慢性乙型肝炎30年治療與回顧

蔣立會 劉巖紅

摘要 回顧分析慢性乙型肝炎（CHB）30年的治療情況。規(guī)范化、個體化的治療是提高療效的關(guān)鍵，應(yīng)加強患者用藥的依從性，積極溝通、定期健康宣教，提高公民對乙型肝炎的正確認知，有效消除對HBV感染者的歧視。

關(guān)鍵詞 慢性乙型肝炎;治療;回顧

慢性乙型肝炎（CHB）是一種世界流行的傳染病，中國疾病預防控制中心對“2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查”（營養(yǎng)狀況調(diào)查）保留的血清進行了乙肝血清學檢測，結(jié)果表明我國}3歲人群HBsAg標化陽性率為9.09%，3～12歲兒童為5.03%;與1992年相比，年齡、性別、城市、農(nóng)村HBsAg陽性率均有下降[1]。2006年全國乙肝流行病學調(diào)查結(jié)果表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，<5歲兒童僅為0.96%[2，3]，標志著我國從乙肝的高流行區(qū)轉(zhuǎn)為中流行區(qū)[4]。2014年的最新調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg攜帶率分別為0.32%、0.94%和4.38%[5]。然而，由于我國人口基數(shù)大，因此仍存在龐大的感染群體，據(jù)原衛(wèi)生部疾病預防控制局估計，至2006年，全國約有9300萬人長期攜帶HBV，其中CHB患者約2000萬[6]。HBV感染已經(jīng)成為肝硬化和肝癌發(fā)生的主要原因。由此可見，CHB仍然是21世紀人類面臨的挑戰(zhàn)和難題。有研究證實，患者體內(nèi)HBV-DNA的載量與肝臟病變的嚴重程度成正相關(guān)，因此提出抗病毒治療是CHB患者治療的關(guān)鍵，可提高患者的生存質(zhì)量[7]。盡管如此，CHB的防治仍然有許多尚未明確而又必須解決的問題。

CHB治療回顧

乙肝抗病毒文獻：CHB的治療過程是從單一保肝到抗病毒的過程。CNKI數(shù)據(jù)庫以“乙型肝炎抗病毒”為關(guān)鍵詞在醫(yī)藥衛(wèi)生科技文獻中檢索，1988-1997年可檢索到19篇文章;1998-2007年可檢索到218篇文章;2008-2017年可檢索到380篇文章，文章的數(shù)量較20年前增加了近20倍，可見抗病毒治療的重要性已經(jīng)逐漸被認識。1997年斯崇文教授發(fā)表在《中華內(nèi)科學雜志》上的“加強對CHB的抗病毒的研究”被引用次數(shù)最多達34次，但該文中抗病毒藥物也只提及了干擾素。1999年姚光弼教授等在《中華肝臟病雜志》上發(fā)表的“拉米夫定（LAM）治療CHB患者的長期療效”是第1篇關(guān)于口服核苷類藥物治療乙肝的文章。

口服抗病毒藥物的陸續(xù)上市：干擾素治療CHB已有20余年，1998年第1個用于治療CHB的核苷類藥物LAM的問世以及隨后陸續(xù)研發(fā)上市的阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF），使CHB抗病毒治療取得了很大進展，成百萬CHB患者得到了救治[8]。

中國指南的問世、更新與國外指南的推薦意見：①治療理念的變化：2005年中國第1部《慢性乙型肝炎防治指南（2005版）》（以下簡稱《指南（2005版）》）出版，為臨床醫(yī)生提供了CHB防治的第1手資料，規(guī)范了臨床醫(yī)生的診療行為，為CHB的治療指明了方向。2010年將原有指南更新為《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》（以下簡稱《指南（2010版）》），該指南在2005版的基礎(chǔ)上作了補充和修訂，但兩個指南對治療的總體目標一致，均把抗病毒治療放在首位197《‘漫性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》（以下簡稱《指南（2015版）》）中，僅僅提到了抗病毒治療，未再提及保肝等其他治療。而國外諸多CHB的治療指南及共識也只提及抗病毒治療，未有保肝治療的推薦。②用藥推薦：《指南（2010版）》抗病毒推薦意見初始治療可選用LAM、ADV、ETV、PEG-IFNα、LDT，《指南（2015版）》中，對初始治療的藥物明確優(yōu)先推薦強效低耐藥的ETV和TDF或Peg-IFNα。此外，《亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識（2012）》《美國慢性乙肝防治指南2015年》《亞太慢性乙肝指南2015》《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：HBV感染的管理》《2017年EASL臨床實踐指南：乙型肝炎感染的管理》等均推薦抗病毒首選強效低耐藥的藥物ETV和TDF。

療程推薦：《指南（2010版）》推薦HBeAg陽性CHB總療程≥2年，HBeAg陰性CHB總療程≥2.5年。而《指南（2015版）》推薦療程≥4年，并提出了理想終點，長期治療可減少復發(fā)。呂颯等指出，近期所有公布的美國、歐洲以及亞洲太平洋肝病研究機構(gòu)的指南中都無類似具體時間的推薦，我國指南所制訂的推薦療程基于目前很多的臨床研究結(jié)果[10]。

存在的問題

CHB治療過程中，仍存在著很多問題，發(fā)表的文章多是從療程、藥物應(yīng)用（單藥還是聯(lián)合）、如何減少復發(fā)等方面進行討論，較少的文章進行縱向比較和涉及更深入的問題。

醫(yī)生的認識：①適應(yīng)證掌握不準確：核苷類似物進入中國之初，部分醫(yī)生對它的認識還很表淺，致使一部分處于免疫耐受期的患者也加入了治療行列。并且我國早期只有LAM上市，可選擇的藥物有限，多重耐藥HBV感染常出現(xiàn)在LAM耐藥后ADV或ETV序貫治療的患者中[11]。此后的治療中，尤其在民營醫(yī)院或非?？崎T診，仍然存在著適應(yīng)證掌握得不夠準確、選擇的藥物不是指南推薦的首選用藥的情況，甚至有利益驅(qū)動首選用藥不規(guī)范的情況。2013年吳階平醫(yī)學基金會調(diào)查結(jié)果表明，20%的患者沒有接受抗病毒治療，19%的患者堅持抗病毒治療>3年[12]。CHB患者只要有適應(yīng)證，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療[13]。②療程不確定性產(chǎn)生的影響：核苷類似物的治療療程一直是困擾臨床工作的實際問題?！吨改希?005版）》《指南（2010版）》中均沒有明確的療程，如總療程至少已達2年者可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)?！堵砸倚透窝追乐沃改希?015年更新版）》中，核苷類似物的總療程建議≥4年，在達到HBV-DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療≥3年，但延長療程可減少復發(fā)。在實際治療中，只有少數(shù)患者能夠達到理想的治療終點，大部分患者只能達到滿意或基本滿意的治療終點，停藥后復發(fā)是這部分患者要面對的主要問題[14]。對于一部分有治療適應(yīng)證但經(jīng)濟狀況差的患者，考慮長期用藥的負擔而放棄抗病毒治療。

患者本身的依從性：依從性不僅包括核苷類似物需要長期服藥、不能輕易停藥，也包含了按時按規(guī)定服藥，不可以隨意改變服藥方式，比如隔日1次或其他的服藥形式。目前我國對CHB無長期有效的管理方案，治療依從性較差[15]，對疾病的預后產(chǎn)生極大危害。

經(jīng)濟狀況的影響及社會問題：①經(jīng)濟狀況對治療的影響：抗病毒治療需要一定的金錢來確保治療的完整，我國很多患者的經(jīng)濟不足以確?？共《局委煟绊懼委熞缽男訹16]。雖然大部分核苷類似物都納入醫(yī)療保險目錄，但門診患者報銷比例偏低，而這些患者實際上不需要住院治療，一些患者不能承受門診自付的費用而停藥。另外，流動性人口的醫(yī)療保險不能在異地使用，比如在滬務(wù)工的外地人員，也很大程度地限制了患者的用藥。2013年吳階平醫(yī)學基金會對停藥原因進行分析后發(fā)現(xiàn)，約13%的患者因藥物療效不佳、約13%因經(jīng)濟問題、11%因未感覺身體不適而自行停藥。②社會對乙肝的認知及歧視：馬麗霞等報告，北京市流動人口對于乙肝一般知識、危害性知識、治療知識等知曉率均<50%[17]。中國首個乙型肝炎患者肝病危害認知調(diào)查結(jié)果發(fā)布：了解CHB的嚴重后果可幫助患者堅持長期抗病毒治療;近60%的患者不知道耐藥的嚴重后果;逾五成（53%）乙型肝炎患者不知道長期規(guī)范抗病毒治療可以降低肝癌等嚴重肝病的發(fā)生率[18]。雖CHB抗病毒治療取得了較大進展，但尚不能根治疾病。乙肝患者多數(shù)存在自卑心理，尤其是青春期人群，甚至不敢談戀愛。因而乙肝病情呈現(xiàn)出遷延、反復、久治不愈的趨勢，再加上社會歧視和社會排斥[19]，使得乙肝患者心理韌性評分較低，對逆境的應(yīng)對和適應(yīng)性下降，生存狀況不容樂觀，需予以特別關(guān)注。近20多年以來，我國對乙肝病毒攜帶者的法律法規(guī)經(jīng)歷了重大變遷，但徹底解決乙肝歧視問題，相關(guān)法律法規(guī)的具體條款仍應(yīng)更具體化、可操作化，加強執(zhí)法力量，做到有法可依，有效消除對乙肝病毒攜帶者的歧視。

總之，近30年CHB的治療已經(jīng)取得了長足進步，抗病毒治療尤其重要，而長期用藥能減少復發(fā)。規(guī)范化、個體化、更優(yōu)化是提高療效的關(guān)鍵。加強患者用藥的依從性，積極溝通、定期健康宣教至關(guān)重要。同時提高公民對乙型肝炎的正確認知，有效消除對HBV感染者的歧視。CHB的治療仍然任重而道遠，需要醫(yī)生、患者、社會的共同支持與參與。

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