李飛星　易夢陽　譚俊輝　王曉元　王蕊　李方江

[摘要] 目的 通過檢測冠心病患者外周血超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（Cystatin C）和白介素6受體（IL-6R）的表達水平，探討其對急性冠脈綜合征早期識別的臨床價值。 方法 連續(xù)選取2016年10月～2017年3月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動脈造影術(shù)患者265例，根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及冠狀動脈造影結(jié)果分為急性心肌梗死（AMI）組89例、不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組87例、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組41例、冠狀動脈無狹窄病變者為對照組48例。采用日立7070型全自動生化分析儀測定hs-CRP、Cystatin C水平，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）技術(shù)檢測外周血IL-6R水平。比較各組血清IL-6R、hs-CRP、Cystatin C表達水平。 結(jié)果 AMI組和UAP組血清hs-CRP、Cystatin C、IL-6R水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；AMI組和UAP組血清hs-CRP、Cystatin C、IL-6R水平高于SAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；AMI組血清IL-6R、hs-CRP水平高于UAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），但兩組間Cystatin C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 hs-CRP、Cystatin C、IL-6R在AMI和UAP患者中的表達水平明顯升高，提示其可能參與了AMI和UAP病理生理過程，因此臨床檢測hs-CRP、Cystatin C、IL-6R水平對急性冠脈綜合征早期診斷有一定的參考價值。

[關(guān)鍵詞] 急性冠脈綜合征；超敏C反應(yīng)蛋白；胱抑素C；白介素6受體

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0034-04

[Abstract] Objective To explore the clinical value of detecting the expressions of hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， cystain C and interleukin 6-receptor （IL-6R） for early identification of acute coronary syndrome in coronary heart disease patients. Methods A total of 265 patients undergoing coronary arteriography in the Department of Cardiology of the First Affiliated Hospital of Hebei North University from October 2016 to March 2017 were consecutively selected. According to the patients′ history， clinical manifestations and coronary angiographic results， all the patients were divided into acute myocardial infarction （AMI） group （89 cases）， unstable angina pectoris （UAP） group （87 cases）， stable angina pectoris （SAP） group （41 cases） and 48 patients without coronary stenosis as control group. The serum levels of hs-CRP and Cystatin C levels were measured with Hitachi 7070 automatic biochemical analyzer， and the level of IL-6R in peripheral blood was detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The expression levels of hs-CRP， Cystain C and IL-6R among the four groups were compared. Results The serum levels of hs-CRP， Cystatin C and IL-6R in the UAP group and AMI group were significantly higher than the control group （P < 0.05）.The serum levels of hs-CRP， Cystatin C and IL-6R in the AMI group and UAP group were significantly higher than the SAP group （P < 0.05）. The serum levels of IL-6R， hs-CRP in the AMI group were higher than the UAP group （P < 0.05）， but Cystatin C level had no difference between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The expression levels of hs-CRP， Cystatin C and IL-6R are significantly higher in AMI and UAP patients， which promotes that the three inflammatory factors may be involved in the pathophysiological processes of AMI and UAP. Therefore， clinical detection of hs-CRP， Cystatin C， IL-6R levels have certain reference value for the early diagnosis of acute coronary syndrome.

[Key words] Acute coronary syndrome； Hypersensitive C-reactive protein； Cystain C； Interleukin 6- receptor

急性冠脈綜合征（ACS）是炎性因子通過促進炎性細胞趨化浸潤、局部氧化應(yīng)激及斑塊細胞外基質(zhì)分解等途徑參與易損斑塊破裂、血栓形成的一組臨床綜合征[1]，包括急性心肌梗死（AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。糖尿病、高脂血癥、高血壓、肥胖、老年、吸煙作為ACS的傳統(tǒng)危險因素，被普遍應(yīng)用于冠心病診斷的危險分層[2]，然而上述危險因素不能反映ACS發(fā)生時的病理生理狀態(tài)，而易損斑塊的形成能夠預(yù)測ACS發(fā)生發(fā)展。炎性反應(yīng)不僅參與了心絞痛患者血管重構(gòu)的過程[3]，而且還參與了斑塊形成、發(fā)展和破裂的整個過程，所以在循環(huán)血中檢測與易損斑塊有關(guān)的炎性細胞因子成為了臨床研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（Cystatin C）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、白介素8（IL-8）、白介素6受體（IL-6R）、可溶性CD40配體、黏附分子等與易損斑塊形成有密切關(guān)系[4-6]，其中hs-CRP主要參與動脈粥樣硬化、促進斑塊破裂過程，也可使冠狀動脈發(fā)生痙攣。IL-6R參與易損斑塊的破裂和冠狀動脈閉塞的過程，可引起血管平滑肌增生。Cystatin C主要參與血管壁基質(zhì)重構(gòu)[7-8]。本研究旨在同時檢測不同類型冠心病患者血清hs-CRP、Cystatin C和IL-6R表達水平，探討其表達水平對ACS的診斷價值，為臨床中預(yù)測急性冠脈缺血事件的發(fā)生拓展新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2017年3月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心內(nèi)科行冠狀動脈造影術(shù)患者265例作為研究對象。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及冠狀動脈造影結(jié)果分為AMI組89例、UAP組87例、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組41例和對照組48例。AMI、UAP以及SAP的診斷依據(jù)符合國內(nèi)相關(guān)指南診療標準[9-11]。對照組為冠狀動脈造影證實冠狀動脈無狹窄病變患者。排除標準：腦血管病、心力衰竭、心肌病、腫瘤、肝腎功能不全、免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、感染性疾病、6個月內(nèi)手術(shù)史。該研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，所有入組的研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清樣本采集、保存及相關(guān)指標檢測 所有研究對象于入院后、選擇性冠狀動脈造影檢查前空腹抽取肘前靜脈血，設(shè)置離心機參數(shù)為3200 r/min，離心時間8 min，離心結(jié)束后取血清分裝并置于-80℃冰箱內(nèi)保存。選用ELISA法測定血清IL-6R水平，試劑盒購置于北京索萊寶科技有限公司；hs-CRP、Cystatin C試劑購置于積水醫(yī)療科技有限公司，采用膠乳免疫比濁法、日立7070型全自動生化分析儀測定hs-CRP、Cystatin C水平并記錄。肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂等相關(guān)指標檢測同時在我院中心檢驗室完成。

1.2.2 冠狀動脈造影 采用Judkin′s 技術(shù)行選擇性冠狀動脈造影（設(shè)備為日本東芝公司生產(chǎn)的1250 mA數(shù)字減影血管造影DSA），檢查結(jié)果由兩名有豐富經(jīng)驗的心血管內(nèi)科醫(yī)生共同完成閱片并出具報告。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，病變至少在2個X線投影位置上評估冠狀動脈分支段狹窄≥50%即可診斷為冠心病。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床特征比較

AMI組、UAP組、SAP組及對照組比較，男性占比、年齡、血脂水平及合并高血壓、糖尿病比例等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 各組血清hs-CRP、Cystatin C、IL-6R比較

AMI組和UAP組血清hs-CRP、Cystatin C、IL-6R水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；AMI組和UAP組血清hs-CRP、Cystatin C、IL-6R水平高于SAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；AMI組血清IL-6R、hs-CRP水平高于UAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），AMI組和UAP組Cystatin C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

ACS是一種常見的急重癥心血管疾病，根據(jù)最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，ACS發(fā)病呈現(xiàn)低齡化趨勢，而且我國ACS的患病率及死亡率仍處于上升階段[12]，因此了解ACS的病理生理機制對ACS的早期診斷和預(yù)防至關(guān)重要。在多種危險因素的影響下，冠心病早期發(fā)生的病理改變是冠狀動脈血管壁功能受損，內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜增厚，斑塊形成。隨著斑塊不斷擴大，中心軟化、壞死而崩解，與脂質(zhì)混合成粥樣灶，最終形成易損斑塊。易損斑塊主要是一種偏心性斑塊，其脂質(zhì)池比較大，纖維帽較薄，細胞外基質(zhì)膠原含量少，血管平滑肌細胞及炎癥細胞豐富。在易損斑塊形成及破裂的整個過程中，炎性細胞因子發(fā)揮了重要作用。敏感性和特異性高的炎性細胞因子與ACS發(fā)生密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示血清hs-CRP在SAP、UAP、AMI組表達水平依次升高，對照組和SAP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明hs-CRP在冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成的病理過程中發(fā)揮作用，是UAP及AMI重要的預(yù)測因素之一，可早期識別急性冠脈事件的發(fā)生。血清hs-CRP主要參與非特異性急性炎性反應(yīng)，是最敏感的炎性細胞因子之一。hs-CRP在炎癥介質(zhì)刺激下產(chǎn)生，與脂蛋白結(jié)合后激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末復(fù)合物，引起血管內(nèi)皮損傷。通過炎癥細胞釋放組織因子進而hs-CRP可加劇斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)，加速血管內(nèi)血栓的形成[13-14]。hs-CRP還可誘導(dǎo)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，促進內(nèi)皮細胞降解而增加斑塊的脆性，影響斑塊纖維帽的穩(wěn)定性。因此，血清hs-CRP水平與冠狀動脈粥樣斑塊的易損程度及其嚴重程度有明顯相關(guān)性，易損斑塊的炎性反應(yīng)程度較穩(wěn)定斑塊更活躍[15-16]。李方江等[17]研究表明hs-CRP是冠心病的危險因素，hs-CRP濃度可作為間接預(yù)測冠狀動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的炎性指標。因此，hs-CRP是與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和演變相關(guān)的炎性細胞因子。本研究結(jié)果與羅紅等[18]研究結(jié)果基本一致，hs-CRP對于急性冠狀動脈事件的發(fā)生具有獨立預(yù)測意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI組和UAP組的Cystatin C水平較對照組明顯升高，而且AMI組和UAP組的Cystatin C水平較SAP組升高，提示血清Cystatin C作為一種炎性因子，可能參與易損斑塊的形成、破裂過程，是反映冠狀動脈內(nèi)斑塊易損程度的一個較好指標。研究表明Cystatin C表達于心室肌和心房肌中，在缺氧缺血等病理狀態(tài)下，Cystatin C由心肌纖維組織釋放，并參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和心肌細胞壞死的病理過程[19]。Cystatin C對從壞死和/或炎癥細胞釋放出來的組織蛋白酶活性起調(diào)節(jié)作用，并參與動脈粥樣硬化以及斑塊形成的過程。Cystatin C及其降解產(chǎn)物還可能通過干預(yù)粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎性反應(yīng)過程，最終誘發(fā)動脈粥樣硬化。另外，Cystatin C在巰基氧化過程中產(chǎn)生大量的自由基，造成泡沫細胞增多、蛋白質(zhì)損傷、酶釋放、受體活性減弱及功能障礙，使得血管內(nèi)壁增厚及動脈管腔狹窄。Cystatin C還可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖和遷移，并通過信號傳導(dǎo)方式影響平滑肌細胞的正常功能。崔寒英[20]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、Cystatin C水平能夠作為冠心病的初步診斷指標，并且血清hs-CRP、Cystatin C和半胱氨酸的水平含量可以初步反映冠心病嚴重程度。陳峻等[21]研究進一步證實，Cystatin C與動脈粥樣硬化形成有密切關(guān)聯(lián)，在冠狀動脈易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展及破裂過程中起重要作用，可作為不良心血管事件的一個強預(yù)測因子。de Nooijer等[22]研究也發(fā)現(xiàn)Cystatin C與動脈粥樣斑塊的消退及其穩(wěn)定性有關(guān)，可能通過參與炎性反應(yīng)、細胞外基質(zhì)重塑等過程而影響斑塊的穩(wěn)定性，提示血清Cystatin C水平與動脈粥樣硬化斑塊的易損程度相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示IL-6R在SAP、UAP、AMI組表達水平依次升高，SAP組和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明IL-6R可能參與斑塊破裂、血栓形成的過程，可早期預(yù)測易損斑塊的不穩(wěn)定性。IL-6水平增高是冠心病事件的獨立預(yù)測因素[23-24]。在炎癥過程中IL-6只有與IL-6R結(jié)合后才能對動脈硬化斑塊發(fā)揮作用。IL-6通過刺激黏附分子、纖維蛋白原、hs-CRP及TNF-α的表達，致使易損斑塊形成，機制可能為：IL-6與IL-6R結(jié)合可激活白細胞而聚集于血管壁，從而刺激血管平滑肌增生，血小板活化；通過增加氧自由基及黏附分子的表達，最終導(dǎo)致易損斑塊的破裂。兩項國際大規(guī)模薈萃分析研究成果在《柳葉刀》雜志上發(fā)布，最終證實IL-6R是一種炎癥信號通路蛋白，可作為冠心病的致病因子[25]。杜美玲等[26]對心絞痛患者冠狀動脈病變穩(wěn)定性進行研究，結(jié)果表明外周血IL-6R水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)[27]。

本研究顯示，血清hs-CRP、Cystatin C和IL-6R在ACS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，聯(lián)合檢測hs-CRP、Cystatin C和IL-6R炎性因子水平可早期識別冠狀動脈易損斑塊，為ACS的早期診斷提供有力證據(jù)，為臨床中預(yù)測急性冠脈缺血事件的發(fā)生拓展新思路。

[參考文獻]

[1] 谷佩佩，戴曉燕.白介素-10和生長分化因子-15在急性冠狀動脈綜合征中的研究進展[J].心肺血管病雜志，2015， 34（9）：730-731.

[2] Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al. Executive summary： heart disease and stroke statistics--2012 update： a report from the American Heart Association [J]. Circulation，2012，125（1）：188-197.

[3] 趙含章，劉莉，丁明研，等.心絞痛斑塊血管內(nèi)超聲特征與血清炎性因子的相關(guān)性[J].中華老年學(xué)雜志，2017，37（9）：2172-2173.

[4] 韓峰，高志亮，胡志堅，等.血清白細胞介素-18和基質(zhì)金屬蛋白酶-9與頸動脈硬化斑塊的相關(guān)研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（20）：2834-2835.

[5] 高靈利.APN、TNF-α、IL-6與人頸動脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2014.

[6] 薛冰，李清賢，孫景芝.老年冠心病患者100例血清hs-CRP、IL-6和IL-18的檢測及臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（7）：997-998.

[7] Ma QQ，Yang XJ，Yang NQ，et al. Study on the levels of uric acid and high-sensitivity C-reactive protein in ACS patients and their relationships with the extent of the coronary artery lesion [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016， 20（20）：4294-4298.

[8] Ji AL，Liu ZH，Chen WW，et al. The clinical significance of level changes of hs-CRP，IL-10 and TNF for patients with MS during active and relieving period [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（20）：4274-4276.

[9] Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al. Expert Consensus Document. Third Universal Definition of Myocardial Infarction [J]. Am J Nurs， 2013，113（2）：69-70.

[10] 柯元南，陳紀林.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（4）：295-304.

[11] 高潤霖.遵循指南規(guī)范慢性穩(wěn)定性心絞痛的診斷和治療[J].中華心血管病雜志，2007，35（3）：193-194.

[12] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2015》概要[J].中國循環(huán)雜志，2017，32（6）：521-530.

[13] 薛國華，馬惠芳，張守彥.非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清Hcy、hs-CRP與冠狀動脈斑塊易損性的關(guān)系[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（19）：3241-3244.

[14] 程頤，高軍毅，高懷民.頸動脈粥樣斑塊及hs-CRP與ACS患者冠脈狹窄程度的相關(guān)性分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2014，20（5）：801-802.

[15] 黎鵬，何立，張光宇，等.NLR、MPV及hs-CRP與冠心病的臨床類型及冠脈狹窄程度的關(guān)聯(lián)[J].心臟雜志，2015（1）：23-26.

[16] 陳文榮，肖林，黃焯明，等.NT-pro BNP與HS-CRP對冠心病患者臨床診斷價值[J].中國衛(wèi)生標準管理，2015， 6（6）：35-37.

[17] 李方江，王曉元，張文婷，等.冠心病血清hs-CRP、ox-LDL及Hcy水平的研究[J].心腦血管病防治，2015，15（1）：4-5.

[18] 羅紅，李友錢.冠心病患者血清降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白水平變化及其與冠狀動脈斑塊的相關(guān)性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24（4）：24-27.

[19] Smart N，Hill AA，Cross JC，et al. A differential screen for putative targets of the bHLH transcription factor Hand1 in cardiac morphogenesis [J]. Gene Expr Patterns，2（1/2）：61-67.

[20] 崔寒英.冠心病患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白、胱抑素C水平變化的意義分析[J].河北醫(yī)藥，2016，38（12）：1771-1775.

[21] 陳峻，馬濤，畢竟，等.冠心病患者血清同型半胱氨酸及胱抑素C檢測的臨床價值[J].中國醫(yī)師進修雜志，2014， 37（13）：42-43.

[22] de Nooijer R，Verkleij CJ，von der Thüsen JH，et al. Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（2）：340-346.

[23] Chen SL，Liu Y，Lin L，et al. Interleukin-6，but not C-reactive protein，predicts the occurrence of cardiovascular events after drug-eluting stent for unstable angina [J]. J Interv Cardiol，2014，27（2）：142-154.

[24] Alkarkhi IH，Ibrahim AE，Yaseen AK. Levels of insulin，IL-6 and CRP in patients with unstable angina [J]. Adv Clin Exp Med，2013，22（5）：655-658.

[25] IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration，Sarwar N，Butterworth AS，et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease：a collaborative meta-analysis of 82 studies [J]. Lancet，2012，379（9822）：1205-1213.

[26] 杜美玲，李方江，王曉元.心絞痛患者白細胞介素-6受體、ADAMTS-1濃度與冠狀動脈病變程度及穩(wěn)定性的研究[J].嶺南心血管病雜志，2016，22（2）：119-122.

[27] 暢君毅，王素珍，閆吉霞.丹參酮ⅡA對急性心肌梗死患者心功能及hs-CRP、TNF-α、IL-6水平的影響[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（17）：142-145.

（收稿日期：2018-01-05 本文編輯：金 虹）