張銀玲 蘆顏美 湯寶鵬 周賢惠

新的證據(jù)證明，心房顫動(dòng)(簡稱房顫)在認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮重要作用。因此，早期預(yù)防、降低患病風(fēng)險(xiǎn)，是預(yù)防認(rèn)知障礙的途徑。對于房顫患者，是否選擇抗凝、房顫持續(xù)時(shí)間長短、以及采用室率還是節(jié)律控制均會(huì)影響罹患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

1 流行病學(xué)

房顫的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長不斷升高,尤其是80歲以上的老年人，男性房顫患病率一般高于女性。Bai等[2]把來自亞洲8個(gè)國家的58篇論文納入了分析。當(dāng)對醫(yī)院和社區(qū)為基礎(chǔ)的研究進(jìn)行薈萃分析時(shí)，房顫的年發(fā)病率為5.38%，并且房顫患者缺血性卒中每年風(fēng)險(xiǎn)為3%。醫(yī)院和社區(qū)為基礎(chǔ)的房顫患病率分別是0.37%～3.56%和2.8%～15.8%；缺血性卒中的患病率為0.36%～28.3%和1.9%～6.0%。

Jared 等[3]對6 030名房顫患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，癡呆的長期風(fēng)險(xiǎn)與匹配的非房顫患者相比，房顫患者的癡呆長期風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著[總癡呆：HR=2.42 (1.85～3.18)，P<0.000 1；阿爾茨海默?。篐R=2.04 (1.40～2.98)P<0.000 1;老年性癡呆：HR=2.46 (1.58～3.86)，P<0.000 1]。提示房顫的存在顯著增加了癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括阿爾茨海默病。這表明早期控制治療房顫，能延緩老年癡呆癥。

De Brujin等[4]近期發(fā)表的研究再次對房顫是否增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了探討，研究納入了6 514例患者，在對79 003人年隨訪中，318例發(fā)展為房顫，994例發(fā)展為癡呆。房顫患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=1.23)。Marzona等[5]對TRANSCEND研究和ONTARGET研究(評估藥物對心血管疾病改善作用的隨機(jī)對照試驗(yàn))進(jìn)行分析表明房顫增加了認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生，這種新發(fā)的認(rèn)知障礙或者癡呆并非是由腦卒中引起，也并非本身就具有認(rèn)知障礙，而確實(shí)是由于房顫增加了這種風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究中還提示了房顫的發(fā)生與功能障礙(失去生活自理能力)或者需要他人護(hù)理有顯著地相關(guān)關(guān)系，凸顯了在臨床試驗(yàn)中對房顫患者進(jìn)行認(rèn)知功能障礙測定的必要性。

2 房顫患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制

2.1微血栓和或微小出血的重復(fù)損傷 房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥是發(fā)生卒中，卒中來源于左心耳的血栓脫落，如果多次發(fā)作有可能導(dǎo)致癡呆。雖然此種說法有助于理解房顫和多發(fā)腦梗死性癡呆的關(guān)系，但是它不能解釋特發(fā)性癡呆早于卒中發(fā)生的原因。癡呆和房顫關(guān)聯(lián)很可能是因?yàn)橹貜?fù)腦損傷，即宏觀的多發(fā)梗死性癡呆、到微觀的慢性腦容量丟失的特發(fā)性癡呆。Bangen 等[6]對84名阿茲海默病患者腦部進(jìn)行尸檢后，發(fā)現(xiàn)腦血管動(dòng)脈粥樣硬化、無癥狀腔梗、微血栓等導(dǎo)致的腦部微血管損傷是疾病的根源。除此之外，反復(fù)的小血管損傷已經(jīng)被認(rèn)為是腦白質(zhì)病變的常見原因，而房顫患者腦白質(zhì)病變和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

此外，隨著大腦的老化，大部分微小腦血管逐漸變得脆弱易于發(fā)生腦局灶性出血，在使用抗凝藥物的患者中更易發(fā)生。局灶性出血和海馬萎縮相關(guān)，如反復(fù)損傷則導(dǎo)致腦容量的丟失。從機(jī)制上說，房顫患者的微出血增加了癡呆風(fēng)險(xiǎn)，特別是認(rèn)知區(qū)域。海馬體是最易發(fā)生微出血腦組織，而這一區(qū)域的損傷是在阿茲海默病、高血壓、房顫中最常見的。Poels等[7]研究顯示，45～50歲與80歲以上人群相比，腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)從6.5%上升到35.7%。

2.2脈率和腦血管灌注變化導(dǎo)致微血管病變 Bangen 等[6]對阿茲海默病患者尸檢可見Willis環(huán)顯著彌漫性腦血管粥樣硬化，而Willis環(huán)是掌管大腦血流灌注的關(guān)鍵部位，給大腦提供正常的血流。其中，房顫患者不規(guī)則的RR間期導(dǎo)致血流改變，Willis環(huán)會(huì)出現(xiàn)顯著的粥樣硬化，除此之外，房顫患者腦血管的低灌注狀態(tài)理論上是腦白質(zhì)變性的核心機(jī)制，紊亂的RR間期導(dǎo)致血流紊亂、進(jìn)而導(dǎo)致血流清除微栓子能力減弱，局部梗塞形成。Efimova 等[8]對17個(gè)持續(xù)性房顫患者進(jìn)行隨訪，使用腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢測腦血流變化，房顫患者與控制節(jié)律組相比，出現(xiàn)顯著的腦血流低灌注狀態(tài)，腦灌注可能通過兩種潛在機(jī)制①由房顫引起的經(jīng)常性的腦功能減退[9]；②由于缺乏房室同步而導(dǎo)致房顫的心臟輸出減少[10]。主要影響腦額葉和頂葉，而認(rèn)知功能障礙直接與腦灌注不足程度成正比。在給予房室結(jié)消融之后，所有患者腦灌注上升，同時(shí)有即刻和持續(xù)的記憶和認(rèn)知功能提高。2005～2012年，Wolters等[11]使用二維相位對比磁共振成像(MRI)也證明腦灌注與癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，在4 759名參與者(中位年齡61.3歲，55.2%女性)中，隨訪時(shí)間為6.9年，123名參與者患有癡呆癥(97例阿爾茨海默病)。 較低的腦灌注與較高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HRs為1.31，95%CI 1.07～1.61)，僅與阿爾茨海默病類似，并且未考慮卒中。提示較低的腦灌注與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

2.3炎性狀態(tài)的長期存在 Crandall 等[12]對房顫患者中C反應(yīng)蛋白(CRP)研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平明顯高于正常對照組，同時(shí)，血中其他炎性指標(biāo)如白介素-6(IL-6)等也增高明顯。這種炎性反應(yīng)和高凝狀態(tài)均提示血栓形成，而這又增加了卒中和癡呆發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。程顏梅[13]對121例腦卒中患者入院后1、3、5、7、14 d分別進(jìn)行MMSE(簡明精神狀態(tài)檢查量表)評分及血清炎性細(xì)胞因子(CRP、IL-6、IL-10等)及血小板活化因子等水平的檢測，并以100例健康體檢者作為對照組，結(jié)果顯示腦卒中后炎性因子增加、血小板活化可能與認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Hall等[14]還發(fā)現(xiàn)多種炎性因子都與認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病、癡呆獨(dú)立相關(guān)，研究調(diào)查了患有輕度阿爾茨海默病的樣本中心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床生物標(biāo)志物(膽固醇、甘油三酯和膽固醇)、一系列全身炎癥標(biāo)志物(CRP、TNF-α、IL-7、IL-10、IL-15、IL-18)和微血管粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)的關(guān)系。194例被診斷患有輕度至中度可能的阿爾茨海默病，樣本是由127名女性和67名男性組成，結(jié)果顯示IL-15、VCAM和甘油三酯與精神癥狀呈負(fù)相關(guān)，膽固醇和同型半胱氨酸與精神癥狀呈正相關(guān)，這些生物標(biāo)志物占神經(jīng)精神癥狀總數(shù)變異的16.1%。IL-7、IL-18和VCAM-1與精神病的癥狀呈負(fù)相關(guān)，占總方差的10%。

2.4存在共同的遺傳危險(xiǎn)因素 Roussotte 等[15]研究顯示，載脂蛋白ApoE-ε4等位基因存在于大約25%的有發(fā)生早期阿茲海默病癡呆的人群當(dāng)中。同時(shí)，ApoE-ε4等位基因亦是預(yù)示創(chuàng)傷性腦損傷患者或腦出血患者不良神經(jīng)預(yù)后、譫妄改善不良的指標(biāo)之一。因此，ApoE-ε4等位基因的出現(xiàn)其實(shí)也提示這是大腦喪失了對損傷或應(yīng)激的反應(yīng)能力。此等位基因也許和由于房顫導(dǎo)致腦血管應(yīng)激狀態(tài)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。近期即有Rollo 等[16]對132名房顫患者的研究證實(shí)，在房顫患者中攜帶ApoE-ε4等位基因和罹患癡呆獨(dú)立相關(guān)(OR=1.82；P=0.017)。

3 癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響因素

3.1抗凝治療 根據(jù)CHA2DS2-VASc評分及危險(xiǎn)因素，房顫患者可使用不同的抗凝藥物。研究人員[17]將2006年至2014年間瑞典所有住院診斷為房顫但是之前無癡呆診斷的患者納入回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)，相比于沒有進(jìn)行抗凝治療的患者，接受抗凝治療的患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低了29%(RR為0.71，95%CI0.68～0.74)。由此可見，沒有接受口服抗凝治療的房顫患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高。Jacobs等[18]報(bào)道，與使用華法林相比，使用利伐沙班癡呆降低55.3%，阿哌沙班降低22.5%，達(dá)比加群降低22.2%，提示新型口服抗凝藥在預(yù)防癡呆方面較華法林效果好。

3.2控制心室率治療 近期Bunch 等[18]報(bào)道了慢性房顫患者心室率控制對癡呆的影響，發(fā)現(xiàn)心室率持續(xù)監(jiān)測低于75次/分的人群比高心室率人群更易發(fā)生癡呆。雖然此研究并未提供控制心室率采用了何方案，也未提供認(rèn)知功能缺陷的類型，但此研究至少給臨床工作展現(xiàn)了一個(gè)新的視角，即到底心室率控制在多少范圍是合適的、能在最大程度上不影響腦的灌注狀態(tài)。

3.3射頻消融手術(shù) 除此之外，Bunch 等[19]還報(bào)道了房顫射頻消融手術(shù)后，采用長期藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)的患者，無論CHADS2評分多少，發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)均較低。而評分在0～1分的患者長期服用阿司匹林僅能保持低腦缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，此研究中也發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)的患者所有卒中事件均發(fā)生在口服華法林抗凝治療的患者。這些數(shù)據(jù)總的提示，患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)可被射頻消融手術(shù)或者改變房顫自然病程的方法所修改。如果對低?；颊咝猩漕l消融可以降低微血栓事件、且無需長期堅(jiān)持抗凝治療，那么結(jié)果同樣亦會(huì)降低罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。Bunch 等[19]對4 212名行房顫消融的患者(消融組)、16 848名藥物控制房顫未行消融手術(shù)的患者(藥物組)、以及16848名并未罹患房顫的人群(無房顫組)進(jìn)行跟蹤隨訪3年余。消融組與藥物組相比，發(fā)生卒中或死亡的事件明顯降低，幾乎接近于無房顫人群。消融組、藥物組、無房顫組發(fā)生阿茲海默病癡呆的幾率分別為0.2%、0.9%、0.5%，消融組與藥物組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，消融組與無房顫組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他類型的癡呆發(fā)生率在消融組也明顯降低。消融組和無房顫組相同的結(jié)局提示疾病的病程可因治療方法有所改變。

當(dāng)然國際上也有不同的爭鳴出現(xiàn)，正在進(jìn)行的CABANA研究是對房顫消融術(shù)后認(rèn)知功能變化監(jiān)測的前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)。從認(rèn)知功能變化的立場看，消融術(shù)并不是沒有任何風(fēng)險(xiǎn)。消融術(shù)后MRI發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀的腦損傷約占10%～25%，這說明抗凝治療和消融手術(shù)一樣有風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)知功能障礙在消融術(shù)后90天變化顯著。但是另一組Deneke 等[20]的研究帶來好消息，消融術(shù)后1年復(fù)查MRI提示原有的腦損傷均不同程度的自愈、且不留任何疤痕。這也是為什么之前所討論的房顫消融術(shù)后癡呆發(fā)生率低的原因。

3.4他汀類藥物 有研究發(fā)現(xiàn)在非房顫患者中他汀類藥物可降低癡呆發(fā)病率，那么在房顫患者中是否可降低？Chao等[21]研究了51 253例接受他汀治療的年齡≥60歲的房顫患者。對于每個(gè)研究者，選擇4個(gè)未接受他汀類藥物的年齡和性別匹配的房顫受試者作為對照組(n=205 012)。比較兩組非血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪期間，17 201例患者出現(xiàn)非血管性癡呆。他汀組非血管性癡呆的年發(fā)病率低于對照組(1.89% vs 2.20%；P<0.001)。他汀類藥物對非血管性癡呆的發(fā)生具有保護(hù)作用，調(diào)整后的危險(xiǎn)比(HR)為0.832(95%CI， 0.801～0.864)。他汀類暴露時(shí)間與非血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，提示在這個(gè)大規(guī)模的全國性隊(duì)列研究中，他汀類藥物的使用與房顫中非血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。使用更有效的他汀類藥物和更長的暴露時(shí)間可能與更大的益處相關(guān)。

4 房顫患者認(rèn)知功能的評估以及早期預(yù)測因子

Ball等[22]納入了260例、年齡在(72±11)歲、其中男性占53%、CHA2DS2-VAsc評分在(4±2)分的慢性房顫住院患者，對他們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在視空間、執(zhí)行功能及近記憶受損。通過匹配年齡和性別后發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙的患者受教育程度更低，CHA2DS2-VASc評分更高。Chou 等[23]發(fā)現(xiàn)CHADS2得分每增加1分，相關(guān)血管性癡呆危險(xiǎn)增加54%，阿爾茨海默病危險(xiǎn)增加40%。研究者認(rèn)為受教育程度、CHA2DS2-VAsc評分及地高辛的使用可能為輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子。

隨著中國逐漸邁入人口老齡化的社會(huì)，預(yù)防和延緩認(rèn)知功能受損、癡呆是當(dāng)前刻不容緩的工作。希望在不久的將來，對于此方面的研究能為房顫的治療開辟一個(gè)新的紀(jì)元。