張賽 張仁坤 符鋒

重型顱腦創(chuàng)傷（severe traumatic brain injury，sTBI）急性期管理的關(guān)鍵是減少因顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）升高、腦灌注壓不足引起的繼發(fā)性損傷，故ICP 監(jiān)測(cè)成為sTBI 患者管理的重要部分[1,2]。本次結(jié)合文獻(xiàn)和筆者30 余年對(duì)sTBI 后ICP 管理經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，與大家學(xué)習(xí)交流ICP 監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用的演變及ICP 軌跡建模的臨床研究。

一、ICP 監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用的演變

首批神經(jīng)病學(xué)重癥監(jiān)護(hù)室分別于1932 年（美國(guó)約翰·霍普金斯醫(yī)院）、1954 年（英國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)醫(yī)院）開設(shè)，直到20 世紀(jì)五六十年代，神經(jīng)病學(xué)重癥監(jiān)護(hù)室裝配了大量用于TBI 患者診療的設(shè)備。計(jì)算機(jī)輔助監(jiān)測(cè)技術(shù)使ICP 逐漸被確立為復(fù)雜且臨床相關(guān)的信號(hào)。醫(yī)生們由于認(rèn)識(shí)到預(yù)防腦缺血、缺氧的重要性而使TBI 管理發(fā)生一系列重大變化。首先，將sTBI 患者從神經(jīng)外科病房轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室中加以治療。隨后，基于腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）/ICP 管理協(xié)議和多模態(tài)腦監(jiān)測(cè)技術(shù)，醫(yī)生們開始聚焦ICP 和CPP。1996 年美國(guó)第1 版《重型顱腦創(chuàng)傷救治指南》（以下簡(jiǎn)稱指南）提出ICP 監(jiān)測(cè)指征、監(jiān)測(cè)技術(shù)、閾值等問題，2000 年（第2 版）、2007 年（第3 版）、2016 年（第4 版）陸續(xù)更新的指南中始終將ICP 作為重要章節(jié)予以闡述。國(guó)內(nèi)江基堯教授、高亮教授、胡錦教授等結(jié)合各自臨床實(shí)踐對(duì)ICP 監(jiān)測(cè)也有所論述[3-5]。筆者團(tuán)隊(duì)至今已完成16 000 余例ICP 監(jiān)測(cè)臨床病例，深刻感受到ICP 監(jiān)測(cè)優(yōu)化了TBI患者的管理。現(xiàn)結(jié)合英國(guó)劍橋大學(xué)阿登布魯克醫(yī)院25 年間ICP 監(jiān)測(cè)參數(shù)的研究結(jié)果淺談ICP 監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用的演變情況[6]。

研究小組對(duì)1146 例需要ICP 監(jiān)測(cè)的sTBI 患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，監(jiān)測(cè)參數(shù)包括：ICP、CPP、腦壓力反應(yīng)指數(shù)（pressure reactivity index，PRx）。將1992～2017 年以5 年為節(jié)點(diǎn)劃分成5 個(gè)時(shí)期，最終納入1112 例患者，平均年齡為38 歲，男性867 例，776 例（69.8%）為初級(jí)傷情被即評(píng)定為sTBI，其余患者部分為繼發(fā)性損傷。ICP 監(jiān)測(cè)持續(xù)時(shí)間平均為114.08 h，248 例患者死亡。研究結(jié)果顯示如下：

1.ICP 平均值下降：25 年間，ICP 平均值下降了8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），ICP＞20 mmHg 的時(shí)間百分比從＞30%下降至＜10%。由于ICP 升高與腦血流量和新陳代謝有關(guān)，故TBI 治療指南的主要原則是有效降低ICP。ICP 逐年下降可能表明治療頻率不斷增加、治療效果有所提升、監(jiān)測(cè)隊(duì)列的ICP“基線”下降，這歸因于大多數(shù)神經(jīng)創(chuàng)傷中心的TBI 管理策略正不斷發(fā)展。這些改變包括高滲鹽水與甘露醇的應(yīng)用，在疑難病例患者中使用多模態(tài)監(jiān)測(cè)以便實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，更加快速獲取影像學(xué)資料和治療占位性病變。此外，隨著人口老齡化，年齡分布已向老年患者轉(zhuǎn)移(盡管幅度不大)，這也可能是ICP 較低的因素。

2.CPP 平均值升高：1994～2000 年，CPP 平均值快速升至80 mmHg，這也例證了引入ICP/CPP 管理協(xié)議如何直接影響患者生理參數(shù)。Rosner 等[7]提出，維持稍高的CPP 值可能會(huì)減少血管舒張性對(duì)ICP波的刺激，從而獲得更穩(wěn)定的ICP，并由此為CPP 導(dǎo)向療法的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。在此背景下采用CPP 導(dǎo)向療法后，每例患者的CPP 平均高原波（A 波）數(shù)量有所下降。CPP 導(dǎo)向療法推廣幾年后，CPP 值明顯保持較高水平，盡管通過(guò)頸內(nèi)靜脈血氧飽和度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高CPP 值可預(yù)防繼發(fā)性損傷，但其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局并無(wú)顯著影響，這可能由于CPP 值的上升源于急性肺損傷相關(guān)升壓劑的使用和維持所需液體。隨后更新指南以反應(yīng)上述情況，故CPP 逐漸下降并處于約75 mmHg 的平臺(tái)期。2015～2017 年，CPP 下降了約7 mmHg，其源于臨床實(shí)踐的改變，即將ABP 傳感器從右心房水平面移至腦室間孔水平面。

3.PRx 保持穩(wěn)定：PRx 并未隨時(shí)間出現(xiàn)明顯波動(dòng)（1996～2017 年）。PRx 等由連續(xù)監(jiān)測(cè)指標(biāo)ICP 和ABP 推算而得的二級(jí)指標(biāo)可用于監(jiān)測(cè)患者生理學(xué)各個(gè)方面變化情況。PRx 已被作為腦血流自動(dòng)調(diào)控指標(biāo)，且因其可隨時(shí)間連續(xù)計(jì)算，故較其他直接監(jiān)測(cè)方法具有實(shí)用優(yōu)勢(shì)。PRx 已被證實(shí)與TBI 患者預(yù)后有關(guān)（自身調(diào)節(jié)越差，預(yù)后越差），這在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型ㄟ^(guò)靜態(tài)自調(diào)節(jié)分析（金標(biāo)準(zhǔn)）得到進(jìn)一步驗(yàn)證，且與成人TBI 患者靜態(tài)調(diào)節(jié)率（基于PET 檢測(cè)）相對(duì)應(yīng)。由于腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與CPP 和ICP 存在內(nèi)在的聯(lián)系，這些參數(shù)的增量變化、良好的神經(jīng)危重癥護(hù)理、充分的通氣支持和系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持等可能對(duì)PRx產(chǎn)生有益的影響。

4.入院患者特征及死亡率：盡管25 年內(nèi)，研究隊(duì)列中TBI 患者平均年齡有所增加，入院GCS 評(píng)分保持穩(wěn)定，但整體死亡率沒有顯著變化。雖然其歸因于ICP 和CPP 的良好控制，但需特別指出的是，TBI患者預(yù)后（尤其是死亡率）不單受到ICP 的影響，還受顱外損傷的嚴(yán)重程度、合并癥、原發(fā)性損傷的嚴(yán)重程度、關(guān)鍵結(jié)構(gòu)（如腦干）損傷情況、患者本身因素和患者及其家屬治療期望等因素影響。對(duì)過(guò)去150 年sTBI 患者預(yù)后的回顧顯示，雖然TBI 后死亡率在1970～1990 年顯著下降，但在1990 年后死亡率沒有顯著降低（保持在35%左右）[8]。1990 年之前死亡率降低的原因可能與建立神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)單元有關(guān)，該專業(yè)單元可使患者獲得較好的循環(huán)和通氣管理，避免低血壓和低氧血癥，且可在快速進(jìn)行CT 掃描和手術(shù)。自1995 年以來(lái)，為了統(tǒng)一sTBI 患者的管理，學(xué)界相繼出版了相關(guān)顱腦創(chuàng)傷救治指南。一些報(bào)告表明，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)顱腦創(chuàng)傷救治指南的依從性不斷提高，TBI 患者結(jié)局有所改善。

二、ICP 軌跡建模的臨床研究

ICP 是包括個(gè)體的大腦彈性/順應(yīng)性、腦水腫發(fā)生/消退的機(jī)制、血管失調(diào)/血容量等多種因素的動(dòng)態(tài)產(chǎn)物，其還受到人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)等不可改變因素的影響?，F(xiàn)有的研究主要使用單一或者匯總的ICP 對(duì)患者進(jìn)行分類并確定治療效果。將ICP 視為一個(gè)時(shí)間不變的平均值，可能會(huì)掩蓋時(shí)間趨勢(shì)。這些平均值可能不足以區(qū)分日益異質(zhì)的TBI 人群：最近的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示的老年TBI 患者越來(lái)越多，而這些患者往往腦萎縮從而腦脊液代償空間增加、并發(fā)癥多、有著較低的生理儲(chǔ)備，其可能需要根本不同的ICP 模式以及最佳的治療方案。在精確醫(yī)學(xué)的時(shí)代，ICP 軌跡可能有助于準(zhǔn)確地分類TBI。對(duì)ICP 軌跡進(jìn)行分類可能是新方法的第一步，為未來(lái)的研究奠定了基礎(chǔ)，潛在地識(shí)別處于不利軌跡的患者，最終為早期或預(yù)防性干預(yù)提供機(jī)會(huì)。

基于群體的軌跡模型(group-based trajectory modeling，GBTM)是一種用于識(shí)別隨著時(shí)間推移而遵循某些測(cè)量變量的個(gè)體集群，其越來(lái)越多地用于醫(yī)學(xué)研究。美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)系Jha 等[9]使用GBTM 來(lái)定義ICP 軌跡，并在sTBI 患者中識(shí)別出可能不同的模式。

該研究為單中心前瞻性觀察性隊(duì)列研究（2000～2014 年），最終入選404 例患者（EVD353 例、腦實(shí)質(zhì)51 例），收集3 項(xiàng)重要指標(biāo)：（1）ICP 值：獲取1～120 h 的每小時(shí)ICP 測(cè)量值；（2）預(yù)后評(píng)估：6 個(gè)月GOS 評(píng)分（預(yù)后不良：GOS＜4 分；預(yù)后良好：GOS≥4 分）、殘疾評(píng)定量表評(píng)分、全因死亡率；（3）腦水腫基因型：獲得410 個(gè)DNA 樣品。2 個(gè)TAG 單核苷酸多態(tài)rs2237982 和rs7105832 可能與腦水腫有關(guān)，并被選擇來(lái)評(píng)估與ICP 軌跡的相關(guān)性。

基于統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，課題組最終模型確定了6個(gè)不同的軌跡組。ICP 軌跡每一組逐漸升高：（1）第1組（n=34）的ICP 較低，隨著時(shí)間的推移逐漸升高。主要受傷類型為腦實(shí)質(zhì)挫裂傷（intraparenchymal contusion，IPC）、硬膜下出血（subdural hemorrhage，SDH）或蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）。隨著時(shí)間的推移，ICP 值保持在較低水平，并且變異性小，改組患者預(yù)后不良。（2）第2 組（n=88）的ICP 高于第1 組，但持續(xù)在較低水平。主要受傷類型為SDH。ICP 值持續(xù)較低，變異性小。這些患者中有很大一部分接受了去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC），該組患者也預(yù)后不良。（3）第3 組（n=93）的ICP 數(shù)值是兩位數(shù)，罕見的峰值＞20 mmHg。由間歇性ICP 峰值和測(cè)量間高變異性的患者組成，主要的受傷類型為IPC 與SDH，該組預(yù)后良好。（4）第4 組（n=116）為最大組，間歇性ICP 峰值＞20 mmHg。在整個(gè)監(jiān)測(cè)期間，第4 組的ICP 高于第3 組，峰值頻率更高。該組患者的ICP 變異性也很高。IPC 與SDH是主要的受傷類型，該組預(yù)后良好。（5）第5 組（n=60）ICP 持續(xù)升高，為20～30 mmHg[平均(19.19±0.11)mmHg]，該組患者有持續(xù)性顱內(nèi)高壓和低變異性。主要的受傷類型為IPC 與SDH，DC 比例較低。對(duì)不良結(jié)果具有高度的預(yù)測(cè)性。（6）第6 組（n=13）是一個(gè)早期嚴(yán)重顱內(nèi)高壓的小隊(duì)列，在最初的48 h 內(nèi)ICP持續(xù)上升。樣本量最小的一組，有嚴(yán)重/難治性顱內(nèi)高壓，DC 比例高，預(yù)后不良。

ICP 軌跡組的ICP 變異性不同（P＜0.001），可能反映了ICP 依從性及順應(yīng)性的保持或者受損。不同ICP 軌跡組患者腦水腫情況存在差異。

影像學(xué)提示各組間腦水腫有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。第6 組水腫患者比例最高，第1 組最低，2～5組相似。rs2237982 和rs7105832 與TBI 后腦水腫有關(guān)。各軌跡組中rs2237982 基因型頻率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而rs7105832 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各ICP 軌跡組中rs2237982 雜合子比例不同（P＜0.05），第1 組中雜合子的比例較高（67.7%）。

不同ICP 軌跡組6 個(gè)月時(shí)GOS 和死亡率不同。第1 組（ICP 輕微上升）、2 組（DC 比例高，ICP 持續(xù)低水平）、5 組（ICP 持續(xù)高水平）和6 組（嚴(yán)重/難治性顱內(nèi)高壓）預(yù)后不良的比例顯著升高。第3 組（ICP持續(xù)＞10，偶見峰值＞20）和第4 組（ICP＞第3 組，頻繁見峰值）6 個(gè)月時(shí)存活的患者比例明顯較高。令人驚訝的是，低ICP 軌跡組和持續(xù)性顱內(nèi)高壓組均預(yù)測(cè)了不良結(jié)局。

此報(bào)道為觀察數(shù)據(jù)研究增加了一個(gè)新方法，即采用GBTM 定義ICP 軌跡，實(shí)質(zhì)是將臨床上散在的ICP 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)化統(tǒng)計(jì)分析，以期獲得常規(guī)方法以外的信息。這是一個(gè)很好的創(chuàng)新點(diǎn)，也為國(guó)內(nèi)同行打開了思路，筆者認(rèn)為該類方法同樣可以用于TBI 患者其他監(jiān)測(cè)參數(shù)的研究，使臨床工作實(shí)現(xiàn)由量到質(zhì)的提升。在此筆者呼吁廣大同行攜手合作，發(fā)揮國(guó)內(nèi)樣本量大、中心廣的優(yōu)勢(shì)，多中心開展ICP 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)收集，基于大數(shù)據(jù)分析，細(xì)化ICP 軌跡模型。如果經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和完善，ICP 軌跡模型與其他變量（包括神經(jīng)影像學(xué)、生物標(biāo)記物、自動(dòng)調(diào)節(jié)狀態(tài)、多模式數(shù)據(jù)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)）相結(jié)合，將有助于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、療效評(píng)估、精確的藥物開發(fā)和TBI 預(yù)后評(píng)估。