利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵對(duì)2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響

王曉剛

摘 要：目的 觀察利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響。方法 選擇2017年1月～2018年6月山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組40例。對(duì)照組給予單純胰島素泵控制血糖，實(shí)驗(yàn)組給予利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療。觀察兩組患者治療前后血清c肽、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性指數(shù)、肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原變化。結(jié)果 治療后，兩組患者血清c肽水平、胰島素敏感性指數(shù)均較治療前升高，糖化血紅蛋白較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組血清c肽水平、胰島素敏感性指數(shù)較對(duì)照組高，糖化血紅蛋白較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原均較治療前降低，實(shí)驗(yàn)組肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 2型糖尿病合并肝硬化患者治療中，利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療可以更加有效的控制血糖，改善胰島素抵抗，降低肝臟纖維化水平，進(jìn)而改善肝臟微環(huán)境，降低肝臟應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)肝臟纖維化的緩解。

關(guān)鍵詞：利拉魯肽；胰島素泵；肝硬化

中圖分類號(hào)：R587.1；R657.3+1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.041

文章編號(hào)：1006-1959（2018）20-0136-03

Abstract：Objective To observe the effects of intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump on blood glucose metabolism and liver fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis.Methods From January 2017 to June 2018，80 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis admitted to the affiliated hospital of Shandong Medical College were divided into control group and experimental group by random number table，40 cases in each group.The control group was given a simple insulin pump to control blood glucose，and the experimental group was given intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump.The changes of serum c-peptide，glycosylated hemoglobin，insulin sensitivity index，liver fibrosis index laminin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were observed before and after treatment.Results After treatment， the serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the two groups were higher than before treatment，and the glycated hemoglobin was lower than that before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the experimental group were higher than those of the control group，and the glycated hemoglobin was lower than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen in the liver fibrosis index of the two groups were lower than before treatment.In the experimental group，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were lower than the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion In patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis，intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump can more effectively control blood sugar，improve insulin resistance，reduce liver fibrosis， improve liver microenvironment，reduce liver stress response，and promote remission of liver fibrosis.

Key words：Liraglutide；Insulin pump；Cirrhosis

糖尿病（diabetes mellitus）的發(fā)病機(jī)制為胰島素分泌缺陷或其生物作用缺陷[1]，患者高血糖狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)及脂肪的代謝紊亂，造成心血管、消化系統(tǒng)損傷[2]。近年來(lái)，糖尿病合并肝硬化的患者越來(lái)越多，已經(jīng)成為臨床工作中經(jīng)常遇到的一大難題。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的高血糖狀態(tài)以及代謝紊亂，一方面加重了肝糖原的累積，另一方面，糖代謝紊亂帶來(lái)的氧化應(yīng)激又進(jìn)一步加重了肝損傷的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。肝硬化可導(dǎo)致糖代謝紊亂進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)，給2型糖尿病和肝硬化的治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)[3]。臨床上多采用胰島素多次皮下注射控制患者血糖，由于人體胰島素分泌具有一定的生理節(jié)律及短效胰島素藥物動(dòng)力學(xué)等多方面原因?qū)е禄颊哐强刂魄芳?，并且低血糖發(fā)生可能性大。相比之下，胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素因更加符合人體胰島素分泌節(jié)律，更穩(wěn)定的控制血糖，防止低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生，更好的促進(jìn)胰島功能的恢復(fù)[4]。利拉魯肽作為一種新型胰島素促進(jìn)劑已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，本次主要分析利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵對(duì)2 型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響，為更加合理、有效的控制糖尿病患者血糖提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 選取山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院2017年1月～2018年6月收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例，排除感染、腫瘤、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、自身免疫性疾病，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各40例。對(duì)照組男21例，女19例，年齡 38～80歲，平均年齡（52.20±6.20）歲，病程 3～9 年，平均病程（5.50±2.20）年，其中Child-pugh A級(jí)16例、Child-pugh B級(jí)12例、Child-pugh C級(jí)12例。實(shí)驗(yàn)組男22例，女18例，年齡 34～85歲，平均年齡（55.40±5.50）歲，病程 4～10 年，平均病程（5.80±1.20）年。其中Child-pugh A級(jí)16例、Child-pugh B級(jí)18例、Child-pugh C級(jí)6例。兩組患者在年齡、性別、病程、肝硬化分級(jí)等方面對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組給予單純胰島素泵[胰島素注射泵、MMT-712EWS、Medtronic MiniMed、國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2013第3543358號(hào)]控制血糖，實(shí)驗(yàn)組患者利拉魯肽（注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)：J20160037，產(chǎn)品規(guī)格：3 ml：18 mg，丹麥諾和諾德公司）聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療，根據(jù)患者體重、血糖水平等計(jì)算胰島素泵用胰島素（注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)：J20100124，產(chǎn)品規(guī)格：3 ml：300 U，丹麥諾和諾德公司）用量，基礎(chǔ)量和餐前大劑量各占50%，實(shí)驗(yàn)組利拉魯肽劑量為1.2 mg/d。兩組患者血糖控制目標(biāo)：空腹血糖5～7 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～10 mmol/L。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)保肝、降酶、利尿治療。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后血清c肽、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）、肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1糖代謝指標(biāo) 治療后，兩組患者血清c肽水平、胰島素敏感性指數(shù)較治療前升高糖化血紅蛋白較治療前降低，實(shí)驗(yàn)組血清c肽水平、胰島素敏感性指數(shù)較對(duì)照組高，糖化血紅蛋白較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2肝纖維化指標(biāo) 治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原較治療前降低，實(shí)驗(yàn)組肝纖維化指標(biāo)層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3討論

2型糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，這種狀態(tài)可以顯著抑制胰島素的分泌，導(dǎo)致其生物合成量降低，高血糖狀態(tài)還可加重氧化應(yīng)激，降低β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性。有研究表明機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境，易誘發(fā)組織器官功能性損傷，出現(xiàn)微血管、血管并發(fā)癥，進(jìn)而影響患者身心健康、生活質(zhì)量。脂代謝過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)氧化物、胰島素抵抗作用、氧化應(yīng)激效應(yīng)及多種細(xì)胞因子等共同作用，引起肝臟炎性反應(yīng)，造成肝臟炎性壞死及纖維化。肝臟損傷、肝細(xì)胞重組是肝硬化的基礎(chǔ)病變及代謝組分[5]。

利拉魯肽是作為一種新型降糖藥物，與胰島β細(xì)胞上的對(duì)應(yīng)受體結(jié)合后，活化蛋白激酶并促使β細(xì)胞新生及分化，進(jìn)而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量及功能，改善甚至逆轉(zhuǎn)胰島功能[6-8]。利拉魯肽可以通過(guò)中樞系統(tǒng)進(jìn)而影響食欲和延緩胃排空，進(jìn)而達(dá)到降低體重的效果。同時(shí)，可以通過(guò)腸促胰島素效應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素，有研究顯示[9]，利拉魯肽一方面可通過(guò)激活MAPK途徑加強(qiáng)脂肪氧化、逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性，一方面減輕體重、降低血糖起到了改善胰島素抵抗、肝功能狀況、緩解和逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化作用。

胰島素泵治療能夠通過(guò)持續(xù)泵入適量胰島素調(diào)控患者血糖水平，避免出現(xiàn)胰島素劑量過(guò)少出現(xiàn)持續(xù)性高血糖狀態(tài)和胰島素使用劑量過(guò)高發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)。翁建平[10]教授團(tuán)隊(duì)的前期研究已證實(shí)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑艾塞那肽除降低血糖外，還可顯著改善肝臟的脂質(zhì)沉積，并且其機(jī)制由去乙?；窼IRT1介導(dǎo)。該研究通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和一系列機(jī)制研究，證明了GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)去乙?；窼IRT1介導(dǎo)減少熱休克因子1（HSF1）的乙酰化水平，從而上調(diào)熱休克蛋白（HSPs）的表達(dá)，最終改善脂毒性所致肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及脂質(zhì)沉積。有研究顯示[11]，利拉魯肽可以顯著延緩非酒精性脂肪肝的脂肪堆積，甚至可以逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性。GLP-1可以通過(guò)增加肝臟載脂蛋白E的表達(dá)或上調(diào)ADP水平，顯著降低TG、TC水平，減少低密度脂蛋白合成。

本研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵可以降低患者糖化血紅蛋白水平，改善胰島素功能，改善胰島素抵抗。同時(shí)，對(duì)于2型糖尿病合并肝硬化患者，利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵治療可以降低肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化，降低肝臟纖維化指標(biāo)，改善肝硬化程度。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵治療糖尿病合并肝硬化患者，血糖控制穩(wěn)定，治療費(fèi)用低，并發(fā)癥少，有效改善臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量。

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收稿日期：2018-8-17；修回日期：2018-8-25

編輯/肖婷婷