小兒急性淋巴細(xì)胞白血病大劑量甲氨蝶呤化療血藥濃度監(jiān)測(cè)與不良反應(yīng)觀察

洪 杏 盛 超

1.徐州市兒童醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州 221006；2.徐州市中心醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州 221009

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）約占小兒白血病的75%以上，多數(shù)患兒對(duì)化療藥物敏感，多藥聯(lián)合化療方案治愈率高[1-2]。但由于體內(nèi)血腦屏障、血睪屏障等白血病細(xì)胞天然藥物性庇護(hù)所的存在，患兒化療后復(fù)發(fā)率仍處于較高水平，因此，臨床多采用大劑量甲氨蝶呤（MTX）化療聯(lián)合四氫葉酸鈣（CF）解救方案[3]。然而，MTX的細(xì)胞毒性可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，而CF在解救正常細(xì)胞的同時(shí)也可影響MTX對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用[4]。因此，本文就ALL患兒大劑量MTX化療期間血藥濃度變化及其與不良反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了前瞻性分析，為臨床實(shí)踐中CF解救時(shí)機(jī)的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

226例ALL患兒均經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查明確ALL診斷與分型[5]，免疫分型：B系A(chǔ)LL 144例，T系A(chǔ)LL 82例。于2011年2月—2018年2月就診經(jīng)誘導(dǎo)緩解、鞏固治療各1療程后達(dá)完全緩解，擬于我院接受大劑量MTX治療；排除血、尿常規(guī)或肝、腎功能異常者以及存在感染證據(jù)者。

1.2 治療方案

患兒均于誘導(dǎo)、鞏固治療達(dá)到完全緩解后休息1～3周，視血常規(guī)恢復(fù)情況，明確中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3×109/L、肝腎功能未見(jiàn)異常且未見(jiàn)感染證據(jù)，給予大劑量MTX治療[6]。大劑量MTX治療總量為每次3 g/m2，其總量的1/6作為突擊量，于30 min內(nèi)勻速靜脈滴注，余量于23.5 h內(nèi)滴注完畢。開(kāi)辟另一靜脈通道，給予3～5 mL/kg 5%碳酸氫鈉勻速靜脈滴注，滴注時(shí)間自MTX給藥當(dāng)日至MTX血清濃度≤0.25 μmol/L；MTX給藥當(dāng)日開(kāi)始充分水化治療，每日輸注液體量2000～3000 mL/m2，持續(xù)4 d。MTX給藥后12 h給予CF解救，首次劑量為30 mg/m2，后續(xù)劑量為15 mg/m2，每隔6 h肌肉注射1次，CF解救治療持續(xù)9次，解救治療期間根據(jù)患兒MTX血藥濃度變化調(diào)整解救方案[7]：若MTX血藥濃度過(guò)高（72 h＞0.1 μmol/L或68 h＞1 μmol/L或44 h＞10 μmol/L）則追加CF，當(dāng)MTX血藥濃度≤0.25 μmol/L時(shí)，停止解救治療。

1.3 分析方法

分別于MTX給藥后30 min、12 h、24 h、44 h、72 h，采集患兒靜脈血2 mL，使用TDx快速血藥濃度測(cè)定儀（美國(guó)Abbott公司）檢測(cè)其MTX血藥濃度變化。用藥期間定期監(jiān)測(cè)其血尿常規(guī)、肝腎功能變化，結(jié)合胸片、心電圖等檢查，觀察患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。此外，根據(jù)MTX 48 h血藥濃度（c48 h）分級(jí)方法，比較MTX給藥后48 h不同血藥濃度分級(jí)患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析c48 h與不良反應(yīng)的相關(guān)性；c48 h分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：一級(jí)：c48 h≤0.1 μmol/L；二級(jí)：0.1 μmol/L＜c48 h≤0.15 μmol/L；三級(jí)：0.15 μmol/L＜c48 h≤0.25 μmol/L；四級(jí)：0.25 μmol/L＜c48 h≤0.5 μmol/L；五級(jí)：0.5 μmol/L＜c48 h≤2.0 μmol/L；六級(jí)：c48 h＞2.0 μmol/L。

2 結(jié)果

2.1 MTX血藥濃度變化

在所有血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)，MTX給藥后0.5 h時(shí)血藥濃度最高，12 ～24 h MTX消除速率最高，此后持續(xù)下降，患兒MTX給藥后72 h血藥濃度即降至（0.05±0.01）μmol/L。見(jiàn)表1。

表1 226例ALL患兒MTX給藥后不同時(shí)間血藥濃度變化分析（μmol/L，）

表1 226例ALL患兒MTX給藥后不同時(shí)間血藥濃度變化分析（μmol/L，）

注：與MTX給藥后0.5 h比較，*P＜0.05；與MTX給藥后12 h比較，#P＜0.05

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2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

226例患兒共發(fā)生不良反應(yīng)174例次，其中肝功能異常、消化道反應(yīng)發(fā)生率最高，分別為30.09%、21.68%%，其次為粘膜損害13.72%、骨髓抑制8.85%、腎功能異常2.65%。不同甲氨蝶呤血藥濃度分級(jí)患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，c48 h分級(jí)一級(jí)者不良反應(yīng)發(fā)生率最低，五～六級(jí)者不良反應(yīng)發(fā)生率最高，數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。Spearman相關(guān)性分析示，c48 h分級(jí)與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)（r=0.617，P＜0.05）。

表2 不同c48 h分級(jí)患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況分析（n/%）

3 討論

小兒ALL的治療能否成功，與髓外白血病的庇護(hù)性治療密切相關(guān)[9]。大劑量MTX持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合CF解救是當(dāng)前臨床髓外白血病的首選防治方案，MTX可在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下，形成聚谷氨酸-甲氨蝶呤（MTXPG），MTX及MTXPG均可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶活力，達(dá)到影響核酸和蛋白質(zhì)合成的目的，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[10]。然而，MTX抑制細(xì)胞增殖的藥理學(xué)作用并不具有特異性，也可影響體內(nèi)更新較快的細(xì)胞，故患兒有著較高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。外源性CF可通過(guò)MTX阻斷部位，誘導(dǎo)核酸和蛋白質(zhì)合成的恢復(fù)，但其在解救正常細(xì)胞的同時(shí)，也可造成MTX對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用減弱，因此，如何選擇合理的CF解救時(shí)機(jī)、解救頻次，以達(dá)到治療效果與安全性的平衡，一直是困擾臨床工作者的重大難題[12]。

此次研究基于過(guò)往標(biāo)準(zhǔn)，將MTX血藥濃度≤0.25 μmol/L作為CF解救治療的停止時(shí)機(jī)[13]，結(jié)果顯示，226例ALL患兒仍發(fā)生不良反應(yīng)174例次，且肝功能異常、消化道反應(yīng)發(fā)生率分別達(dá)到30.09%、21.68%，說(shuō)明傳統(tǒng)停止CF解救治療標(biāo)準(zhǔn)仍存在優(yōu)化空間。為探尋更為理想的CF解救時(shí)機(jī)選擇標(biāo)準(zhǔn)，本研究首先就ALL患兒大劑量MTX治療后血藥濃度變化進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，MTX清除速率與MTX血藥濃度的變化并未呈現(xiàn)一致性，MTX消除具有三相性，第一相為藥物分布，第二相為腎清除，第三相與藥理性第三空間清除有關(guān)，給藥12 ～48 h時(shí)，MTX緩慢進(jìn)入胸水、腹水等漿膜腔積液，而胸、腹水中藥物和血藥濃度到達(dá)平衡的時(shí)間較慢，可能是造成此時(shí)MTX清除率有所下降的主要原因[14-15]。此外，80%以上的MTX經(jīng)藥物排泄，患者液體入量不足可導(dǎo)致尿量過(guò)少、MTX腎清除率下降[16]，因此，可適當(dāng)加強(qiáng)水化、堿化，以期在不增加CF解救頻次的基礎(chǔ)上降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)不同c48 h分級(jí)患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，可以發(fā)現(xiàn)，MTX 48 h血藥濃度降至0.1 μmol/L及以下時(shí)，患兒不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與過(guò)往報(bào)道具有一致性[17]，而給藥后48 h MTX血藥濃度仍超過(guò)0.5 μmol/L者，其不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)89.86%（62/69）。因此，MTX 48 h血藥濃度越低，患兒不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則越低，可考慮將MTX 48 h血藥濃度≤0.1 μmol/L作為CF停止解救的參考時(shí)機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡、身高患兒在相同MTX血藥濃度時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異[18]，除根據(jù)患兒MTX血藥濃度決定CF解救方案外，亦應(yīng)全面評(píng)估其年齡、身高等其他因素，從而為臨床實(shí)踐提供更為精準(zhǔn)、可靠的指導(dǎo)。

鑒于MTX 48 h血藥濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率的高度相關(guān)性，重視MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)并以MTX血藥濃度≤0.1 μmol/L作為CF解救治療的停止時(shí)機(jī)，有望達(dá)到治療效果與化療安全性的平衡。