張亮 李宏超 宋慧 周一新*

（北京積水潭醫(yī)院1.矯形骨科；2.風(fēng)濕免疫科，北京 100035）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一種以慢性炎癥和新骨形成為特征性表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要累及中軸骨和骶髂關(guān)節(jié)，并伴外周關(guān)節(jié)受累和關(guān)節(jié)外受累表現(xiàn)，最終導(dǎo)致炎性腰背痛和脊柱活動(dòng)受限。AS致殘性很強(qiáng)，約1/3患者可喪失勞動(dòng)能力[1-3]。

值得關(guān)注的是，兩種互為矛盾的病理過(guò)程，即皮質(zhì)骨區(qū)域的新骨形成和松質(zhì)骨區(qū)域的骨量丟失幾乎同時(shí)發(fā)生于上述AS的好發(fā)部位，導(dǎo)致AS患者骨質(zhì)疏松（osteoporosis,OP）的發(fā)生[4,5]。OP 是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退化為特征的疾病，臨床上表現(xiàn)為骨密度（bone mineral density,BMD）降低，可導(dǎo)致骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。OP 是AS 常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率可達(dá)19%～62%[6-8]，而合并脊柱骨折的發(fā)生率達(dá)1%～19%[6,8-11]。本文旨在介紹近年來(lái)國(guó)際上關(guān)于AS 合并OP 發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展，并簡(jiǎn)要回顧其治療經(jīng)驗(yàn)。

1 發(fā)病機(jī)制

目前AS合并OP的確切機(jī)制尚不明確，文獻(xiàn)上引用較多的解釋包括機(jī)械原因、炎癥因素、骨代謝失衡以及醫(yī)源性因素等。早期由Rubinstein[12]提出的機(jī)械原因較為容易接受。AS 患者可因疼痛、晨僵而發(fā)生活動(dòng)受限甚至出現(xiàn)制動(dòng)，使得戶外運(yùn)動(dòng)和日照時(shí)間不足，毫無(wú)疑問(wèn)將導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松。然而，大部分患者在出現(xiàn)活動(dòng)受限之前就已合并OP，因此機(jī)械因素的理論只能解釋病程較長(zhǎng)的患者，而炎癥過(guò)程則貫穿AS的始終。

Sieper等[13,14]將AS的新骨形成過(guò)程歸納為以下三個(gè)步驟：①活動(dòng)性炎癥期；②炎癥導(dǎo)致軟骨和骨的侵蝕并最終導(dǎo)致骨缺損，并伴有纖維和脂肪組織等疏松性組織修復(fù)填充骨缺損病灶；③病灶中修復(fù)組織骨化，韌帶骨贅形成（如炎癥消退則骨化過(guò)程更加明顯)。新骨生成更易出現(xiàn)在炎癥已消退或?qū)⑾说牟课?。AS 患者體內(nèi)炎癥通常是波動(dòng)性的，可間斷累及多個(gè)關(guān)節(jié)，或同一關(guān)節(jié)反復(fù)出現(xiàn)炎癥進(jìn)展和消退的轉(zhuǎn)換過(guò)程[15]。但值得注意的是，上述新骨形成的位點(diǎn)更多集中在肌腱、韌帶以及關(guān)節(jié)囊在骨表面附著點(diǎn)的位置，即起自于附著點(diǎn)的炎癥（Enthesis）。然而臨床上還可以觀察到另一種現(xiàn)象，即松質(zhì)骨區(qū)域的骨髓水腫現(xiàn)象，病理上稱之為骨炎（Osteitis）。通過(guò)BMD 測(cè)定可以發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域炎癥的轉(zhuǎn)歸為進(jìn)行性骨量丟失，即BMD持續(xù)下降。研究發(fā)現(xiàn)，AS患者BMD下降主要見(jiàn)于高疾病活動(dòng)程度者，即BMD 與急性炎癥因子，如CRP 呈負(fù)相關(guān)[16-18]。參與炎癥反應(yīng)的主要炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）、白細(xì)胞介素-1（interleukin,IL-1）、IL-2、IL-6以及IL-17等在AS患者OP形成中起重要作用[19,20]。TNF-α是由單核細(xì)胞、T細(xì)胞以及吞噬細(xì)胞等分泌的一種炎癥因子，其主要生理作用包括抑制成骨細(xì)胞分化凋亡，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞募集；誘導(dǎo)膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等蛋白水解酶合成，干擾軟骨形成。已有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者經(jīng)以TNF-α為靶點(diǎn)的生物制劑治療后，不僅炎癥反應(yīng)得到有效控制，BMD也會(huì)發(fā)生顯著改善[21-23]。

近年來(lái)，隨著骨免疫學(xué)相關(guān)研究的日益深入，關(guān)于AS 的發(fā)病機(jī)制特別是合并OP 方面得到大量研究結(jié)果。由細(xì)胞核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB,RANK）、細(xì)胞核因子KB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）以及骨保護(hù)素（osteoprotegerin,OPG）構(gòu)成的RANKL/RANK/OPG通路被認(rèn)為是骨重構(gòu)的最終共同通路，其主要功能為調(diào)控破骨細(xì)胞的生成和功能，從而控制成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡關(guān)系[24]。Chen 等[25]發(fā)現(xiàn)AS患者OPG及RANKL水平均顯著高于健康對(duì)照，且OPG水平與炎癥活動(dòng)狀態(tài)呈正相關(guān)趨勢(shì)，和脊柱活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。Maillefert 等[23]研究發(fā)現(xiàn)RANKL在AS 患者的T 細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)，而外周血OPG 濃度降低，并與其BMD 水平顯著相關(guān)，并著重分析了RANKL/OPG 比值對(duì)于判定RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)失衡的意義。研究發(fā)現(xiàn)AS合并OP者RANKL/OPG比值更高，且該比值與其影像學(xué)骨侵蝕程度呈正相關(guān)。

1,25(OH)2D3在骨形成和骨代謝方面也具有重要意義，體現(xiàn)在其作為維生素D活性形式發(fā)揮其激素調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還具有重要的內(nèi)源性免疫調(diào)節(jié)功能，調(diào)控AS 的炎癥發(fā)展和骨代謝平衡[26-28]。維生素D 受體（vitamin D receptor,VDR）多形性被認(rèn)為與AS 合并OP 有關(guān)。Obermayer-Pietsch 等[26]的研究提示在男性AS 患者中，維生素D 受體的FOKⅠ基因與髖關(guān)節(jié)BMD 及疾病活動(dòng)度參數(shù)密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)低BMD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhao 等[27]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)11篇橫斷面研究中的7篇提示AS患者25-羥維生素D（25-OH-VD）較對(duì)照組降低，5篇提示25-羥維生素D與疾病活動(dòng)度存在負(fù)相關(guān)。

此外，AS患者由于長(zhǎng)期服藥導(dǎo)致醫(yī)源性O(shè)P的情況并不少見(jiàn)，特別見(jiàn)于長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)并發(fā)的進(jìn)食減少和營(yíng)養(yǎng)吸收障礙以及糖皮質(zhì)激素相關(guān)性O(shè)P。

2 診斷

目前，無(wú)論是國(guó)際還是國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)AS合并OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南，臨床上也存在內(nèi)科、骨科和康復(fù)科醫(yī)師甚至是?？频娘L(fēng)濕免疫內(nèi)科和關(guān)節(jié)脊柱外科醫(yī)師對(duì)此重視不足的現(xiàn)象。其中原因主要源于以下兩個(gè)方面：①AS 起病早，疾病活動(dòng)高峰期處于成年期，主診醫(yī)師的治療重點(diǎn)多側(cè)重于抗炎和抑制新骨形成而忽略了對(duì)于OP 的早期診斷和糾正。而AS 合并OP 的臨床癥狀多輕微或不典型，甚至是已經(jīng)并發(fā)脊柱骨折（胸椎骨折多見(jiàn)），并常因缺少明確外傷史和癥狀與AS自身腰背痛癥狀相似而容易被漏診。②傳統(tǒng)對(duì)于OP檢查的金標(biāo)準(zhǔn)——雙能X線吸收測(cè)量法（dual-energy X-ray absorptiometry,DEXA）對(duì)于AS 合并OP的篩查容易受到新骨形成的影響而出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。上文提到，AS合并OP的發(fā)生率在19%～62%之間，但實(shí)際情況應(yīng)該比這一數(shù)值更高。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的研究通過(guò)問(wèn)卷形式調(diào)查了310 位英國(guó)風(fēng)濕病?？漆t(yī)生對(duì)于AS合并OP的認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀，結(jié)果僅32%的醫(yī)生在日常工作中對(duì)AS 患者篩查了OP，92%首選DEXA測(cè)量BMD[29]；33%的醫(yī)生建議患者改善飲食，99%建議加強(qiáng)鍛煉；對(duì)骨量減少患者，54%的醫(yī)生使用鈣劑和維生素D，21%使用二膦酸鹽：對(duì)合并OP 患者，77%的醫(yī)生使用二膦酸鹽，32%使用鈣劑和維生素D；12%的醫(yī)生從不使用鈣劑、維生素D和二膦酸鹽。

目前臨床上常用的BMD 測(cè)定方法包括以下幾種：?jiǎn)喂庾游諟y(cè)定法（single photon absorptiometry,SPA）、DEXA、定量CT（quantitative CT,QCT）、超聲波測(cè)定法（quantitative ultrasound,QUS）。其中DEXA 輻射劑量低、價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)單，應(yīng)用最為廣泛。然而，由于自身的平面投影特性，DEXA 難以區(qū)分松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨，并會(huì)受到主動(dòng)脈鈣化、退行性骨關(guān)節(jié)病、壓縮性骨折以及新骨形成等一系列因素的影響。具體到AS 患者，隨病情進(jìn)展而出現(xiàn)的新生骨將會(huì)掩蓋骨小梁的丟失而造成假陰性結(jié)果[30-34]。因此，很多學(xué)者建議選擇側(cè)位投照法判斷腰椎區(qū)域的DEXA 數(shù)值[30,32,33]或參考受新骨形成影響相對(duì)較小的股骨頸、Ward 三角區(qū)域的DEXA 數(shù)值[31,32]。QCT 方法用臨床CT機(jī)的X線衰減原理，加上外置體模，將掃描圖像的CT值準(zhǔn)確轉(zhuǎn)換成羥基磷灰石等效密度。QCT具有以下優(yōu)勢(shì)：①測(cè)量容積性骨密度，不受骨骼大小及形態(tài)影響；②區(qū)分松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨，前者發(fā)生骨丟失更加顯著，且對(duì)治療的反應(yīng)均比后者敏感；③基本不受脊柱和髖關(guān)節(jié)退行性變的影響；④可以整合其他軟件進(jìn)行3D 空間的形態(tài)學(xué)測(cè)量[35,36]。Korkosz 等[36]比較了15 例未行藥物治療的AS 患者十年來(lái)的BMD變化結(jié)果。脊柱QCT 的BMD 值呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，而相對(duì)應(yīng)的DEXA 結(jié)果則有所上升。影像學(xué)進(jìn)展明顯組患者的BMD值低于早期病變組患者。QUS測(cè)量跟骨骨密度，簡(jiǎn)單價(jià)廉，可作為一種篩查AS 合并OP 的方法，但測(cè)量部位局限，無(wú)法測(cè)量脊柱和髖關(guān)節(jié)等核心部位，故診斷價(jià)值不如DEXA和QCT。

3 治療

對(duì)于AS合并OP的治療，可以參照國(guó)際評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎工作組（Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society,ASAS）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）針對(duì)AS 的治療指南[37,38]，主要包括基礎(chǔ)治療、藥物治療和手術(shù)治療等方面。

AS 合并OP 的基礎(chǔ)治療包括以下幾點(diǎn)：①加強(qiáng)AS患者的宣教，力求患者充分了解繼發(fā)OP的嚴(yán)重后果和治療原則、藥物的用法療程和不良反應(yīng)等；②加強(qiáng)對(duì)AS 患者的心理輔導(dǎo)，必要時(shí)可以囑患者就診精神?？疲苊饣颊咭蚪箲]、抑郁、疲勞和睡眠障礙等精神心理類并發(fā)癥出現(xiàn)治療依從性下降的情況；③加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，宜多進(jìn)食高鈣食物，并適度延長(zhǎng)戶外活動(dòng)和日曬時(shí)間。嚴(yán)格戒煙，控制體重；④制定個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)康復(fù)計(jì)劃。囑患者運(yùn)動(dòng)前應(yīng)充分熱身，盡可能參加游泳、徒步等有氧運(yùn)動(dòng)和瑜伽等拉伸運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)椎旁肌肉和增加肺活量，同時(shí)避免高速及沖撞類運(yùn)動(dòng)以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)；⑤盡量避免可能導(dǎo)致脊柱彎曲和大關(guān)節(jié)屈曲的姿勢(shì)和體位，坐立位時(shí)應(yīng)盡量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢(shì)，睡姿盡量取仰臥位，硬床為宜；定期測(cè)量身高、胸廓擴(kuò)張和脊柱前屈側(cè)屈等數(shù)據(jù)[37-40]。

目前，AS合并OP的藥物干預(yù)應(yīng)以鈣劑和維生素D 制劑為基礎(chǔ)，適用于AS 早期合并骨量減少的患者。而對(duì)于明確合并OP 或合并骨折的患者，可以考慮聯(lián)用強(qiáng)效的骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑，包括二膦酸鹽、特立帕肽、靶向藥物如狄諾塞麥等，但尚缺乏有力的隨訪數(shù)據(jù)支持其臨床應(yīng)用。對(duì)于AS患者BMD提升效果最為確切的仍然是生物制劑治療，這說(shuō)明炎癥干預(yù)仍然處于AS 治療的核心地位[41]。Harron 等[41]在一項(xiàng)薈萃分析中共納入8 項(xiàng)關(guān)于TNF-α 拮抗劑治療AS患者隨訪2年以上的BMD變化結(jié)果，共包括568例，年齡為36～48歲，病程為9～17年。治療1年和2年后腰椎BMD分別提高5.1%和8.6%，髖關(guān)節(jié)總BMD分別提高1.8%和2.5%，而股骨頸BMD無(wú)顯著變化。

綜上，AS 合并OP 的情況相當(dāng)普遍，但臨床醫(yī)師對(duì)其重視不足。發(fā)病機(jī)制包括機(jī)械原因、炎癥因素、骨代謝失衡以及醫(yī)源性因素等，其中炎癥因素占主導(dǎo)地位，因此在治療上仍然以抗炎治療為主，必要時(shí)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗OP藥物。臨床上診斷AS合并OP除傳統(tǒng)的DEXA方法外可以考慮采用QCT方法，特別是針對(duì)病史較長(zhǎng)的重癥患者。