李倩昀 黃志精 唐國寧

(廣西師范大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,桂林 541004)

(2018年7月4日收到;2018年9月21日收到修改稿)

本文采用Luo-Rudy相I模型研究如何通過調(diào)控心肌細(xì)胞鈉電流變化來控制心臟中的螺旋波和時空混沌,提出了這樣的鈉電流調(diào)控方案:當(dāng)細(xì)胞將被激發(fā)時啟動鈉電流調(diào)節(jié),若由模型方程得到的鈉電流的絕對值小于鈉電流控制閾值的絕對值,就讓鈉電流等于鈉電流控制閾值,其他情況下則限制鈉電流的絕對值不能高于一個給定的最大值;當(dāng)膜電位上升超過?5 mV時,讓鈉電流自然演化.這種調(diào)節(jié)鈉電流的方式保證了所有細(xì)胞幾乎具有相同的鈉電流幅值,從而使所有細(xì)胞具有相同的激發(fā)性,數(shù)值模擬結(jié)果表明,只要鈉電流控制閾值達(dá)到一定臨界值,就可以有效抑制螺旋波波頭的旋轉(zhuǎn),導(dǎo)致螺旋波運動出系統(tǒng)邊界而消失,以及時空混沌演化為螺旋波后消失,如果鈉電流控制閾值足夠大,螺旋波和時空混沌還可通過傳導(dǎo)障礙而消失.這些結(jié)果能夠為抗心律失常治療提供新的思路.

1 引 言

心肌組織是一種可激發(fā)介質(zhì),大量的實驗和理論結(jié)果早已證實,心臟可出現(xiàn)螺旋波、時空混沌的電信號[1?3],這些現(xiàn)象的出現(xiàn)往往會引起心律失常,輕則引起心動過速,重則導(dǎo)致心室纖維性顫動而危及生命[4],需要及時控制.如何安全、有效、及時消除心臟中的螺旋波和時空混沌成為人們關(guān)注的問題[5?7].目前臨床上常用的方法主要是藥物控制[8]、電擊除顫[9,10]和局域起搏[11],然而這些控制方法還存在各種副作用或不足,例如藥物控制會誘發(fā)致命性心律失常[12],電擊除顫會損傷心肌細(xì)胞和引起病人的痛苦[13],電子心臟起搏器存在自主反應(yīng)能力不足、電池壽命有限和受電磁干擾等問題[11].為了更好地控制心臟中的螺旋波和時空混沌,人們提出了許多新的控制方法,如低幅度局部電流脈沖控制[14]、分布式電流控制[15]、局部冷卻方法控制[16]、超速起搏加鈣通道抑制劑控制[17]、圓形極化電場控制[18]、低能電湍流控制[19]、低通濾波控制[20]、晚鈉電流控制[21]、光控制[6]、遠(yuǎn)場起搏控制[22,23]、螺旋波去釘扎控制[24]等,這些方法的控制機制是:通過誘發(fā)傳導(dǎo)障礙、抑制介質(zhì)激發(fā)性、通過高頻波驅(qū)趕螺旋波來達(dá)到控制的目的.如何利用可激發(fā)介質(zhì)中螺旋波的特點設(shè)計控制方案,既達(dá)到控制螺旋波的目的又能減少副作用仍需要研究.

眾所周知,在心臟組織中,已經(jīng)去極化的心肌細(xì)胞可認(rèn)為是產(chǎn)生激發(fā)電流的源,處于靜息態(tài)的心肌細(xì)胞可認(rèn)為是吸收激發(fā)電流的匯,當(dāng)源與匯的比率不匹配時就會影響波傳播速度.在遠(yuǎn)離螺旋波波頭的地方,波前兩側(cè)源與匯之比為1:1,激發(fā)強度相對較強,細(xì)胞容易激發(fā),因而波速較高;而螺旋波波頭所在的區(qū)域,波前兩側(cè)源與匯之比少于1:1,激發(fā)強度相對弱小,因而細(xì)胞不容易激發(fā),波速較慢,螺旋波的波頭始終旋轉(zhuǎn)不消失,這是螺旋波能自維持的原因.如果螺旋波失穩(wěn)破碎成時空混沌,這時就會在可激發(fā)介質(zhì)中形成許多個波頭[25],因此時空混沌也不會自發(fā)消失.在心肌組織中,螺旋波波頭所在區(qū)域的介質(zhì)激發(fā)受到波頭動力學(xué)行為的影響,心肌細(xì)胞膜電位和鈉電流是無規(guī)則變化的[26],如果通過控制使空間各細(xì)胞具有相近的鈉電流強度,使波頭所在區(qū)域的點與其他點同樣容易激發(fā),因而波速相近,那么螺旋波波頭就不容易卷曲,可能導(dǎo)致螺旋波大幅度漫游,當(dāng)螺旋波漫游出系統(tǒng)后消失;也可能導(dǎo)致螺旋波波頭停止旋轉(zhuǎn)而做平面波運動,這時螺旋波因為波頭消失而最終消失.顯然通過抑制鈉電流的無規(guī)則變化,有可能抑制螺旋波波頭的旋轉(zhuǎn),從而實現(xiàn)心臟中的螺旋波和時空混沌的控制.

抑制鈉電流的無規(guī)則變化,關(guān)鍵是調(diào)控細(xì)胞的鈉離子通道,使細(xì)胞具有相近的激發(fā)性.心臟的電壓門控鈉離子通道(Nav1.5)在調(diào)節(jié)心臟電活動方面扮演重要角色,它決定了心肌細(xì)胞的激發(fā)性.最近研究發(fā)現(xiàn)[27]:1)Nav1.5的功能改變與多種心臟病相關(guān),例如長QT3和Brugada綜合癥等;2)Nav1.5受到棕櫚酰化的作用,棕櫚?；茉黾覰av1.5通道的有效性和晚鈉電流活動,從而能增強心肌細(xì)胞的激發(fā)性和延長動作電位持續(xù)時間,導(dǎo)致異常的動作電位而致心率失常.減少棕櫚?；茉黾油ǖ赖氖Щ?減少心肌細(xì)胞的激發(fā)性.目前針對電壓門控鈉通道的藥物被廣泛應(yīng)用于臨床上的局部麻醉、肌肉松弛劑、抗心律失常和抗癲癇藥物,它們通常是電壓門控鈉離子通道抑制劑,由于鈉離子通道激動劑容易引起心率失常,所以長期以來人們很少關(guān)注鈉通道激動劑的應(yīng)用.1998年,Müller-Ehmsen等[28]首次將鈉離子通道激動劑用于改善充血性心力衰竭的心臟收縮性病人,為抗心率失常治療提供了新的思路.2016年,Pei等[27]通過實驗和模擬,在Nav1.5通道內(nèi)確認(rèn)了四個調(diào)節(jié)Nav1.5通道功能的棕櫚?；c,從而為通過棕櫚?；{(diào)控電壓門控鈉離子通道來控制心率失常、控制心臟中的螺旋波和時空混沌奠定了基礎(chǔ).

本文采用Luo-Rudy(L-R)相I心臟模型[29],研究如何提高介質(zhì)的激發(fā)性來消除心臟中的螺旋波和時空混沌,做法是通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的鈉電流,使得所有細(xì)胞具有相同或相近的鈉電流幅值,又不明顯改變激發(fā)時間,從而使所有細(xì)胞具有相同的激發(fā)性.結(jié)果發(fā)現(xiàn),這時螺旋波波頭的旋轉(zhuǎn)得到部分抑制,導(dǎo)致螺旋波大幅度漫游,最后因為螺旋波波頭漫游出邊界而消失;如果系統(tǒng)出現(xiàn)時空混沌,則時空混沌通常會轉(zhuǎn)變成螺旋波后消失;如果各細(xì)胞的鈉電流的幅值相差比較大,一般會導(dǎo)致時空混沌和螺旋波控制失敗.這些結(jié)果能夠解釋為什么增加心肌細(xì)胞的激發(fā)性反而導(dǎo)致心率失常,從而為心臟病的Nav1.5通道的調(diào)控治療提供有用信息.下面先介紹使用的模型,然后介紹數(shù)值模擬結(jié)果,最后給出結(jié)論.

2 數(shù)學(xué)模型

L-R相I模型是描述哺乳動物心室肌細(xì)胞動力學(xué)行為的心臟模型,因為該模型方程簡明且與實驗數(shù)據(jù)擬合良好,所以在心臟動力學(xué)研究領(lǐng)域被廣泛采用.本文采用該模型研究二維心肌組織中螺旋波和時空混沌的控制,模型的動力學(xué)方程如下[29]:

其中Cm=1.0μF/cm2表示細(xì)胞的膜間電容,V表示跨膜電位(單位:mV),t表示時間(單位:ms),Iion表示所有跨膜離子電流的總和(單位:μA/cm2),D=0.001cm2/ms表示擴散系數(shù).在該模型中包括快速內(nèi)行鈉離子電流INa(參見方程(3)),慢速內(nèi)行鈣離子電流含時外行鉀離子電流為IK=·X·Xi·(V?EK),不含時外行鉀離子電流IK1=1∞(V?EK1),飽和鉀離子電流IKp=p(V?EKp),背景電流Ib=(V?Eb).在這些電流表達(dá)式中,和E分別代表相應(yīng)離子電流的最大電導(dǎo)率和能斯特平衡電位,m,h,j,d,f,X和Xi是門變量,下面除特別指出外,各離子電流、門變量、離子濃度的表達(dá)式和使用參數(shù)均與文獻(xiàn)[29]一致.本文固定取鉀離子的最大電導(dǎo)率=0.705 mS/cm2,這時當(dāng)鈣最大電導(dǎo)率在[0,0.043]mS/cm2范圍內(nèi)取值時,系統(tǒng)可存在螺旋波;當(dāng)0.043 mS/cm2時,系統(tǒng)中的螺旋波將由于失穩(wěn)破碎而形成螺旋波湍流態(tài)(即時空混沌).

為了控制心臟中的螺旋波和時空混沌,提出如下控制方法:假設(shè)心肌細(xì)胞鈉電流的絕對值能夠達(dá)到的最小值為|INaA|,INa表示根據(jù)(3)式計算得到的鈉電流值,INath表示鈉電流控制閾值.在心肌細(xì)胞除極化0期階段(即滿足INa↓,V↑,INa6?1.0μA/cm2,V|INa|就使細(xì)胞的鈉電流直接等于INath;如果在細(xì)胞除極化階段出現(xiàn)|INath|<|INa|,分三種情況處理:1)只要|INath|<|INaA|且鈉電流大小不超過|INaA|,就讓細(xì)胞鈉電流等于INa;2)如果|INath|<|INaA|且鈉電流大小超過|INaA|,就讓細(xì)胞鈉電流等于INaA;3)如果|INath|>|INaA|,也令細(xì)胞鈉電流等于INaA;在動作電位的其他階段不加控制,鈉電流按(3)式變化,這時仍可出現(xiàn)|INa|>|INaA|情況,導(dǎo)致激發(fā)時間過長,為了避免激發(fā)時間過長,仍將限制鈉電流大小不能超過|INaA|.上述鈉電流變化規(guī)律用公式表述如下:

在數(shù)值模擬中,用代替方程(2)中的鈉電流來達(dá)到控制細(xì)胞鈉電流的目的,選和鈉電流控制閾值INath可調(diào)參數(shù),取8.4 cm×8.4 cm大小的二維空間,離散化成300×300個格點,格點坐標(biāo)用ix,jy表示,取值范圍為[1,300]的整數(shù),即取空間步長?x=?y=?=0.028 cm,取時間步長?t=0.02 ms,使用無流邊界條件,時間求導(dǎo)使用一階歐拉向前差分法,空間二階導(dǎo)數(shù)采用中心差分方法.

為了評估控制效果,定義平均膜電壓差為

其中Vrest≈81.93 mV為靜息電位,故當(dāng)螺旋波和時空混沌消失,系統(tǒng)回到靜息態(tài)時,幾乎為0,這時稱螺旋波和時空混沌得到控制;當(dāng)螺旋波和時空混沌沒有被控制,規(guī)則變化對應(yīng)系統(tǒng)處于螺旋波態(tài),不規(guī)則變化對應(yīng)系統(tǒng)處于時空混沌態(tài).

3 數(shù)值模擬結(jié)果

首先分別取=0.02 mS/cm2和=0.05 mS/cm2,在系統(tǒng)產(chǎn)生螺旋波初態(tài)和時空混沌態(tài)時用于控制.為了了解螺旋波和時空混沌對細(xì)胞動力學(xué)行為的影響,在不加控制的情況下讓系統(tǒng)從螺旋波和時空混沌初態(tài)下自由演化,在螺旋波波頭處和遠(yuǎn)離螺旋波波頭位置分別任選一個點,在時空混沌態(tài)下任意選兩個點,監(jiān)測細(xì)胞鈉電流和膜電位隨時間的變化,所得結(jié)果分別如圖1和圖2所示.

從圖1可以看出,在螺旋波波頭處,在這點上細(xì)胞激發(fā)不足,因為激發(fā)細(xì)胞的鈉電流時大時小,小到接近0,大到接近?150μA/cm2,鈉電流的無規(guī)律變化導(dǎo)致細(xì)胞膜電位無規(guī)則變化,這是螺旋波波頭動力學(xué)行為造成的.而在遠(yuǎn)離波頭的空間點,其膜電位和鈉電流隨時間變化很有規(guī)律,鈉電流的幅值約200μA/cm2,這是細(xì)胞正常激發(fā)下的鈉電流幅值.

從圖2可以看出,在時空混沌態(tài)下,膜電位和鈉電流都隨時間無規(guī)則變化,而且鈉電流變化幅度很大,但是大部分情況下細(xì)胞鈉電流都能達(dá)到?200μA/cm2,最大鈉電流接近?400μA/cm2,有時鈉電流很小,導(dǎo)致細(xì)胞激發(fā)不足,這是由于在時空混沌態(tài)下,系統(tǒng)存在許多個螺旋波波頭且波頭漫游導(dǎo)致的,我們認(rèn)為這是細(xì)胞激發(fā)不一致導(dǎo)致系統(tǒng)出現(xiàn)螺旋波和時空混沌的原因.

顯然鈣電導(dǎo)取不同值會導(dǎo)致INaA不同,為了簡單起見,下面的數(shù)值模擬中,固定取INaA=?200μA/cm2,通過控制使所有細(xì)胞具有相同或相近的鈉電流激發(fā)幅值,平衡由于螺旋波波頭導(dǎo)致的細(xì)胞激發(fā)不足,從而抑制螺旋波波頭旋轉(zhuǎn),達(dá)到控制螺旋波和時空混沌的目的.具體做法是:改變鈉電流控制閾值INath,使其絕對值從小到大變化,增幅為10μA/cm2,觀察在多大的鈉電流控制閾值下能使系統(tǒng)中的螺旋波和時空混沌消失.

圖1 在=0.02 mS/cm2情況下不同格點上的膜電位(a),(b)和鈉電流(c),(d)隨時間的變化曲線 (a),(c)ix=156,jy=139;(b),(d)ix=100,jy=100Fig.1.Evolution of membrane potential(a),(b)and sodium current(c),(d)at di ff erent grid points for =0.02 mS/cm2:(a),(c)ix=156,jy=139;(b),(d)ix=100,jy=100.

圖2 在=0.05 mS/cm2情況下不同格點上的膜電位(a),(b)和鈉電流(c),(d)隨時間的變化曲線 (a),(c)ix=156,jy=139;(b),(d)ix=100,jy=100Fig.2.Evolution of membrane potential(a),(b)and sodium current(c),(d)at di ff erent grid points for =0.05 mS/cm2:(a),(c)ix=156,jy=139;(b),(d)ix=100,jy=100.

3.1 螺旋波控制結(jié)果

數(shù)值模擬結(jié)果表明,當(dāng)INath6?160μA/cm2時,螺旋波都能從系統(tǒng)中消失,而不同鈉電流控制閾值INath,螺旋波消失的方式有所不同.當(dāng)INath>?160μA/cm2時,出現(xiàn)螺旋波偶爾被控制,不存在連續(xù)的可控區(qū),這是由于各細(xì)胞的鈉電流幅值不相同和鈉電流控制閾值不夠大導(dǎo)致的.

圖3給出了相同初態(tài)和不同鈉電流控制閾值下平均膜電位差隨時間的變化曲線,從圖3可以看出,有四組控制參數(shù)導(dǎo)致平均膜電位差最終為0,表明螺旋波已經(jīng)被控制,除圖3(f)外,其他情況下螺旋波消失的方式是波頭漫游出系統(tǒng)導(dǎo)致螺旋波消失.有兩組參數(shù)顯示螺旋波不被控制,這時螺旋波一直在系統(tǒng)中漫游,導(dǎo)致平均膜電位差不為0,隨時間振蕩變化.顯然|INath|越大,控制螺旋波需要的時間越短.應(yīng)當(dāng)指出:當(dāng)更換不同的螺旋波初態(tài)時,圖3顯示的四組可控參數(shù)中,INath=?100μA/cm2和INath=?120μA/cm2這兩組參數(shù)就不能控制螺旋波,表明螺旋波控制帶有偶然性.原因是:由于區(qū)域內(nèi)的各細(xì)胞的鈉電流在[INaA,INath]內(nèi)變化,所以當(dāng)[INaA,INath]間隔較大時,區(qū)域內(nèi)鈉電流方差仍然較大,因而波頭處波速還是較小,螺旋波波頭旋轉(zhuǎn)被抑制程度不夠,螺旋波波頭漫游幅度還不夠大,導(dǎo)致螺旋波偶爾才能被控制.

圖3 在=0.02 mS/cm2和不同鈉電流控制閾值下平均膜電位差隨時間的變化曲線 (a)INath=?100μA/cm2;(b)INath=?110μA/cm2;(c)INath= ?120μA/cm2;(d)INath= ?140μA/cm2;(e)INath=?200μA/cm2;(f)INath=?260μA/cm2Fig.3.Evolution of the average di ff erence between membrane potential and resting for=0.02 mS/cm2 and di ff erent control thresholds of sodium current:(a)INath= ?100μA/cm2;(b)INath= ?110μA/cm2;(c)INath=?120μA/cm2;(d)INath=?140μA/cm2;(e)INath=?200μA/cm2;(f)INath=?260μA/cm2.

圖4 不同鈉電流控制閾值下螺旋波波頭軌跡圖 (a)INath=?200μA/cm2;(b),(c)INath=?140μA/cm2;(c)為(b)圖的局部放大Fig.4.Tip trajectory of spiral waves for different control thresholds of sodium current:(a)INath=?200μA/cm2;(b),(c)INath=?140μA/cm2;(c)is the blowup of(b).

為了說明控制導(dǎo)致螺旋波漫游,用相距2 ms的兩個時刻的V=?35 mV等高線的交點來確定螺旋波波頭[20],圖4給出了不同鈉電流控制閾值下螺旋波的波頭軌跡圖.從圖4(a)可以看出,螺旋波漫游出系統(tǒng)邊界,導(dǎo)致螺旋波消失.從圖4(b)和圖4(c)可以看出,開始螺旋波在小范圍漫游(因為不加控制時,螺旋波也只在小范圍漫游),最后朝邊界運動,螺旋波漫游到邊界后停留在邊界附近繼續(xù)漫游,螺旋波沒有消失.

圖5 在=0.02 mS/cm2和INath=?200μA/cm2情況下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=0 ms;(b)t=20 ms;(c)t=40 ms;(d)t=60 ms;(e)t=90 ms;(f)t=120 ms;(g)t=460 ms;(h)t=540 ms;(i)t=640 msFig.5.Pattern of membrane potential at di ff erent time moments for=0.02 mS/cm2and INath= ?200μA/cm2:(a)t=0 ms;(b)t=20 ms;(c)t=40 ms;(d)t=60 ms;(e)t=90 ms;(f)t=120 ms;(g)t=460 ms;(h)t=540 ms;(i)t=640 ms.

下面通過斑圖的變化介紹螺旋波被控制的機制.當(dāng)鈉電流控制閾值在[?220,?160]μA/cm2區(qū)間取值時,螺旋波消失過程如圖5所示.可以看出,由于激發(fā)細(xì)胞的鈉電流大,大鈉電流持續(xù)時間比無控制時稍長,導(dǎo)致細(xì)胞動作電位延長,所以控制初期,螺旋波波臂變粗,如圖5(b)所示.由于各細(xì)胞的鈉電流幅度相同,導(dǎo)致螺旋波波頭旋轉(zhuǎn)被抑制,波臂回縮,如圖5(c)所示.在波頭回縮過程中,波臂變細(xì),波頭又會重新旋轉(zhuǎn),如圖5(d)所示,看起來就像螺旋波在大幅度漫游;之后又出現(xiàn)螺旋波波臂變粗、波頭旋轉(zhuǎn)被抑制,如圖5(e)所示;接著螺旋波波臂變細(xì),波頭又開始旋轉(zhuǎn),如圖5(f)所示;螺旋波波頭在這種間歇旋轉(zhuǎn)下大幅度漫游,最后因為漫游出邊界而消失.螺旋波波頭間隙旋轉(zhuǎn)是由于在波頭所在區(qū)存在鈉電流大小上升不到|INa|=1μA/cm2,沒有啟動控制的緣故.

當(dāng)鈉電流控制閾值在約[?390,?230]μA/cm2區(qū)間取值時,螺旋波消失過程如圖6所示,可以看出,由于激發(fā)細(xì)胞的鈉電流比無控制下大很多,導(dǎo)致細(xì)胞動作電位延長,在控制初期,出現(xiàn)波前與波后相遇,導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙,螺旋波破碎,形成多個螺旋波波頭,這些波頭演化形成時空混沌樣斑圖,這些時空斑圖相互作用,最終又形成了單螺旋波,當(dāng)螺旋波波頭漫游出系統(tǒng),螺旋波消失.當(dāng)鈉電流控制閾值滿足INath6?400μA/cm2時,螺旋波將由于傳導(dǎo)障礙直接消失.

圖6 在=0.02 mS/cm2和鈉電流控制閾值INath=?260μA/cm2情況下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=0 ms;(b)t=30 ms;(c)t=36 ms;(d)t=48 ms;(e)t=70 ms;(f)t=130 ms;(g)t=170 ms;(h)t=280 ms;(i)t=580 msFig.6.Pattern of membrane potential at di ff erent time moments for=0.02 mS/cm2and INath= ?260μA/cm2:(a)t=0 ms;(b)t=30 ms;(c)t=36 ms;(d)t=48 ms;(e)t=70 ms;(f)t=130 ms;(g)t=170 ms;(h)t=280 ms;(i)t=580 ms.

3.2 時空混沌控制結(jié)果

通過使用不同的初態(tài),數(shù)值模擬結(jié)果表明,當(dāng)鈉電流控制閾值INath小于?90μA/cm2時,時空混沌都能得到控制(從系統(tǒng)中消失).在接近這個控制閾值的小范圍內(nèi),時空混沌出現(xiàn)偶爾被控制.即使用不同初態(tài),在相同的INath下,有些初態(tài)可以控制,有些不能控制.圖7給出了相同初態(tài)下不同鈉電流控制閾值下平均膜電位差隨時間的變化曲線,可以看出,有兩組控制參數(shù)導(dǎo)致平均膜電位差最終為0,表明時空混沌已經(jīng)被控制.鈉電流控制閾值越大,時空混沌消失就越快.時空混沌消失的機制有兩種:一種是時空混沌先直接演化成螺旋波,或在傳導(dǎo)障礙下大部分波消失后再形成螺旋波,當(dāng)螺旋波漫游出系統(tǒng)邊界后系統(tǒng)回到靜息態(tài),前者情況如圖8所示,對應(yīng)的方差變化如圖7(b)所示,后者行為與圖6相似,這兩種情況需要控制時間較長;另一種是控制導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙,使時空混沌直接消失,方差變化如圖7(c)所示,這種情況下控制時間最短.由于在時空混沌態(tài)下,若不加控制,細(xì)胞鈉電流也可以達(dá)到?400μA/cm2,所以在鈉電流控制閾值小于400μA/cm2時,兩種消失方式都會出現(xiàn).

在上述研究中,固定取INaA=?200μA/cm2,實際在數(shù)值模擬中還取了其他值,得到相同的結(jié)果,可控區(qū)不變.例如在螺旋波控制中,當(dāng)INaA在[?250,?160]μA/cm2區(qū)間取值時,螺旋波同樣可以被控制;在時空混沌控制中,當(dāng)INaA在[?250,?80]μA/cm2區(qū)間取值時,時空混沌同樣可以被控制.在控制方式上還嘗試通過調(diào)控鈉通道的m和j門變量來控制螺旋波和時空混沌,具體做法是:當(dāng)滿足j門變量處于上升階段且值大于0.1時,讓j門變量每時步增加0.004;當(dāng)滿足方程(4)所示的控制條件時,讓m門變量每時步增加0.1,這兩個門變量的增加都是程序化增加,不受膜電位影響,當(dāng)兩門變量等于1時就維持為1,當(dāng)控制結(jié)束時,讓這兩個門變量按模型方程變化,為保證各細(xì)胞具有相同激發(fā)性,在控制過程中限定鈉電流不能超過INaA=?200μA/cm2,超過這個值就讓鈉電流等于這個值,發(fā)現(xiàn)這種調(diào)控鈉電流方式同樣可以控制螺旋波和時空混沌.

圖7 在=0.05 mS/cm2和不同鈉電流控制閾值下平均膜電位差隨時間的變化曲線 (a)INath=?60μA/cm2;(b)INath=?140μA/cm2;(c)INath=?390μA/cm2Fig.7.Evolution of the average membrane potential for =0.05 mS/cm2and di ff erent control thresholds of sodium current:(a)INath=?60μA/cm2;(b)INath=?140μA/cm2;(c)INath=?390μA/cm2.

圖8 在=0.05 mS/cm2和鈉電流控制閾值INath=?140μA/cm2情況下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=0 ms;(b)t=50 ms;(c)t=80 ms;(d)t=120 ms;(e)t=180 ms;(f)t=320 ms;(g)t=460 ms;(h)t=600 ms;(i)t=920 msFig.8.Pattern of membrane potential at di ff erent time moments for=0.05 mS/cm2and INath= ?140μA/cm2:(a)t=0 ms;(b)t=50 ms;(c)t=80 ms;(d)t=120 ms;(e)t=180 ms;(f)t=320 ms;(g)t=460 ms;(h)t=600 ms;(i)t=920 ms.

4 結(jié)論與討論

本文使用L-R相I模型研究了如何通過調(diào)控鈉電流來增加細(xì)胞的激發(fā)性,達(dá)到抑制螺旋波波頭旋轉(zhuǎn)的目的,從而消除心臟中的螺旋波或時空混沌.結(jié)果發(fā)現(xiàn),只要激發(fā)細(xì)胞的鈉電流幅值足夠大,同時各細(xì)胞鈉電流的幅值差別不大,細(xì)胞具有相近的激發(fā)性,就能夠抑制螺旋波波頭的旋轉(zhuǎn),導(dǎo)致螺旋波漫游出系統(tǒng)而消失,或螺旋波由于傳導(dǎo)障礙而消失以及導(dǎo)致時空混沌轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪ê笙Щ驎r空混沌由于傳導(dǎo)障礙直接消失.所以當(dāng)鈉電流控制閾值大于臨界值時,螺旋波和時空混沌都能被控制,當(dāng)鈉電流控制閾值小于臨界值但接近臨界值時,螺旋波和時空混沌只是偶然被控制,與初態(tài)有關(guān).

實驗結(jié)果表明[4],心臟中的螺旋波可以漫游出系統(tǒng)邊界自發(fā)消失,本文提出控制螺旋波和時空混沌的方法主要是通過使螺旋波漫游出系統(tǒng)而消失,因此是可行的.本文所提控制方法的關(guān)鍵在于使鈉離子通道更容易打開,打開速度快,在細(xì)胞沒有被激發(fā)之前鈉離子通道不會被關(guān)閉,一旦細(xì)胞膜電位達(dá)到指定值,鈉離子通道很快就失活,不讓細(xì)胞出現(xiàn)晚鈉電流,以避免出現(xiàn)心率失常.Nav1.5通道的棕櫚?；瓤梢种柒c電流,也可以增加鈉電流,利用Nav1.5通道的棕櫚酰化點來調(diào)控鈉離子電流,使細(xì)胞具有相近的激發(fā)性,可利用實驗和數(shù)值模擬研究來解決.由于鈉離子通道改變會導(dǎo)致各種心臟病,如何調(diào)控鈉離子通道已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點問題,本文的研究結(jié)果為鈉離子通道調(diào)控研究指明了方向,也希望能為抗心律失常治療提供新的思路.