趙啟明 李飛

[摘要]微生態(tài)是研究人類、動(dòng)物和植物與自身定居的正常微生物群互相依賴、相互制約的學(xué)科。皮膚是人體最大的器官，而皮膚表面定植著復(fù)雜的微生物群落。皮膚微生物在表皮所接觸的外環(huán)境影響下，形成了其獨(dú)特且復(fù)雜的菌群結(jié)構(gòu)。同時(shí)也受到人體固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的影響，與人體免疫系統(tǒng)共同進(jìn)化。皮膚菌群出現(xiàn)異常往往與許多皮膚疾病有關(guān)，益生菌的使用在皮膚疾病的治療過(guò)程中逐漸凸顯出其特殊的作用。皮膚疾病的有效控制對(duì)皮膚的代謝、營(yíng)養(yǎng)、再生有直接的影響，對(duì)皮膚抗衰老美容、面部年輕化等有非常重要的意義。而腸道菌群微生態(tài)平衡與抗衰老的相關(guān)性也十分密切。對(duì)皮膚和腸道菌群的深入研究，將會(huì)為皮膚與腸道疾病的診斷和治療，以及抗衰老美容開(kāi)辟出一條新的途徑。

[關(guān)鍵詞]皮膚微生態(tài)；腸道微生態(tài)；益生菌；抗衰老

[中圖分類號(hào)]R622 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）09-0002-04

Skin and Intestinal Microecology and Probiotics

ZHAO Qi-ming，LI Fei

（Department of Plastic Surgery，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，Zhejiang，China）

Abstract： Microecology is a discipline that studies the interdependence and mutual constraints of humans， animals， and plants with their normal microflora. The skin is the largest organ in the body， and the surface of the skin is colonized with complex microbial communities. The skin microbes form a unique and complex flora structure under the influence of the external environment in contact with the epidermis. It is also affected by the body's innate immunity and the acquired immune system， and is co-evolving with the human immune system. Abnormalities in the skin flora are often associated with many skin diseases， and the use of probiotics gradually highlights its special role in the treatment of skin diseases. Effective control of skin diseases has a direct impact on skin metabolism， nutrition， and regeneration， and is of great significance to skin anti-aging beauty and facial rejuvenation. The microflora balance of intestinal flora is also closely related to anti-aging. An in-depth study of the skin and intestinal flora will open up a new avenue for the diagnosis and treatment of skin and intestinal diseases， as well as anti-aging beauty.

Key words： skin micro-ecology； intestinal micro-ecology； probiotics； anti-aging

微生態(tài)學(xué)萌芽于19世紀(jì)末，崛起于20世紀(jì)70年代，是研究人類、動(dòng)物和植物與自身定居的正常微生物群相互依賴、相互制約關(guān)系的科學(xué)[1]。而許多微生物寄居在人體表面與外界相通的腔道中，他們對(duì)人體無(wú)損害作用，被稱之為正常菌群。正常菌群群落處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中，這種平衡存在于不同種類之間，正常菌群與宿主之間，正常菌群、宿主和環(huán)境之間[2]。若是內(nèi)外環(huán)境發(fā)生重大變化，這種平衡就要遭到破壞，發(fā)生微生態(tài)失調(diào)，如果不能及時(shí)調(diào)整，就會(huì)導(dǎo)致宿主出現(xiàn)各種疾病。

正常人體內(nèi)寄居的微生物數(shù)量十分巨大。據(jù)估計(jì)，定植于一個(gè)健康成年人全身的正常微生物的總數(shù)大約1014個(gè)，而一個(gè)正常成年人的全身個(gè)體細(xì)胞大約有1013個(gè)，這些微生物主要分布于皮膚、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道[3]。這些微生物中有相當(dāng)一部分是會(huì)引發(fā)人體疾病的，但是在通常情況下這些寄生物與宿主均相安無(wú)事，互相適應(yīng)，且各種微生物之間也會(huì)相互制約保持一個(gè)彼此共存的平衡狀態(tài)[4]。

益生菌一詞來(lái)自希臘語(yǔ)“有益于生命”一詞。聯(lián)合國(guó)糧食與農(nóng)業(yè)組織和世界衛(wèi)生組織命名益生菌為：給予足夠量時(shí)有利于宿主健康的活性微生物[5-6]。因此，可以認(rèn)為益生菌是人體所必需的，比如乳酸菌，一旦缺乏或減少將會(huì)導(dǎo)致疾病的出現(xiàn)。大部分益生菌是根據(jù)使用經(jīng)驗(yàn)而選取出來(lái)的，其安全性通過(guò)多年的使用而被廣泛認(rèn)可，并且被美國(guó)食品藥品管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）認(rèn)為是“一般認(rèn)為是安全的”。目前已得到商業(yè)化使用的益生菌主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸片球菌和嗜熱鏈球菌[7]。乳酸菌是廣泛存在于人體內(nèi)的一類益生菌，主要為桿菌，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者梅契尼柯夫的“長(zhǎng)壽學(xué)說(shuō)”提出：乳酸菌=益生菌=長(zhǎng)壽菌[7]。瑞典科學(xué)家也研究發(fā)現(xiàn)：直接攝入乳酸菌在治療胃腸道炎癥時(shí)比抗生素效果更好，而且副作用和風(fēng)險(xiǎn)幾乎可以忽略。

皮膚是人體最大的器官，定植著復(fù)雜的微生物群落。皮膚微生物在表皮所接觸的外環(huán)境影響下，形成了其獨(dú)特且復(fù)雜的菌群結(jié)構(gòu)，同時(shí)也受到人體固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的影響，與人體免疫系統(tǒng)共同進(jìn)化。伴隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，皮膚上復(fù)雜與龐大的常駐菌群被逐漸認(rèn)知[8]。對(duì)皮膚微生物的深入了解不僅幫助人們了解微生物與皮膚屏障的相互作用機(jī)制，也為微生物引起的皮膚疾病的治療提供有效的策略[9]。

皮膚是隔離人體內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的第一道屏障，成人的皮膚總面積約為1.5～2.0m2。雖然低溫、干燥、高鹽、偏酸、存在抗菌肽以及皮屑脫落等皮膚環(huán)境，不利于微生物的生長(zhǎng)繁殖，但在人類皮膚上仍有約104～109個(gè)/cm2的微生物存在。根據(jù)不同微生物在皮膚表面定植的時(shí)間長(zhǎng)短，可將其分為常駐菌群與暫駐菌群[10]。暫駐菌群在皮膚表面停留時(shí)間較短，對(duì)人體影響也較小，一般為皮膚與日常接觸物接觸時(shí)傳遞到皮膚表面的細(xì)菌。而常駐菌群是指長(zhǎng)期定植于皮膚，已完全適應(yīng)皮膚環(huán)境并產(chǎn)生依賴性，這類菌群可視為皮膚的核心菌群。皮脂腺和毛囊是這些常駐菌群的主要寄居地，形成了皮膚的第一道生物屏障，在皮膚微生態(tài)環(huán)境中具有維持平衡和自凈的作用[11]。不同個(gè)體的皮膚微生物菌群結(jié)構(gòu)也是不同的。研究表明，皮膚的常駐菌群不僅定植于皮膚表層，還向真皮層內(nèi)擴(kuò)展。這表明微生物與機(jī)體間具有十分緊密的相互關(guān)系[12]。

皮膚的常駐細(xì)菌主要有葡萄球菌、微球菌、丙酸桿菌、棒狀桿菌、不動(dòng)桿菌，常駐真菌有念珠菌、球擬酵母菌、表皮癬菌、小孢子菌、毛癬菌等。而常見(jiàn)的因微生物感染所導(dǎo)致的皮膚病有粉刺痤瘡、過(guò)敏性皮炎、牛皮蘚、蛇皮蘚、口腔毛狀白斑、細(xì)菌性血管瘤、蜂窩性組織炎等[13]。通過(guò)進(jìn)一步研究，可以使研究者明確更多皮膚微生物的特性，并將整個(gè)皮膚微生物群落進(jìn)行細(xì)化分析，證實(shí)人體皮膚疾病與皮膚菌群的內(nèi)在聯(lián)系，并在皮膚疾病的診斷和治療中得到應(yīng)用[13]。

1 皮膚微生物差異性

影響皮膚微生物最主要的因素是環(huán)境，但是環(huán)境是非常復(fù)雜多變的影響因素[14]。首先，定植宿主具有較強(qiáng)的個(gè)體差異性，不同的基因型、年齡、性別、生活環(huán)境、生活習(xí)慣、抗生素的使用情況等各不相同[15]。人體背部、腋窩、足底的皮膚細(xì)菌適宜在高溫高濕的環(huán)境中生長(zhǎng)，不適于高溫低濕的環(huán)境。革蘭氏陰性菌則適宜在低溫高濕的皮膚環(huán)境中增殖，并且在不同緯度及海拔地區(qū)，因紫外線照射強(qiáng)度不同，細(xì)菌增殖的情況也會(huì)不同。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同單一個(gè)體之間，常駐菌群的差異性也很大，比如，女性掌的皮膚菌群多樣性遠(yuǎn)高于男性。在同一個(gè)體內(nèi)，如左手與右手的菌群結(jié)構(gòu)差異性也很大，這可能涉及日常的用手習(xí)慣、洗手頻率等[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在人面部油脂分泌旺盛部位，微生物的多樣性較低，一般只會(huì)發(fā)現(xiàn)少部分特定細(xì)菌。葡萄球菌和丙酸桿菌是這些部位的優(yōu)勢(shì)菌。而在人體皮膚相對(duì)干燥的部位，微生物菌群結(jié)構(gòu)的多樣性反而更高。在人前臂、腰部、手部等這些干燥皮膚的區(qū)域，菌群的復(fù)雜程度往往高于同一個(gè)體的腸道與口腔[17]。

2 皮膚微生物對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響

皮膚作為人體的第一道防線，在皮膚上的共生微生物能夠?yàn)樗拗鞯钟虏【娜肭职l(fā)揮重要作用[18]。新生兒皮膚表面的微生物定植過(guò)程起始于分娩，新生兒在出生后，伴隨著其免疫系統(tǒng)的成熟，微生物菌群結(jié)構(gòu)在皮膚表面的定植逐漸趨于穩(wěn)固[19]。人體嬰幼兒早期的主要定植細(xì)菌為葡萄球菌，該細(xì)菌對(duì)人體免疫系統(tǒng)的成熟至關(guān)重要[20]。共生微生物在保護(hù)人體免受病原菌侵害的同時(shí)，又可刺激宿主的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其免疫力[21]。微生物的定植過(guò)程與皮膚表面的模式識(shí)別受體密切相關(guān)[22]。表皮葡萄球菌是皮膚常駐菌群中的一種，其能夠抑制致病菌的定植與感染，并且該細(xì)菌自身的壁磷壁酸能夠通過(guò)TLR2與TLR3信號(hào)途徑抑制皮膚炎癥的發(fā)生，在皮膚組織發(fā)生感染后，能夠?qū)?xì)胞的存活和修復(fù)起到一定的作用[23]。

3 皮膚菌群與皮膚疾病

皮膚的免疫調(diào)節(jié)如果發(fā)生紊亂，將會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性皮炎等多種皮膚疾病的發(fā)生[24]。Leyden等[25]早在1974年研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性皮炎與皮膚表面菌群結(jié)構(gòu)紊亂的相關(guān)性。近年來(lái)，進(jìn)一步研究表明金黃色葡萄球菌的感染與過(guò)敏性皮炎的發(fā)病有著密切關(guān)系[26]。脂溢性皮炎是真菌性感染的皮膚疾病，在感染脂溢性皮炎患者的皮膚微生物培養(yǎng)研究中證實(shí)馬拉色菌是導(dǎo)致脂溢性皮炎的主要真菌[27]。而在青少年面部毛囊皮脂腺的成熟過(guò)程中，往往會(huì)有許多親脂性微生物定植，分泌大量脂肪酶、蛋白酶和透明質(zhì)酸酶，使正常組織受損，引起局部感染和炎癥發(fā)生，最終形成面部痤瘡[28]。此外，皮膚微生物不僅作用于皮膚表面，還能夠深入到真皮層甚至更深的層次[29]。在對(duì)增生的乳腺組織進(jìn)行的微生物研究發(fā)現(xiàn)，大量丙酸菌屬存在于乳腺組織中，這可能與乳腺組織增生有密切關(guān)系。通過(guò)進(jìn)一步對(duì)乳腺腫瘤標(biāo)本進(jìn)行微生物研究發(fā)現(xiàn)，甲基桿菌屬為腫瘤部位的優(yōu)勢(shì)菌，鞘氨醇單胞菌屬則為正常組織樣本中的優(yōu)勢(shì)菌[30]。

4 益生菌與皮膚疾病

健康的皮膚有著其特定的優(yōu)勢(shì)菌群，一旦皮膚菌群紊亂將會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的皮膚疾病發(fā)生，如過(guò)敏性皮炎、牛皮蘚、痤瘡等。既往的治療方法為使用抗生素、激素等藥物，這些藥物雖然可暫時(shí)緩解疾病癥狀，但往往無(wú)法徹底根除疾病，如果長(zhǎng)期使用還會(huì)導(dǎo)致藥物依賴和耐藥性等副作用的產(chǎn)生。因此，針對(duì)重新恢復(fù)皮膚菌群正常穩(wěn)定狀態(tài)的微生物制劑療法逐漸成為研究熱點(diǎn)[31]。近年來(lái)隨著對(duì)益生菌研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)以乳酸桿菌與雙歧桿菌為代表的益生菌，不僅具有抑制病原菌繁殖的能力，還具備提高宿主自身免疫力，增強(qiáng)宿主對(duì)致病菌侵襲的抵抗力[32]。目前，益生菌逐漸成為治療皮膚疾病的新一代生物制劑，并且已逐漸具備替代抗生素治療方案的潛力。

研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌能夠產(chǎn)生大量的有機(jī)酸，這種有機(jī)酸可以降低環(huán)境pH值，抑制致病菌的繁殖，同時(shí)環(huán)境pH值的降低也能夠激活巨噬細(xì)胞、提高機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)局部抗感染能力。乳酸菌還可產(chǎn)生過(guò)氧化氫、抗菌肽和細(xì)菌素，其對(duì)病原菌也會(huì)產(chǎn)生明顯的抑制作用。因此，在臨床應(yīng)用中，乳酸菌有望在將來(lái)成為一種溫和的殺菌劑[33]。目前，在歐美已經(jīng)出現(xiàn)一些益生菌護(hù)膚品，專門(mén)針對(duì)濕疹、痤瘡和敏感肌膚問(wèn)題，使用后可使皮膚敏感性、炎性痤瘡等問(wèn)題得到明顯改善。通過(guò)皮膚微生態(tài)的調(diào)節(jié)，使得皮膚疾病得到改善，對(duì)遠(yuǎn)期皮膚抗衰老與面部年輕化也起到了卓越的貢獻(xiàn)。

5 腸道菌群與抗衰老

腸道菌群參與著機(jī)體許多重要的生理功能，如消化食物、免疫反應(yīng)和新陳代謝，其種類繁多，數(shù)目驚人，被稱之為人類的“第二基因組”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一個(gè)健康成年人體內(nèi)的腸道菌群可達(dá)1.0～1.5kg。而腸道菌群也分為有益菌、有害菌及中間菌。有益菌是比較常見(jiàn)的雙歧桿菌和乳酸桿菌等，而有害菌即為腐敗菌。有研究顯示，對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行雙歧桿菌植入，可以改善實(shí)驗(yàn)鼠的壽命，并且能改善老年鼠的健康狀況[34]。有研究表明，伴隨著年齡的增加，人體腸道菌群中有的腐敗菌會(huì)逐年增加，腐敗菌在腸道內(nèi)會(huì)釋放胺類、肉毒素、硫化氫等有害物質(zhì)，加速機(jī)體老化進(jìn)程；同時(shí)腸道內(nèi)的有益菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少[35]。這些研究成果表明腸道菌群與人體衰老的相關(guān)性，為將來(lái)益生菌在抗衰老醫(yī)學(xué)的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

美國(guó)科學(xué)家Vanessa2013年發(fā)表在《Science》的一篇研究[36]，該研究將不同體重的同卵雙胞胎女性，或者是胖和瘦的同卵雙胞胎女性的糞便進(jìn)行收集。然后將其分別喂食給體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的無(wú)菌小鼠，即將同卵雙胞胎的“胖菌”和“瘦菌”分別定植在無(wú)菌小鼠體內(nèi)。然后給兩組小鼠喂食同種低脂肪、高纖維飼料。喂食一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)定植“胖菌”的小鼠體重明顯高于定植“瘦菌”的小鼠。這個(gè)案例說(shuō)明了肥胖與瘦弱人群存在不同的腸道菌群。

“糞菌移植”是將健康人群糞便中的功能菌移植到患者的胃腸道內(nèi)，輔助建立新的腸道菌群，從而實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外的疾病的治療[37]。早在2012年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就將糞菌移植定位為一種新的治療某些疾病的方法。2013年，美國(guó)又將糞菌移植首次寫(xiě)進(jìn)臨床指南，作為一種有效的方法去治療復(fù)發(fā)性“艱難梭菌感染”[38]。菌群移植的治療過(guò)程一般包括：結(jié)腸鏡觀察，鼻飼管插入，灌腸，后期膠囊用藥。但是該治療方案需要通過(guò)結(jié)腸鏡或者導(dǎo)管等方式將糞菌輸入腸道內(nèi)，該操作具有一定的創(chuàng)傷性，治療過(guò)程相對(duì)痛苦，許多患者難以接受，阻礙了其進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。而關(guān)于糞菌移植治療方案的改進(jìn)，一直沒(méi)有停下腳步。

總之，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的探索研究，有越來(lái)越多的證據(jù)表明微生態(tài)的平衡與人類的健康息息相關(guān)。皮膚及腸道的這些常駐菌群在人體成長(zhǎng)過(guò)程中，幫助機(jī)體完善自身免疫系統(tǒng)，維持菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，同時(shí)對(duì)病原菌也產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。因此維持皮膚及腸道微生態(tài)常駐菌群的平衡狀態(tài)十分必要。采用益生菌制劑等方法有效地干預(yù)菌群結(jié)構(gòu)，從而恢復(fù)健康狀態(tài)的皮膚菌群結(jié)構(gòu)及其微生態(tài)平衡；而腸道“糞菌移植”也能有效改善腸道菌群平衡，最終達(dá)到治療目的。皮膚疾病的有效控制對(duì)皮膚的代謝、營(yíng)養(yǎng)、再生有直接影響，對(duì)皮膚抗衰老美容有非常重要的意義。而研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群微生態(tài)平衡與人體衰老的相關(guān)性也十分密切?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在今后的研究工作中，對(duì)皮膚和腸道菌群的深入研究，將會(huì)為皮膚疾病的診斷和治療，以及抗衰老美容和面部年輕化開(kāi)辟出一條新的途徑。

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[收稿日期]2018-04-08 [修回日期]2018-08-20

編輯/朱婉蓉