顱腦損傷后癲癇發(fā)作的研究進展

王豐 林元相

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后癲癇發(fā)作常見于急性TBI的患者中，中重度TBI患者發(fā)生率為22%～33%，并且與ICU住院時間延長有關[1,2]。根據(jù)TBI后癲癇發(fā)作的時間可分為即刻或早期的（≤7 d）TBI后抽搐發(fā)作（posttraumatic seizures，PTS）和晚期的（＞7 d）TBI后繼發(fā)性癲癇（posttraumatic epilepsy，PTE），可導致顱內(nèi)壓增高、腦水腫加重以及各系統(tǒng)代謝紊亂，從而導致更嚴重的繼發(fā)性腦損傷，影響患者的生存質量，應該引起臨床醫(yī)生的高度重視[3]。TBI是導致PTS和PTE的主要原因[4]。TBI后大腦會立即發(fā)生明顯的電生理變化，這可以通過腦電圖檢測到[5]。癲癇發(fā)作不僅導致TBI后早期發(fā)病率和死亡率升高，而且也是TBI后數(shù)年死亡的主要原因[6]。許多研究在TBI后進行癲癇發(fā)作預防，并取得了不同的成功[7]。預防主要用于PTS，但對PTE發(fā)作幾乎沒有效果?？赡軐TE的潛在機制知之甚少，使其更難以控制[8]。在過去的一個世紀中，幾乎沒有出現(xiàn)可以有效預防PTE的新療法[9]。

一、PTS和PTE的定義

癲癇發(fā)作是TBI后可能發(fā)生的主要并發(fā)癥，是TBI患者面臨的一個嚴重問題。TBI后，癲癇發(fā)作分為立即（＜24 h）、早期（1～7 d）或晚期（＞1 周）[10]。 發(fā)生在 TBI后 7 d 內(nèi)的發(fā)作，稱為PTS；PTE是發(fā)生在TBI后7 d以上，反復的無誘因發(fā)作[1]。

二、PTS和PTE的流行病學

目前國內(nèi)尚缺乏對PTS和PTE的流行病學的大規(guī)模前瞻性、多中心調查研究。據(jù)歐美流行病學研究發(fā)現(xiàn)，PTE占一般人群中癥狀性癲癇的10%～20%，占所有癲癇類型的5%[11]。和平年代人群中PTE的總發(fā)病率約為2%，但在退伍軍人中隨訪5年或更長時間時，其發(fā)病率高達25%[11]。國內(nèi)外對TBI患者多中心隨訪統(tǒng)計表明TBI初期GCS評分和是否存在額顳葉挫傷、顱骨骨折是PTS發(fā)生的預測因素。PTE發(fā)生的危險因素包括TBI嚴重程度、是否存在PTS、腦內(nèi)血腫或腦挫裂傷、高齡（＞65歲）以及顱骨（線性或凹陷性）骨折等[12]。發(fā)生PTE的風險在TBI后的前2年內(nèi)最高，并且與TBI嚴重程度密切相關，2年以后風險顯著下降，但持續(xù)數(shù)十年內(nèi)仍存在發(fā)作的可能性[13-14]。TBI同時也是兒童意外死亡的主要原因，兒童TBI后早期PTS的發(fā)生率很高（10%～53%），大多數(shù)（78%）發(fā)生在受傷后24 h內(nèi)[1]；PTE總發(fā)生率為0%～12%，多在傷后8個月至5年內(nèi)發(fā)生。與輕、中度TBI相比，嚴重TBI的兒童發(fā)生PTS的風險顯著增加，總體而言，可能高于成人早期PTS的發(fā)生率[1]。

三、PTS和PTE的發(fā)病機制

至今為止對于PTS和PTE發(fā)病機制尚無定論，可能的機制如下：

（一）興奮性毒性損傷

谷氨酸是腦中的主要興奮性神經(jīng)遞質，而γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是主要的抑制性神經(jīng)遞質。谷氨酸作用于離子型受體或代謝型G蛋白偶聯(lián)受體，均可促進細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應。離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMethyl-D-aspartic acid，NMDA），α-氨 基-3-羥 基 -5-甲 基 異 惡唑-4-丙 酸 （α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor，AMPA）和紅藻氨酸鹽。谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質的平衡對于維持正常的神經(jīng)功能至關重要[15]。谷氨酸信號通路異常在TBI的病理生理學中的作用是雙重的：一方面，急性創(chuàng)傷后谷氨酸釋放是造成腦損傷后興奮毒性的原因，導致神經(jīng)元損傷、死亡和存活的神經(jīng)元功能障礙；另一方面，興奮性谷氨酸通路的延遲破壞導致認知和運動功能的缺陷[15]。在TBI后早期，在皮質和海馬區(qū)域，存在突觸后NMDA受體（NMDA receptor，NMDAR）亞基2B激活和NMDAR亞基2A的下調，導致持續(xù)的Ca2+外流，神經(jīng)可塑性受損和神經(jīng)細胞死亡的風險增加[16]。隨后NMDAR亞基可以恢復，伴隨著神經(jīng)活化的改善，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的表達增加和神經(jīng)可塑性增強。這種延遲的神經(jīng)通路重激活不僅可以通過NMDAR的變化調節(jié)，而且可以通過AMPA受體來調節(jié)。然而，神經(jīng)激活的恢復，導致出現(xiàn)各種不良的興奮性神經(jīng)傳遞的風險，包括PTS的發(fā)生[17]。

在興奮毒性損傷的后續(xù)階段，旨在對抗過度興奮性輸入的代償性變化，受體組成出現(xiàn)變化。特別是GABA受體亞基的功能障礙導致局部環(huán)境過度興奮，引起PTE的風險。因此，TBI后神經(jīng)細胞興奮性毒性機制是導致PTS及PTE的關鍵因素[15]。

（二）神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是TBI后繼發(fā)性腦損傷的核心過程，并且在PTE的發(fā)展形成中起關鍵作用。TBI后癲癇發(fā)生的神經(jīng)生物學過程，發(fā)生在3個階段：原發(fā)性腦損傷期、潛伏期（活動性神經(jīng)炎癥和神經(jīng)生物學改變導致癲癇發(fā)作傾向增加），以及自發(fā)反復發(fā)作期即PTE[1]。TBI后神經(jīng)炎癥的特征在于血腦屏障、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化和遷移，炎性細胞因子的釋放以及進行性腦水腫和腦功能障礙。神經(jīng)炎癥通過關鍵的炎癥信號因子（IL-1β和HMGB1）引起癲癇發(fā)作，反之癲癇發(fā)作也會促進神經(jīng)炎癥。IL-1β的特異性單核苷酸多態(tài)性對PTE發(fā)展形成具有促進作用，表明可通過調節(jié)神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應來影響癲癇發(fā)生?？墒?，尚未證實免疫調節(jié)療法減少急性PTS或PTE發(fā)生率的有效性[1]。TBI后幾天，在受損的腦區(qū)將引發(fā)細胞功能障礙，包括一系列影響正常體內(nèi)平衡的級聯(lián)損傷反應[18]。這種反應取決于雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導機制，已被證實其會導致組織損傷和持續(xù)的興奮毒性，特別是mTOR1c與PTE的病理生理學有關，需要進一步的研究來闡明mTOR活化對PTE的長期影響[18,19]。另一個重要的亞急性反應是由Toll樣受體介導的，TBI后，這些Toll樣受體的激活可導致持續(xù)數(shù)周的谷氨酸興奮毒性[20]。因此，炎癥反應導致Toll樣受體激活與TBI后癲癇發(fā)作相關，膠質細胞上的Toll樣受體在TBI后引發(fā)炎癥導致強烈的膠質增生反應[21,22]。最初的損傷級聯(lián)之后的神經(jīng)炎癥是通過活化的星形膠質細胞和小膠質細胞介導的，其可能是導致TBI后PTS的重要生理病理機制之一[23]。最近的研究證據(jù)表明IL-1β作為一種腦脊髓液標志物，可監(jiān)測PTE模型的持續(xù)性神經(jīng)炎癥反應進程，有成為預測TBI后PTE形成的生物學標志物[24]。

（三）tau蛋白過度磷酸化

tau是一種微管相關蛋白，在正常的生理條件下通過介導微管的結合和非結合狀態(tài)之間的平衡來維持神經(jīng)元的穩(wěn)定和軸突運輸，而微管又通過部分磷酸化的tau調節(jié)[25]。磷酸化的tau的過度聚集通常與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆病理過程相關，其中也包括TBI后PTE的形成機制[26]。此外，人體內(nèi)外的臨床研究均有證據(jù)表明過度磷酸化的tau導致神經(jīng)原纖維纏結在PTS及PTE形成中起重要作用[27]。

（四）基因調節(jié)及腦膜腦瘢痕形成

GABA信號傳導通路與PTE的關系密切，GABA活性降低和谷氨酸含量增加的變化可能與TBI后microRNA的異常調節(jié)作用有關[28]。TBI后形成腦膜腦瘢痕病灶是外傷后遲發(fā)性藥物難治性癲癇的主要病理基礎，是引起遲發(fā)性癲癇發(fā)作的重要病因。膠質增生是導致腦膜腦瘢痕形成的主要病理生理機制。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，PTE組的動物腦部損傷病灶在顯微鏡下可見神經(jīng)細胞死亡、膠質增生等改變[29]。PTE患者術后的病理檢查也證實了切除的瘢痕病灶內(nèi)存在大量的膠質細胞增生。然而，患者在外傷嚴重程度及損傷部位相同的情況下，晚期出現(xiàn)的腦瘢痕范圍卻不盡相同，而且并非所有患者都出現(xiàn)PTE，說明腦瘢痕的形成存在個體差異，且可能是由基因變異引起的。近年來對PTE的相關研究集中于尋找其基因標志物，希望找到PTE特異性基因突變，并將之應用于PTE的預防和治療中。在研究過程中，許多科研團隊發(fā)現(xiàn)了IL-1β、GAD1、A1AR、MTHFR 等基因點突變與 PTE 的形成有關聯(lián)[30]。這些基因表達與外傷后腦內(nèi)的炎癥、代謝、神經(jīng)傳遞等諸多方面相關，在PTE患者與外傷后無癲癇個體的體內(nèi)表達存在差異，但作用機制仍需進一步驗證。以上研究提示基因突變可能是導致PTE的一個重要因素。

簡述以上機制，在TBI后急性期，谷氨酸興奮性毒性促進早發(fā)性癲癇發(fā)作。隨著時間的推移，繼發(fā)神經(jīng)細胞損傷級聯(lián)激活下游致癇因素，例如mTOR活化和Toll樣受體上調等，這些亞急性變化導致PTS向PTE過渡。隨之可導致形成tau蛋白病，tau蛋白病可進一步促進PTE的產(chǎn)生，從而促進慢性神經(jīng)變性[31]。結合腦膜腦瘢痕形成等機制，最終發(fā)展形成PTE。

四、PTS/PTE的預防和治療

TBI后癲癇發(fā)作已被證明會對大腦造成繼發(fā)性損傷，可導致缺氧、顱內(nèi)壓增高、腦水腫、腦出血、腦內(nèi)代謝需求增加、谷氨酸興奮毒性增高[31]。為了預防永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前關于癲癇發(fā)作的神經(jīng)損傷治療分為兩類：PTS的預防以及PTE的治療，二者都集中在抗癲癇藥物 （antiepileptic drugs，AEDs）的使用。為了降低TBI后癲癇發(fā)作的發(fā)生率，大多數(shù)臨床醫(yī)生會對患者應用預防性藥物。雖然有證據(jù)表明這些預防性抗驚厥藥可以減少早期癲癇發(fā)作，但長期預后并未得到證實。另一方面，在預防遲發(fā)性癲癇發(fā)作方面沒有發(fā)現(xiàn)對死亡率或神經(jīng)功能障礙的有益作用，而且沒有隨機對照試驗顯示某一種藥物比另一種藥物更有效，如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸和苯巴比妥，盡管其具有相似的用途，但可用的藥物靶點和用藥途徑不同。因此，在用藥之前，必須根據(jù)患者狀況和可能出現(xiàn)的副作用進行選擇[31]?？傊?，需要更多的臨床試驗來研究第二代和第三代AEDs在PTE治療中的功效。

多模式神經(jīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，在腦電圖出現(xiàn)癲癇樣放電之前，會出現(xiàn)腦血流動力學改變包括腦血流和腦氧的改變。驚厥性和非驚厥性癲癇發(fā)作都會出現(xiàn)腦代謝率和腦血流增高，從而引起顱內(nèi)壓升高和腦代謝紊亂加重，導致繼發(fā)性腦損傷。代謝紊亂包括氧化代謝減少、葡萄糖消耗增加和大腦氧化還原狀態(tài)受損，在TBI后74%的患者中發(fā)生[1]。所以，對于TBI后意識障礙的兒童和成人，需要連續(xù)腦電圖、腦血流動力學監(jiān)測，因為該人群中非驚厥性癲癇發(fā)作，周期性放電和相關的繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生率很高[1]。

（一）PTS 的處理

對外傷后是否使用預防性AED仍然存在爭議。有研究建議預防性使用AED，以減少TBI后早期PTS的發(fā)生率。預防性使用AED可減少PTS發(fā)作可能性，以避免PTS導致進一步加重顱內(nèi)壓增高等風險[32]。苯妥英和卡馬西平被認為可有效預防PTS。有研究表明，與對照組相比，給予苯妥英預防的患者早期PTS的風險顯著降低，給予苯妥英、卡馬西平或丙戊酸鈉預防的患者遲發(fā)性PTS的風險差異沒有統(tǒng)計學意義，說明苯妥英預防可有效降低嚴重TBI成人患者早期PTS的風險[33]。然而，晚期PTS不會因AED預防而減少。目前由腦創(chuàng)傷基金會和美國神經(jīng)病學學會發(fā)布的關于嚴重TBI治療的指南建議僅在受傷后7 d進行癲癇發(fā)作預防。苯妥英仍然是理想的治療方法，因為其已被廣泛研究，并且已證明其有效性。與苯妥英相比，其他抗癲癇藥物，如苯巴比妥、丙戊酸和卡馬西平仍需要更多的臨床研究證明其療效和安全性[33]。有薈萃分析顯示，與苯妥英相比，應用左乙拉西坦預防PTS在作用效果上沒有顯著差異[34]?？R西平已被證明是有效的，但藥物相互作用和僅有腸胃給藥形式限制了該藥物的使用。苯巴比妥由于其鎮(zhèn)靜作用，可能掩蓋了TBI患者真實的精神狀態(tài)[33]。多個臨床前瞻性隨機對照研究得出相同的結論，預防性使用AED能有效降低成年重癥TBI患者早期癲癇樣發(fā)作的風險。但是，對于晚期癲癇的發(fā)生率無任何預防作用[35]。甚至由于AED存在一定的不良反應以及對意識和認知障礙等影響，不建議常規(guī)采用AED預防晚期癲癇[36-38]。

（二）PTE 的處理

1.藥物治療：臨床醫(yī)生通過患者TBI病史、臨床典型癲癇發(fā)作、和腦電圖檢查可確診PTE。對于確診為PTE的患者，包括非驚厥性癲癇，應該采用規(guī)范化的藥物治療。盡管在過去十年中出現(xiàn)了許多新型AED，但對于PTE的控制仍十分困難[39-40]。常用的藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯等。根據(jù)癲癇發(fā)作的次數(shù)和性質，選擇單一藥物治療，或兩種、多種藥物聯(lián)合治療，應該通過定期監(jiān)測患者血清AED的濃度調整AED的使用種類和劑量。治療持續(xù)時間通常為2年，但在實現(xiàn)完全癲癇控制后，AED停藥的最佳時機尚不清楚。同時，應該重視AED的不良反應，藥物毒性或不可忍受副反應會影響療效，導致患者的生活質量受損[41]。

動物模型研究表明，可以將用于其他適應證的抗炎劑作為抗驚厥藥的替代物。孕酮在幾種腦損傷模型中已被證明具有良好的效果。較小樣本量人體研究確實顯示出一些積極的結果。然而，目前的證據(jù)不足以支持在TBI后常規(guī)使用黃體酮以預防PTE[33]。

2.外科手術選擇：對于病程2年以上，經(jīng)過2種AED正規(guī)治療無效，每月1次以上發(fā)作，應診斷為藥物難治性PTE。對于藥物難治性PTE或患者難以耐受藥物的副作用，應進行癲癇手術評估。在決定手術計劃之前，應對癲癇灶進行嚴格定位。嚴重異?；蚴軗p的腦組織應始終引起高度懷疑，在定制尋找癲癇發(fā)作區(qū)的計劃時應首先考慮監(jiān)測這些區(qū)域。定位方法包括癲癇發(fā)作行為學分析、頭皮腦電圖、神經(jīng)影像學以及神經(jīng)心理學檢查，必要時行硬膜下皮層腦電圖或深部腦電圖等形式的有創(chuàng)性監(jiān)測[42-43]。如果可以明確癲癇灶，則存在多種手術選擇：位于非功能區(qū)的的局灶性PTE可以行癲癇灶切除術或腦葉切除術；當癲癇灶范圍很大，如數(shù)個腦葉甚至整個大腦半球，可行大腦半球切除或離斷術；當癲癇灶位于功能相關性的大腦區(qū)域時，可采取聯(lián)絡纖維切斷術作為癲癇灶切除術的替代方案[44-45]；當癲癇灶不明確或無法行切除手術時，可以考慮行神經(jīng)調控治療[46]；迷走神經(jīng)刺激術及丘腦前核刺激術在藥物難治性部分性癲癇都具有一定的療效[47-48]。盡管神經(jīng)調控手術在PTE中應用的研究還很少，但當其他方式失敗時，仍然是一種選擇[49]。

綜上所述，TBI后PTS和PTE是常見的并發(fā)癥，不僅導致早期并發(fā)癥和死亡率升高，而且也是TBI后數(shù)年死亡的主要原因。目前對TBI后癲癇發(fā)作機制的很多研究取得了成果，但仍有很多等待解決的未知問題。藥物預防主要用于PTS，但對PTE幾乎沒有效果。針對TBI與此后大腦內(nèi)慢性變化相聯(lián)系的途徑的進一步研究對于開發(fā)新療法至關重要。此外TBI后藥物難治性PTE，可以考慮進行癲癇灶切除或神經(jīng)調控手術。