邊旭明 蔡艾杞 戚慶煒 朱寶生*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科產(chǎn)科中心，北京 100002；2.云南省第一人民醫(yī)院、昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 醫(yī)學(xué)遺傳科、云南省出生缺陷與罕見病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 云南昆明 650032)

出生缺陷(birth defects)也稱先天異常，是指出生前胚胎發(fā)育紊亂引起的異常(非分娩損傷所引起)，出生時(shí)或出生后可見的先天畸形(congenital malformation)、功能障礙和代謝紊亂的總稱，包括形態(tài)上的畸形(如脊柱裂)、細(xì)胞的異常(如先天性白血病)、染色體異常(如唐氏綜合征)、酶和結(jié)構(gòu)蛋白的異常(如苯丙酮尿癥)及生理功能異常(如盲、聾、啞)等。出生缺陷病因眾多，以遺傳和環(huán)境因素為主，遺傳因素如染色體畸變、染色體拷貝數(shù)異常、基因突變，環(huán)境因素包括生物、物理、化學(xué)、藥物和營(yíng)養(yǎng)因素等，在更多情況下出生缺陷是遺傳與環(huán)境因素交互作用的結(jié)果。部分出生缺陷可以通過治療干預(yù)緩解或改善疾病的不良后果，但重大出生缺陷目前還缺乏有效的治療措施，包括致死性疾病和出生后難以通過治療干預(yù)來改善患者生存的疾病。重大出生缺陷是引起新生兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙、嚴(yán)重殘疾甚至死亡的主要原因之一，給家庭和社會(huì)帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)。

1 國(guó)內(nèi)外出生缺陷防控情況

根據(jù)《全球出生缺陷報(bào)告》，全球每年約有790萬兒童出生時(shí)即患有某種嚴(yán)重的遺傳性或非遺傳性因素有關(guān)的出生缺陷，約占出生兒童總數(shù)6%[1]。每年270萬新生兒死亡中由出生缺陷所致的死亡超過10%，260萬死產(chǎn)中有19.2萬屬出生缺陷，每年的5歲以下兒童死亡中約有48.4萬人由出生缺陷導(dǎo)致(先心病和代謝病所致的死亡未統(tǒng)計(jì)在內(nèi))[2]。

我國(guó)是出生人口大國(guó)，每年活產(chǎn)嬰兒數(shù)量在1600萬～2000萬人，其中有出生缺陷的新生兒數(shù)量巨大；我國(guó)也是出生缺陷高發(fā)國(guó)家，出生缺陷發(fā)生率約為5.6 %[3]，與世界中等發(fā)達(dá)國(guó)家的平均水平接近，每年新增出生缺陷患兒約90萬例，其中出生時(shí)臨床明顯可見的出生缺陷每年約有25萬例[3]。出生缺陷在全國(guó)嬰兒死因構(gòu)成比中的順位由2000年的第4位上升至2011年的第2位，達(dá)到19.1%。出生缺陷已經(jīng)成為嚴(yán)重制約我國(guó)嬰兒死亡率的進(jìn)一步下降和人均期望壽命提高的重要公共衛(wèi)生問題，影響我國(guó)人口素質(zhì)和群體健康水平。防治重大出生缺陷，預(yù)防致死性出生缺陷，是滿足人們追求美好健康生活的基本保障，是每一個(gè)家庭都需要的基本醫(yī)療服務(wù)。

2 出生缺陷防控新時(shí)代

出生缺陷防控包括風(fēng)疹疫苗接種、增補(bǔ)葉酸或強(qiáng)化食品、計(jì)劃生育、社區(qū)教育、人群篩查、遺傳咨詢和婚前產(chǎn)前診斷服務(wù)等內(nèi)容[4]。受益于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，預(yù)防和減少重大出生缺陷發(fā)生和出生已成為可能，二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)[5]、染色體微陣列芯片(chromosomal mricoarray analysis，CMA)、串聯(lián)質(zhì)譜、多組學(xué)分析、人工合成染色體等新技術(shù)、新方法層出不窮，已經(jīng)可以對(duì)一部分重大出生缺陷進(jìn)行精準(zhǔn)篩查、精準(zhǔn)診斷。

經(jīng)過多年努力，出生缺陷防治工作取得明顯成效，對(duì)干預(yù)措施敏感的致死和嚴(yán)重致殘的出生缺陷發(fā)生率逐步下降。在認(rèn)識(shí)到葉酸代謝不足對(duì)誘發(fā)胎兒神經(jīng)管畸形的致病作用之后，通過孕前和孕早期補(bǔ)充葉酸的一級(jí)預(yù)防，再通過孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查和胎兒超聲檢查的二級(jí)預(yù)防，活產(chǎn)嬰兒中開放性神經(jīng)管缺陷發(fā)生率已經(jīng)下降到1/萬左右。20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)孕中期測(cè)定母血清甲胎盤蛋白、人絨毛膜促性腺激素等血清標(biāo)記物濃度可以篩查胎兒罹患唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)；90年代發(fā)現(xiàn)孕11～13周時(shí)B超測(cè)量胎兒頸項(xiàng)半透明帶厚度(nuchal translucency，NT)增厚與唐氏綜合征等染色體病有關(guān)，之后發(fā)展了孕早期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的一站式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(one-stop clinical assessment of risk，OSCAR)；近年來，隨著母體外周血胎兒游離DNA無創(chuàng)產(chǎn)前篩查(non-invasive prenatal screening，NIPS)的快速普及，其篩查精準(zhǔn)度已得到臨床證實(shí)[6]，在孕12～22周幾乎能夠篩查出所有的胎兒染色體數(shù)目異常疾病，同時(shí)還能提示較大片段的染色體微缺失微重復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)[7]，再通過CMA和NGS對(duì)胎兒染色體拷貝數(shù)變異(copy number variations, CNVs)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，將染色體微缺失微重復(fù)綜合征(microdeletion/microduplication syndromes, MDs)也逐漸納入染色體病的防控范圍，染色體病防控進(jìn)入了新時(shí)代。此外，以地中海貧血為代表的單基因遺傳病防控技術(shù)也得到完善，通過對(duì)婚前醫(yī)學(xué)檢查的新婚夫婦進(jìn)行攜帶者篩查，或者對(duì)未接受過地中海貧血篩查的早孕期孕婦進(jìn)行高通量測(cè)序的基因篩查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦實(shí)施胎兒的產(chǎn)前基因診斷，可以最大限度地減少重型地中海貧血患兒的出生[8]。

近年來，全外顯子組測(cè)序(whole exome sequencing，WES)的臨床應(yīng)用研究迅猛發(fā)展，對(duì)生育過復(fù)雜疾病、罕見病患兒的孕婦，在選擇其他診斷方法無法獲得明確診斷的產(chǎn)前病例中，可提供WES以盡可能確診先證者疾病，評(píng)估產(chǎn)前診斷可能性，并提供針對(duì)性產(chǎn)前診斷，避免再次生育類似患兒。同時(shí)，WES可以解決部分超聲異常但核型正常胎兒的遺傳診斷問題。WES在臨床產(chǎn)前診斷中具有巨大的潛力與廣泛的前景。

3 精準(zhǔn)的出生缺陷二級(jí)和三級(jí)預(yù)防

在進(jìn)行產(chǎn)前保健階段提供，主要通過產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷早期發(fā)現(xiàn)出生缺陷高風(fēng)險(xiǎn)者，并提供適宜的遺傳咨詢服務(wù)，以利于孕婦知情選擇、實(shí)施后續(xù)干預(yù)措施。目前的二級(jí)預(yù)防措施主要是一整套針對(duì)致死、致殘、致愚性重大先天性疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷綜合防控體系，包含了針對(duì)常見胎兒染色體非整倍體的母血清學(xué)篩查或無創(chuàng)DNA篩查，以核型分析和CMA為主流技術(shù)平臺(tái)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷，以及超聲和磁共振等影像學(xué)技術(shù)。完成對(duì)單基因病的產(chǎn)前診斷。利用影像學(xué)檢查(超聲和磁共振)對(duì)胎兒結(jié)構(gòu)異常進(jìn)行篩查，并進(jìn)一步對(duì)這些病例進(jìn)行產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷，目的是防止和減少上述重大出生缺陷胎兒出生，提高出生人口素質(zhì)。而對(duì)于出生后能夠早期診斷、治療，并取得較好康復(fù)效果的出生缺陷，則可以采用三級(jí)預(yù)防措施，包括新生兒身體檢查和遺傳代謝病、聽力障礙、先天性心臟病等新生兒疾病篩查。一些常見單基因遺傳病如苯丙酮尿癥、葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏、大多數(shù)種類的先天性心臟大血管畸形等出生缺陷，早期治療可有效預(yù)防疾病對(duì)患兒智力的損害甚至挽救生命。手術(shù)是重要的治療內(nèi)容，60%以上的出生缺陷兒存在單器官、單系統(tǒng)或單肢先天性畸形，通過具有成本效益的手術(shù)可矯正很多出生缺陷并改善預(yù)后。如先天性心臟缺陷、唇腭裂、畸形足、先天性聽力障礙、先天性白內(nèi)障以及肺部、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)異常等。對(duì)出生后發(fā)現(xiàn)的出生缺陷患兒同樣也需要進(jìn)行生理、心理、智力或感官缺陷的治療。

4 小結(jié)與展望

出生缺陷嚴(yán)重影響人口素質(zhì)的提升，影響我國(guó)綜合國(guó)力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的提升，影響經(jīng)濟(jì)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展和全面建設(shè)小康社會(huì)戰(zhàn)略目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2018年發(fā)布《全國(guó)出生缺陷綜合防治方案》，要求進(jìn)一步加強(qiáng)和完善出生缺陷綜合防治體系建設(shè)，建立政府主導(dǎo)、部門協(xié)作、社會(huì)參與的出生缺陷防治工作機(jī)制，開展國(guó)家重大出生缺陷防控項(xiàng)目，建立出生缺陷監(jiān)測(cè)中心，運(yùn)用醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)的新技術(shù)和新方法，加強(qiáng)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，提升出生缺陷防控機(jī)構(gòu)的綜合服務(wù)能力，健全出生缺陷綜合防治服務(wù)網(wǎng)。在強(qiáng)有力的政府推動(dòng)下快速提升出生缺陷防治水平，我國(guó)或?qū)槿澜绯錾毕莘揽靥峁┏晒Ψ独?/p>