賈韜　王瑩　朱原辛　毛建平　薛連國　魏計鋒　陳澤　趙利東

[摘要] 目的 比較培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療Ph陰性急性淋巴細胞白血病的效果及安全性。 方法 回顧性分析連云港市第一人民醫(yī)院2007年1月～2018年3月收治的52例Ph陰性急性淋巴白血病患者的臨床資料，患者均接受VDCLP方案化療，按照用藥分為培門冬酶組（25例）與左旋門冬酰胺酶組（27例），比較兩組的療效、不良反應(yīng)及生存情況。 結(jié)果 培門冬酶組及左旋門冬酰胺酶組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。左旋門冬酰胺酶組的過敏發(fā)生率及高血糖發(fā)生率高于培門冬酶組（P < 0.05），培門冬酶組的纖維蛋白原（FIB）最低值較左旋門冬酰胺酶組高，活化部分凝血活酶時間（APTT）持續(xù)增高時間較左旋門冬酶胺組短（P < 0.05）。 結(jié)論 培門冬酶治療Ph陰性急性淋巴細胞白血病效果好、安全，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] Ph陰性；急性淋巴細胞白血?。慌嚅T冬酶；左旋門冬酰胺酶

[中圖分類號] R733 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0117-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and security between pegaspargase and L-asparaginase in the treatment of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Methods Clinical data of 52 Ph-negative acute lymphoblastic leukemia cases admitted to the First People′s Hospital of Lianyungang from January 2007 to March 2018 were retrospectively analyzed. All the cases received VDCLP chemotherapy and were divided into the pegaspargase group （25 cases） and the L-asparaginase group （27 cases）. The efficacy， adverse reactions and survival status between the two groups were compared. Results The general information between the two groups were homogeneous， there was no statistically significant difference （P > 0.05）. There was no statistically significant difference in the total effective rate between the two groups （P > 0.05）. The incidence of allergic reactions and hyperglycemia in the L-asparaginase group was higher than that in the pegaspargase group （P < 0.05）. The minimum value of fibrinogen （FIB） in the pegaspargase group was bigger than the L-asparaginase group， and the duration rise time of activated partial thromboplastin time in the pegaspargase group was shorter than the L-asparaginase group （P < 0.05）. Conclusion Pegaspargase is effective and safe in the treatment of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia and it is worth of clinical promotion.

[Key words] Ph-negative； Acute Lymphoblastic Leukemia； Pegaspargase； L-asparaginase

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種異質(zhì)性較大的血液科惡性疾病，發(fā)病率呈現(xiàn)青少年和老年兩個高峰[1-3]。費城染色體（Ph）陽性的ALL由于絡(luò)氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，療效已明顯提高[4-6]。而Ph陰性ALL的治療仍以聯(lián)合化療為主[7]，目前廣泛使用經(jīng)典的VDCLP方案對Ph陰性ALL進行誘導(dǎo)化療[8]。既往左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）是VDCLP方案的主要組成藥物，其通過阻斷白血病細胞蛋白質(zhì)合成達到抗腫瘤作用[9-10]。由于L-Asp的外源性蛋白質(zhì)的特點，常出現(xiàn)嚴重過敏、凝血功能異常等不良反應(yīng)，影響了該藥物的臨床應(yīng)用[11-13]。國產(chǎn)的聚乙二醇化門冬酰胺酶即培門冬酶（Pegaspargase，PEG-Asp），降低外源性蛋白質(zhì)免疫原性的同時還延長了藥物半衰期，已應(yīng)用于國內(nèi)兒童ALL的治療中[14]。但目前國內(nèi)關(guān)于成人Ph陰性ALL治療中PEG-Asp與L-Asp的對照研究尚不多見。本研究針對PEG-Asp與L-Asp的有效性和安全性進行比較分析，為Ph陰性成人ALL的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月～2018年3月在江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受VDCLP誘導(dǎo)化療的52例初診ALL患者為研究對象，所有患者均經(jīng)染色體或PCR檢查為Ph陰性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者治療前均知情同意并簽署知情同意書?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)使用PEG-Asp的患者有25例，使用L-Asp的患者有27例，按照用藥分為PEG-Asp組與L-Asp組。PEG-Asp組平均年齡（25.6±15.1）歲，其中男13例（52%）；B細胞表型與T細胞表型分別為21、5例；起病時白細胞平均值為（20.8±65.2）×109/L；低危和高?；颊叻謩e為13、12例。L-Asp組平均年數(shù)（29.3±18.3）歲，其中男16例（59.3%）；B細胞表型與T細胞表型分別為21、6例；起病時白細胞平均值為（16.9±51.6）×109/L；低危和高?；颊叻謩e為12、15例。兩組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 PEG-Asp組 PEG-Asp（艾陽恒瑞醫(yī)藥，H20090015）用法：2500 iu/（m2·d），分三部位肌內(nèi)注射，第9、23天；長春新堿（VCR，廣東嶺南藥業(yè)，H20065857）1.2 mg/（m2·d），第1、8、15、22天；柔紅霉素（DNR，輝瑞海正，H3302 0925）40 mg/（m2·d）或伊達比星（IDA，輝瑞海正，H200 50144）8 mg/（m2·d），第1～3天、第15～16天；環(huán)磷酰胺（CTX，江蘇盛迪，H32020856），750 mg/（m2·d），第1天；潑尼松（Pred，仙琚藥業(yè)，H33021207）1 mg/（kg·d），第1～14天，0.5 mg/（kg·d），第15～28天。首次誘導(dǎo)緩解化療達完全緩解后進入鞏固化療，如未達完全緩解則原方案再誘導(dǎo)1次。

1.2.2 L-Asp組 L-Asp（協(xié)和發(fā)酵，H20030571）用法：6000 U/（m2·d），第19～28天，如L-Asp皮試陽性則以激素脫敏治療；其余藥物用法同PEG-Asp組。

1.2.3 支持治療 白細胞計數(shù)<1×109/L時使用層流病房減少感染概率，并予粒細胞集落刺激因子治療；血紅蛋白<60 g/L或有明顯貧血癥狀時輸注濃縮紅細胞；血小板<20×109/L或有出血時輸注單采血小板及止血藥物防止重要臟器出血；發(fā)熱時進行病原學(xué)檢查，采取廣譜抗生素治療，合并真菌感染加抗真菌治療。使用L-Asp、PEG-Asp發(fā)生過敏時及時使用糖皮質(zhì)激素等藥物脫敏；凝血功能顯著異常時視情況輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀等；淀粉酶升高應(yīng)禁食，加用生長抑素、抑酸藥物等；血糖、血脂異常視情況給予降糖、降脂治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準

記錄患者治療前及開始治療后隔日復(fù)查的血常規(guī)計數(shù)、血凝常規(guī)，每周復(fù)查的肝腎功能、血尿淀粉酶、血脂、血糖等數(shù)值。治療過程中隨時觀察患者有無過敏情況。不良反應(yīng)的評價參照2009年美國國立癌癥研究所制訂的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準（4.0版）[15]。對所有患者進行門診隨訪，記錄總生存時間（OS）?；熐安楣撬柘?，化療結(jié)束血象恢復(fù)后復(fù)查骨髓像評價療效。采用2007年版cheson標(biāo)準將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（PD）?？傆行?CR+PR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。非正態(tài)分布資料組間比較采用秩和檢驗，以Kaplan-Meier法及Log rank檢驗進行生存分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效評價與生存分析

2.1.1 兩組療效比較 在化療結(jié)束血象恢復(fù)后，行骨穿檢查，對化療效果進行評估。兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.1.2 兩組生存分析結(jié)果比較 截至2018年3月，中位隨訪時間為22個月（3～82個月）。Kaplan-Meier生存分析提示，PEG-Asp組中位生存時間為20個月，L-Asp組中位生存時間為25個月。比較兩組OS，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR：0.7210，95%CI：0.3259～1.5950，P = 0.2455），可以認為兩方案對患者生存影響基本一致。見圖1。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究期間記錄到的不良反應(yīng)均為1～2級毒性反應(yīng)，未出現(xiàn)3～4級毒性反應(yīng)和治療相關(guān)死亡。PEG-Asp組高血糖、過敏的發(fā)生率低于L-Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

由于PEG-Asp及L-Asp均可引起凝血因子降低，加之化療后血小板下降不可避免，加大了患者的出血風(fēng)險。因此本研究將凝血功能改變進行進一步的深入研究，主要觀察血凝常規(guī)中纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）三者在治療后的最低（高）值及持續(xù)異常時間，以此比較兩藥對凝血功能影響的差異。觀察結(jié)果顯示，PEG-Asp組的FIB最低值高于L-Asp組，APTT持續(xù)增高時間低于L-Asp組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），其余各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

Ph陰性的ALL的誘導(dǎo)緩解治療目前仍然采取以VDCLP方案為代表的聯(lián)合化療為主。提高早期化療效果，降低化療相關(guān)副作用，爭取早日達到高質(zhì)量的緩解，是患者長期生存的關(guān)鍵。20世紀60年代學(xué)者已由大腸埃希菌獲得L-Asp并證實其具有抗惡性淋巴細胞功能[16]。人體可在門冬酰胺合成酶（AS）的作用下合成門冬酰胺（Asn）供細胞合成蛋白質(zhì)及增殖，而L-Asp可以水解Asn為天門冬氨酸（Asp）和氨，顯著降低Asn在血清中水平，從而使惡性淋巴細胞因Asn不足造成蛋白質(zhì)合成障礙，抑制腫瘤增殖。目前國內(nèi)常用的主要為大腸埃希菌來源的L-Asp及PEG-Asp，本研究主要針對兩者的療效及安全性進行比較研究。

本研究中Ph陰性ALL患者均采用VDCLP方案誘導(dǎo)化療，根據(jù)用藥分為PEG-Asp組及L-Asp組?；熃Y(jié)束復(fù)查骨穿進行療效評估兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生存分析提示PEG-Asp組中位生存為20個月，L-Asp組中位生存為25個月，兩組OS對比，P = 0.2455，HR：0.7210（95%CI：0.3259～1.5950），提示生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此可以認為兩組療效相當(dāng)，PEG-Asp具有非劣效性。

由于門冬酰胺酶類藥物主要通過分解門冬酰胺、抑制蛋白合成發(fā)揮治療作用，因此對于肝臟、胰腺等器官也有一定程度的毒副作用，?？梢鹧惓?、轉(zhuǎn)氨酶升高、淀粉酶升高、高血脂、高血糖等異常[17-18]。因此對于兩組進行了化療相關(guān)不良反應(yīng)的觀察比較。本研究中兩組的化療相關(guān)不良反應(yīng)中以骨髓抑制最常見，其次出現(xiàn)了惡心、腹脹、淀粉酶增高、血脂異常、肝功損害等不良反應(yīng)，與國外報道類似[19]。兩組間上述不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是需要特別指出的是PEG-Asp組患者未發(fā)生過敏反應(yīng)，高血糖發(fā)生率也顯著低于L-Asp組（P < 0.05）。值得注意的是，L-Asp相關(guān)的凝血功能異常不僅包括FIB下降引起的出血，往往同時存在抗凝血酶缺乏引起的血栓[20]。因此本研究將凝血功能變化做了細致的探討，對比了兩組FIB、PT、APTT的動態(tài)變化，PEG-Asp組的FIB最低值和APTT持續(xù)增高時間顯著優(yōu)于L-Asp組，提示PEG-Asp對凝血功能的影響較L-Asp為輕，安全性好，這點與此前的研究結(jié)論相符[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，以PEG-Asp為基礎(chǔ)的化療方案取得了與既往傳統(tǒng)方案近似的緩解率，隨訪OS相近。但PEG-Asp治療時出現(xiàn)過敏及高血糖的不良反應(yīng)明顯減少，F(xiàn)IB最低值和APTT持續(xù)異常時間也顯著低于對照組，說明其化療相關(guān)不良反應(yīng)尤其是對凝血功能的影響較輕。且由于PEG-Asp半衰期長，避免了L-Asp需要反復(fù)多次注射的缺點，減輕了患者的痛苦，臨床使用方便。而較低的毒副作用和使用的便捷性使患者更易接受該藥物治療，通過足量、規(guī)律的化療最終轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢。當(dāng)然，本研究仍存在一些不足之處，有待于納入更多的病例及更長時間的隨訪觀察來補充完善?？傊?，本研究認為以PEG-Asp為基礎(chǔ)的VDCLP化療方案治療Ph陰性ALL與傳統(tǒng)方案療效等同，安全性好，臨床應(yīng)用方便，值得推廣。

[參考文獻]

[1] Rowe JM，Buck G，Burnett AK，et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia：results of more than 1500 patients from the international ALL trial：MRC UKALL XII/ECOG E2993 [J]. Blood，2005，106（12）：3760-3767.

[2] 王宇陽，趙京，師曉東，等.阿糖胞苷聯(lián)合VDLD方案誘導(dǎo)治療兒童難治/復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（5）：71-74.

[3] 賈韜，陳澤，劉惠杰，等.老年急性白血病30例臨床分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2014，18（28）：3817-3819.

[4] 譚瑋瑋，趙國祥.達沙替尼在Ph陽性急性淋巴細胞白血病中的應(yīng)用及療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（8）：55，57.

[5] Liu-Dumlao T，Kantarjian H，Thomas DA，et al. Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia：current treatment options [J]. Curr Oncol Rep，2012，14（5）：387-394.

[6] Chiaretti S，Vitale A，Vignetti M，et al. A sequential approach with imatinib，chemotherapy and transplant for adult Ph+ acute lymphoblastic leukemia：final results of the GIMEMA LAL 0904 study [J]. Haematologica，2016，101（12）：1544-1552.

[7] 張孝平，陳寶安，葛崢，等.61例成人急性淋巴細胞白血病患者的臨床特征和療效分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2017，25（3）：711-717.

[8] 高泓浩，靖彧，于力.Ph陰性青少年與年輕成人急性淋巴細胞白血病預(yù)后及治療綜述[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，38（4）：389-392.

[9] Salzer W，Seibel N，Smith M. Erwinia asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia [J]. Expert Opin Biol Ther，2012，12（10）：1407-1414.

[10] Masetti R，Pession A. First-line treatment of acute lymphoblastic leukemia with pegasparaginase [J]. Biologics，2009，3：359-368.

[11] Bleyer A，Asselin BL，Koontz SE，et al. Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase [J]. Pediatr Blood Cancer，2015，62（6）：1102-1105.

[12] Henriksen LT，Harila-Saari A，Ruud E，et al. PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHOALL2008 protocol [J]. Pediatr Blood Cancer，2015，62（3）：427-433.

[13] Stock W，Douer D，DeAngelo DJ，et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents：recommendations of an expert panel [J]. Leuk Lymphoma，2011，52（12）：2237-2253.

[14] 王艷春，陶蕾.左旋門冬酰胺酶在兒童急性淋巴細胞白血病臨床應(yīng)用的安全性分析[J].藥物評價研究，2012， 35（4）：285-288.

[15] 皋文君，劉硯燕，袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)—通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準4.0版[J].腫瘤，2012， 32（2）：142-144.

[16] Graham ML. Pegaspargase：a review of clinical studies [J]. Adv Drug Deliv Rev，2003，55（10）：1293-1302.

[17] Stock W，Douer D，DeAngelo DJ，et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents：recommendations of an expert panel [J]. Leuk Lymphoma，2011，52（12）：2237-2253.

[18] Piatkowska-Jakubas B，Krawczyk-Kulis M，Giebel S，et al. Use of L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia： recommendations of the Polish Adult Leukemia Group [J]. Pol Arch Med Wewn，2008，118（11）：664-669.

[19] Reyes VE Jr，Al-Saleem T，Robu VG，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type：efficacy of Pegasparaginase. Report of two patients from the united sates and review of literature [J]. Leuk Res，2010，34（1）：e50-e54.

[20] Ranta S，Heyman MM，Jahnukajnen K，et al. Antithrombin deficiency after prolonged asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia [J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24（7）：749-756.

[21] Ping LY，Zheng W，Wang XP，et al. Safety and adverse event profiling of pegylated L-asparaginase combined chemotherapy in the treatment of lymphoma [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92（46）：3257-3260.

（收稿日期：2018-05-02 本文編輯：金 虹）