的減少，參與了阿爾茨海默病的發(fā)病過程，這為阿爾茨海默病的藥物研究和臨床治療提供了新的靶點。

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