骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7對腦梗死神經保護作用的研究進展

康凱，佡劍非

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）最初是從具有骨誘導活性的去礦化骨基質中提取出來的，是誘導骨發(fā)生的主要細胞因子之一。目前，BMP對各系統(tǒng)的生理作用仍未完全闡明，有研究發(fā)現，腦梗死后BMP-7的表達上調，可以通過促進星型膠質細胞增多、抑制細胞凋亡及抗氧化應激等機制在神經修復中起重要作用[1]。

1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7

在人的幼年時期，BMP通過調節(jié)神經干細胞、控制脊髓和大腦背-腹軸的模式，在整個神經元發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用，也參與神經元細胞骨架重塑的過程。BMP屬于轉化生長因子-β超家族成員，其通過Ⅰ型和Ⅱ型BMP受體的異聚復合物進行信號傳遞。BMP Ⅱ型受體可通過激活與其結合的細胞骨架調節(jié)劑（如單絲氨酸蛋白激酶）介導神經元細胞骨架的重塑[2]。BMP及其受體在嚙齒類動物成年神經組織中也具有重要作用[3]。BMP-7，也被稱為成骨蛋白-1，具有誘導軟骨基質合成、促進軟骨修復的作用[4]。研究表明，BMP-7也在成年動物的神經組織中表達。Guixiu Yuan等[5]通過免疫化學分析檢測正常成年大鼠的脊髓，發(fā)現BMP-7可在所有成熟少突膠質細胞、含有神經元核心抗原的前角運動神經元及正常脊髓中的一些星形膠質細胞中表達。此后，Yuya Kusakawa等[6]用免疫組織化學方法研究了成年大鼠中樞神經系統(tǒng)的BMP-7水平，發(fā)現在星形膠質細胞和灰質的神經纖維中有豐富的BMP-7表達，在多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元中也觀察到BMP-7表達，這些數據表明BMP-7在動物腦組織中廣泛表達。

2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7對腦梗死的神經保護作用

2．1 BMP-7對腦梗死體積和神經功能恢復的影響 有研究發(fā)現，大鼠發(fā)生腦梗死后表達BMP-7的星型膠質細胞和運動神經元的數量顯著增加[7]。在成年大鼠發(fā)生局灶性腦缺血前，向大腦池內注入BMP-7，可以明顯減輕運動功能的損傷，同時可減少腦梗死的體積。大腦發(fā)生缺血性損傷后BMP-7表達增強，這種上調可能在缺血性腦組織中誘導內源性神經修復，而在腦缺血發(fā)生后24 h，向大腦池內注射BMP-7發(fā)現腦梗死體積無明顯縮小，但對運動功能的恢復有明顯的促進作用[8-9]。為了研究BMP-7濃度及注射的時間對運動神經的保護作用，Liju Luan等[10]對比了不同BMP-7濃度在缺血缺氧前后對大鼠神經元的作用，結果顯示缺氧缺血狀態(tài)可誘導體內和體外大腦皮質和尾殼核中的BMP-7表達增加，BMP-7的神經保護機制可能與抑制細胞凋亡有關，缺血缺氧前增加濃度的BMP-7預處理可刺激非受損神經元中的樹突發(fā)芽。C．Horbinski等[11]證明BMP-7可通過整合細胞核成纖維細胞生長因子受體1信號傳導途徑刺激交感神經元中的初始樹突生長。也有報道認為，BMP-7可上調交感神經元中的P75神經營養(yǎng)素受體mRNA，而該受體參與控制中樞神經元中的樹突生長[12]?；钚匝醮兀╮eactive oxygen species，ROS）是中樞神經系統(tǒng)中神經發(fā)生所必需的，Vidya Chandrasekaran等[13]證明在大鼠缺血模型中，BMP-7誘導神經元樹突的增長是通過ROS介導的信號傳導完成的。

綜上所述，目前的基礎研究提示BMP-7可能通過抑制細胞凋亡、促進樹突生長等過程促進運動神經元的恢復[14]。

發(fā)生腦缺血時，上調的BMP-7會促進星形膠質細胞DNA的合成和分化，因此在缺血灶周圍會出現反應性膠質細胞增生[15-18]。有報道顯示，在鼠腦缺血預處理（ischemic preconditioning，IPC）模型中，星形膠質細胞能夠顯著增加乳酸的濃度，維持神經元的突觸連接，為神經元提供能量，增加神經元的缺血耐受性[19]。星形膠質細胞表達的多種神經遞質受體、通道和轉運體等在調節(jié)腦缺血方面也很重要。例如，在IPC模型中，反應性星形膠質細胞通過釋放ATP和谷氨酸等神經遞質，增加神經元缺血耐受作用。同時，在反應性星形膠質細胞中，ATP受體的離子通道P2X7受體上調，導致缺氧誘導因子-1α的上調，缺氧誘導因子-1α可以通過促紅細胞生成素、葡萄糖轉運體-等作為其靶基因，來保護缺血性損傷的神經[20]。因此，BMP-7可間接通過促進星型膠質細胞DNA的合成和分化來保護缺血腦組織。

2．2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7抑制細胞凋亡作用Byunghee Henry Han等[21]發(fā)現腦缺氧缺血損傷可導致半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3）的激活，而caspase-3是細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，阻斷這種激活可抑制細胞凋亡。此外，Yuhua Sun等[22]通過大腦中動脈閉塞的大鼠梗死模型，發(fā)現caspase-3抑制劑可有效抑制急性腦梗死大鼠腦組織細胞凋亡，證實細胞凋亡參與腦梗死的發(fā)生。在缺血性腦損傷中，高水平的BM P-7可降低caspase-3活性，減少腦梗死的面積，因此提出BMP-7對梗死后神經的保護作用可能與細胞凋亡有關。既往研究表明甲基苯丙胺可以增強腦缺血引起的神經變性。Hui Shen等[16]通過實驗驗證了經甲基苯丙胺預處理的卒中動物的腦梗死面積增加和caspase-3/7活性增強，而BMP-7預處理則減弱了這兩種反應，表明BMP-7可能通過抑制細胞凋亡來減少小鼠腦中因甲基苯丙胺和缺血而引起的腦組織損傷。也有實驗表明，BMP-7可降低從大鼠胚胎的大腦皮層獲得的原代皮質培養(yǎng)物中過氧化氫介導的細胞凋亡，起到神經保護作用[23]。類似地，將含有高水平BMP-7蛋白的胎兒腎組織移植到大鼠腦內，可降低卒中大鼠的caspase-3的活性和腦梗死的面積[24]。Junhong Guan等[25]的實驗也論證了在IPC缺血再灌注24 h后BMP-7 mRNA和蛋白表達增加，相比預處理抑制BMP-7的對照組，實驗組缺血組織中caspase-3的水平也較低。因此，抗凋亡機制可能參與BMP-7介導的缺血性損傷的保護作用[26]。

2．3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7對氧化應激的影響在腦梗死等病理條件下，引起氧化應激的ROS的過量產生，可被內源性抗氧化劑中和，會使其細胞儲備被耗盡[27]。而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）被認為是兩種重要的清除自由基酶，可以阻止腦缺血所致的活性氧的產生[28]。先前的研究表明，BMP-7可減弱缺氧誘導或過氧化氫誘導的大鼠胚胎大腦原代皮層中乳酸脫氫酶活性的增加[23]。有實驗表明，通過對大鼠大腦中動脈栓塞模型（對大鼠進行2 h短暫性大腦中動脈閉塞）再灌注時靜脈注射BMP-7，結果發(fā)現BMP-7處理組丙二醇含量顯著降低（丙二醇含量是脂質過氧化的一項指標，在腦缺血再灌注損傷后明顯升高），此外，BMP-7處理顯著提高了SOD和GSH-Px活性，表明BMP-7對神經的保護作用可能歸因于減弱腦缺血后脂質過氧化作用[29]。這些數據表明BMP-7可能通過抑制氧化應激對腦缺血再灌注損傷的起到保護作用。

綜上所述，BMP-7作為一種新型的神經元保護因子，其在中樞神經系統(tǒng)的保護作用引起人們廣泛重視。細胞凋亡與氧化應激在腦梗死疾病的發(fā)展過程中具有重要作用。BMP-7在對抗細胞凋亡及氧化應激方面，展示出巨大的潛力。目前關于BMP-7對于腦缺血研究大多來自實驗室，今后仍需開展大量的臨床研究。隨著科技進步和醫(yī)療發(fā)展，人類對腦梗死的病理生理機制和BMP-7對腦缺血保護作用認識的不斷加深，BMP-7將來有望為腦梗死疾病的防治提供實際應用價值。