龔文 綜述，譚榜憲審校

637000 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤科

宮頸癌是世界上最常見的婦科惡性腫瘤之一。從2012年到最新2018年GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)[1-2]均表明：在全球范圍內(nèi)，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率均居女性惡性腫瘤的第4，其中發(fā)展中國家占絕大多數(shù)。研究[3-4]也顯示：包括中國、印度在內(nèi)的發(fā)展中國家，宮頸癌仍然是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。隨著大眾健康意識提高以及宮頸癌篩查技術(shù)的普及，更多早期宮頸癌被發(fā)現(xiàn)，吳云燕等[5]一項(xiàng)長期調(diào)查研究表明：IA～I(xiàn)IA期(文中宮頸癌分期均采用2009年 FIGO分期)宮頸癌比例從14.32%(1990～1999年)升高到40.75%(2000～2009年)。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新版本推薦：對IA1 期伴淋巴脈管浸潤無生育要求者、IB1期無生育要求、IIA1及部分IB2及IIA2期宮頸癌初始治療可選擇根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection,RHND)。目前報(bào)告宮頸癌術(shù)后5年總生存率(overall survival rates,OS)為78%～92.6%[6-9]。Elit等[10]一篇系統(tǒng)評價(jià)研究顯示：I～I(xiàn)I期宮頸癌RHND后復(fù)發(fā)率為10%～18%。腫瘤復(fù)發(fā)后，患者預(yù)后變差，5年OS明顯下降,約22.3%～34.4%[11-12]。腔內(nèi)近距離放射治療(intracavitary brachytherapy,ICBT)是宮頸癌根治性放療不可缺少的一部分，但目前ICBT在早期宮頸癌根治術(shù)后的適應(yīng)證、放療技術(shù)、施源器選擇等方面尚未完全明確。故本文將對術(shù)后ICBT的適應(yīng)證及具體實(shí)施進(jìn)行綜述。

1 ICBT適應(yīng)癥

美國近距離治療協(xié)會(American Brachytherapy Society,ABS)2012年提出的宮頸癌根治術(shù)后ICBT共識[13]推薦：對于未達(dá)到根治性手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者或達(dá)到根治術(shù)后病檢提示存在以下情況之一者：腫瘤近切緣、切緣陽性、腫瘤體積較大、浸潤較深、宮旁或陰道受侵、廣泛淋巴脈管間隙浸潤者，ICBT用于宮頸癌根治術(shù)后外照射同步化療后補(bǔ)充推量。最新版本NCCN指出，術(shù)后陰道殘端陽性者補(bǔ)充陰道ICBT能夠獲益；推薦對于術(shù)后陰道切緣陽性及腫瘤靠近切緣者需要補(bǔ)充陰道ICBT，但對于腫瘤靠近陰道切緣的具體長度未提供參考標(biāo)準(zhǔn)；對于術(shù)后盆腔淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性患者是否補(bǔ)充ICBT未做推薦。2015年發(fā)表的一項(xiàng)對早期宮頸癌RHND后，術(shù)后病檢只包含“盆腔淋巴結(jié)陽性”這一高危復(fù)發(fā)因素的回顧性分析[14]發(fā)現(xiàn)：術(shù)后外照射同步化療期間補(bǔ)充陰道ICBT與術(shù)后只進(jìn)行外照射同步化療相比能夠減少腫瘤局部復(fù)發(fā)進(jìn)而增加無疾病生存期(disease free survival,DFS)，然而并不增加不良反應(yīng)發(fā)生。2017年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究[15]，將宮頸癌術(shù)后有不良預(yù)后因素輔助同步放化療后加或不加ICBT進(jìn)行比較，研究表明：對于至少含一項(xiàng)高危因素的宮頸癌根治術(shù)后同步放化療患者，再補(bǔ)充IBCT能夠增加腫瘤局部控制率和延長DFS，該文獻(xiàn)將盆腔淋巴結(jié)陽性、宮旁浸潤、陰道切緣陽性定義為高危因素。最新多項(xiàng)[16-17]關(guān)于宮頸癌根治術(shù)后陰道切緣陽性的術(shù)后輔助治療研究顯示：同步放化療后再補(bǔ)充ICBT可增加腫瘤局部控制，帶來生存獲益，并未見明顯治療相關(guān)副反應(yīng)。由此可見，對于宮頸癌根治術(shù)后存在高危因素的患者術(shù)后輔助同步放化療后再補(bǔ)充ICBT是能夠獲益的，但目前相關(guān)研究較少，上述研究均為回顧性分析，尚未見相關(guān)的前瞻性研究報(bào)告，以上結(jié)論需要更多高質(zhì)量研究證實(shí)。

2 放射治療技術(shù)

2.1 二維與三維腔內(nèi)近距離放療

二維近距離放射治療是以固定的骨性標(biāo)志和正交X射線圖像為基礎(chǔ)，不考慮腫瘤大小、形狀及劑量計(jì)算的一種傳統(tǒng)近距離放射治療技術(shù)。隨著影像技術(shù)及放療技術(shù)的不斷發(fā)展，ICBT由二維發(fā)展到三維腔內(nèi)近距離放射治療(three-dimensional intracavitary brachytherapy,3D-ICBT)。3D-ICBT是以三維影像(computed tomography,CT/magnetic resonance imaging,MRI)為基礎(chǔ)，引入外照射劑量學(xué)，通過精確勾畫靶區(qū)、危及器官(organs at risk，OARs)，并對其分別予以處方劑量及限定劑量，采用體積劑量分布圖(dose-volume parameters，DVH)評估劑量的現(xiàn)代化近距離放射治療技術(shù)。3D-ICBT較傳統(tǒng)近距離放療設(shè)計(jì)由“統(tǒng)一化”升級為“個(gè)體化”，劑量評估由“模糊”變換為“精確”。更具體地說，傳統(tǒng)近距離放療以A點(diǎn)劑量代替靶區(qū)受照劑量，而3D-ICBT可根據(jù)DVH圖評價(jià)體積-劑量；對OARs劑量評估：傳統(tǒng)放療是根據(jù)曼徹斯特系統(tǒng)提出的以膀胱、直腸參考點(diǎn)劑量分別代替直腸、膀胱劑量，而3D-ICBT對于OARs劑量評估以精確的體積劑量評估、優(yōu)化,這使得3D-ICBT在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)減少OARs的劑量[18]。Madan等[19]研究的一項(xiàng)關(guān)于2D/3D-ICBT 體積-劑量參數(shù)比較發(fā)現(xiàn)：2D-ICBT計(jì)劃與3D-ICBT計(jì)劃相比高估了靶區(qū)劑量，而低估了危及器官劑量。三維放射治療相比于傳統(tǒng)的二維放射治療有著明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢[20],所以，在歐洲近距離治療協(xié)作組-歐洲放射腫瘤協(xié)會(The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology,GEC-ESTRO)婦科工作組推薦下,3D-ICBT在宮頸癌腔內(nèi)近距離放射治療中的應(yīng)用逐漸廣泛。但根據(jù)我國醫(yī)療資源和患者經(jīng)濟(jì)等客觀情況，目前國內(nèi)二維腔內(nèi)放射治療依然存在。吳愛林等[21]的一項(xiàng)關(guān)于探討宮頸癌二維腔內(nèi)近距離治療中直腸、膀胱點(diǎn)劑量在預(yù)測其三維體積劑量的研究表明：膀胱、直腸參考點(diǎn)劑量能夠在一定程度上預(yù)測其體積劑量，對于滿足膀胱、直腸參考點(diǎn)劑量低于處方劑量60%的二維腔內(nèi)近距離治療計(jì)劃，可將膀胱、直腸體積受量控制在相對安全的劑量范圍內(nèi)。在腫瘤放射治療過程中，由于呼吸等因素造成靶區(qū)體積相對移位、其它器官移位或體積變化會造成臨床靶區(qū)劑量不準(zhǔn)確、OARs劑量增加，需要更智能的手段來檢測、定量分析，并做出相應(yīng)的對策，因此圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)近距離放療(image-guided adaptive brachytherapy，IGABT)應(yīng)運(yùn)而生。IGABT是圖像引導(dǎo)的近距離放療進(jìn)一步發(fā)展后的一種新型治療模式，它將腫瘤診斷、計(jì)劃設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、治療實(shí)施的整個(gè)放射治療過程視為一個(gè)能夠自我響應(yīng)、自我修正的動態(tài)閉環(huán)系統(tǒng)。通過獲得患者具體解剖圖像信息，再通過一系列算法及技術(shù)來檢測圖像的變化，根據(jù)變化的反饋信息進(jìn)行修正和重新優(yōu)化原先的治療計(jì)劃，使得實(shí)際照射情況更加接近理想狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)更高精度的放療。Flower等[22]一項(xiàng)研究表明,通過運(yùn)用圖像變形配準(zhǔn)(deformable image registration，DIR)算法可以顯著降低OARs的D2cc，而DIR是自適應(yīng)放療的關(guān)鍵技術(shù)。IGABT與IGBT相比可以明顯降低OARs的D2cc(2cm2體積的受照劑量)[23]，但I(xiàn)GABT目前仍有許多技術(shù)瓶頸需要突破。

2.2 圖像引導(dǎo)技術(shù)

在宮頸癌3D-ICBT中，常見的圖像引導(dǎo)技術(shù)主要包括CT、MRI。MRI在對軟組織區(qū)分上明顯優(yōu)于CT，能夠較明確地區(qū)分腫瘤組織及腫瘤周圍正常組織。Wang等[24]關(guān)于宮頸癌三維HDR-ICBT中比較CT與MRI的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧推薦，在ICBT治療開始前或治療過程中至少應(yīng)該有一次盆腔MRI檢查評估腫瘤侵犯范圍，MRI檢查有助于在CT圖像上更準(zhǔn)確地勾畫治療靶區(qū)及OARs。因此GEC-ESTRO推薦MRI作為宮頸癌三維后裝治療的圖像引導(dǎo)技術(shù)[25]。Kamran等[26]一項(xiàng)關(guān)于CT/MRI引導(dǎo)HDR-ICBT治療效果與毒性反應(yīng)的研究表明：兩者在放療毒副反應(yīng)方面未見明顯差異。這可能與該研究納入的樣本量較少有關(guān)。肖遙等[27]研究表明：MRI引導(dǎo)的宮頸癌三維后裝能夠更精確地確定靶區(qū)范圍、保護(hù)OARs，從而延長患者生存期以及改善患者的生存質(zhì)量。但因我國具體醫(yī)療情況和患者經(jīng)濟(jì)情況，以CT為基礎(chǔ)的三維ICBT是我國大多數(shù)放療中心的主要選擇。最新一項(xiàng)研究[28]表明在HDR-ICBT過程中，通過比較單用MRI、單用CT以及MRI、CT聯(lián)合三種方式定位發(fā)現(xiàn)：MRI、CT相結(jié)合可得到單用MRI的劑量學(xué)效應(yīng)，是宮頸癌HDR近距離放射治療的一種安全的替代方法，同時(shí)更具成本效益。MRI、CT聯(lián)合定位可作為宮頸癌HDR近距離放射治療優(yōu)先選擇。

3 放射源與施源器

3.1 放射源劑量率

目前宮頸癌ICBT治療中，放射源主要有高劑量率(high dose rate，HDR)與低劑量率(low dose rate，LDR)兩種。Lee等[29]關(guān)于HDR與LDR的一篇Meta分析提出,HDR/LDR-ICBT治療后5年OS及DFS、盆腔復(fù)發(fā)率、直腸及膀胱不良反應(yīng)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但隨后Romano等[30]一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究顯示,在實(shí)施HDR不久后急性及慢性放療毒性會增加，其中非嚴(yán)重副反應(yīng)(以CTCAE V4.03標(biāo)準(zhǔn)定義為1～2級)增加不明顯，主要以嚴(yán)重副反應(yīng)(3級及以上, 同上標(biāo)準(zhǔn))增加明顯。但鑒于LDR-ICBT在臨床運(yùn)用方面存在以下明顯缺點(diǎn)：放療醫(yī)師受輻射劑量增高；每次治療時(shí)間長，需要患者長時(shí)間保持體位固定，患者不僅依從性差，位置變動影響治療效果，而且長時(shí)間臥位，系形成下肢靜脈血栓高危因素，進(jìn)而可能形成肺栓塞危及生命。目前最新一項(xiàng)來自Lindblom等[31]的研究表明HDR-ICBT能夠抵消組織缺氧引起的放療抵抗。基于以上原因，HDR-ICBT仍是國內(nèi)多數(shù)放療中心的主流選擇。電子近距離放射源(electronic brachytherapy source，Xoft-EBS)、192Ir、60Co都能夠作為宮頸癌HDR治療的放射源。192Ir與60Co相比未見明顯劑量學(xué)差異，但60Co半衰期長達(dá)5.27年，而192Ir半衰期73.8天，前者可以在海關(guān)程序、運(yùn)輸和廢物管理方面節(jié)省大量的成本和精力，同時(shí)使用60Co可以減少物理學(xué)家在替代源所需的質(zhì)量控制程序上所花費(fèi)的時(shí)間；然而60Co需要更嚴(yán)格的安全措施，因?yàn)楹挼钠骄茏V高于含銥的平均能譜；并且一個(gè)60Co源的成本大約是一個(gè)同等的192Ir源成本的5倍[32-34]。Xoft-EBS不具有固有的放射性，因此免去了和運(yùn)輸、儲存放射源相關(guān)的監(jiān)測；Mobit等[35]通過一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，Xoft-EBS與192Ir,60Co相比能夠降低周圍OARs劑量，具體表現(xiàn)為OARs的V35(危及器官受量≥35Gy體積占總體積百分比)、V50(危及器官受量≥50Gy體積占總體積百分比)、D2cc明顯降低，但靶區(qū)高劑量區(qū)，如V200%、V150%(受到200%、150%處方劑量及以上體積占總體積百分比)明顯增加。

3.2 施源器的選擇

施源器是實(shí)施ICBT不可或缺的工具，陰道柱狀、卵球形施源器是子宮切除術(shù)后陰道ICBT常用的兩種施源器，但受子宮切除術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變、個(gè)體差異以及臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等多方面因素影響，施源器的選擇需要個(gè)體化。陰道柱狀、卵球形施源器劑量學(xué)研究[36]表明：柱狀施源器靶區(qū)劑量分布更均勻，但以增加OARs劑量為代價(jià)，卵圓形施源器則反之，故需要根據(jù)患者靶區(qū)及OARs綜合權(quán)衡施源器的選擇。關(guān)于兩種不同陰道柱狀施源器(短通道型：遠(yuǎn)端停留位置距離陰道殘端7.1～12.8 mm vs.長通道型：距陰道殘端3.2 mm)劑量學(xué)、療效對比研究[37]表明：長通道型陰道柱狀施源器陰道殘端受量更高，同時(shí)膀胱小體積受量增加；研究病例中所有復(fù)發(fā)病例均來自短通道型施源器組。ABS同時(shí)還指出單通道陰道柱狀施源器無法滿足臨床要求時(shí)選用多通道柱狀施源器[13]。研究[38]表明：多通道陰道柱狀施源器與單通道施源器相比在減少危及器官受量的同時(shí)不減少靶區(qū)劑量。所以，對于施源器的選擇需要綜合多種因素，使用定制施源器。3D打印技術(shù)又名增材科學(xué),以三維管理軟件計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ),采用高能量的束源或者其他方式提供能量,將液體、粉末、絲、片等材料進(jìn)行一層層堆積黏結(jié),通過材料疊加的方式直接構(gòu)成三維實(shí)體[39]。目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用途廣泛，包括定制施源器的制作[40]。3D打印施源器能更好地與陰道貼合，減少空隙，是未來施源器發(fā)展的方向。

4 計(jì)劃優(yōu)化

近距離放射治療計(jì)劃優(yōu)化方法主要包括：常規(guī)拖拽優(yōu)化(graphical optimization,GRO)和模擬退火逆向優(yōu)化(inverse planning simulated annealing,IPSA)。GRO是一種正向的放療計(jì)劃優(yōu)化方式：直接在電腦屏幕上拖拽等劑量線權(quán)衡靶區(qū)及OARs劑量,而生成治療計(jì)劃。IPSA是一種逆向的放療計(jì)劃優(yōu)化方式，它與外照射的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃類似，通過不同的目標(biāo)函數(shù)組合將靶區(qū)及OARs同時(shí)納入優(yōu)化范圍，從而得出最佳的劑量分布，而不同的目標(biāo)函數(shù)組合會得到不同的劑量分布結(jié)果。研究[41-42]認(rèn)為IPSA在劑量學(xué)上更具優(yōu)勢,值得推廣。

5 總 結(jié)

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康與生命。放射治療對于宮頸癌有著舉足輕重的作用，特別是ICBT，由于其劑量分布滿足距離平方反比定律，具有靶區(qū)中心劑量高，周圍危及器官迅速跌落的特性，對于盆腔局部病灶的控制佳。術(shù)后病理提示切緣陽性、腫瘤近切緣系宮頸癌根治術(shù)后ICBT應(yīng)用公認(rèn)的適應(yīng)癥，但目前近切緣具體距離無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對于盆腔淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性等術(shù)后高危因素，回顧性分析研究表明術(shù)后同步放化療后補(bǔ)充ICBT能夠獲益，但目前未見相關(guān)高質(zhì)量前瞻性研究報(bào)告，需大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。目前國內(nèi)主流放療單位通常使用以CT定位的3D-ICBT、采用GRO方式優(yōu)化，使用柱狀、卵圓形施源器、采用192Ir源。采用MRI聯(lián)合CT定位、IGABT放療技術(shù)、IPSA優(yōu)化、3D打印技術(shù)定制個(gè)體化施源器是未來發(fā)展趨勢，也面臨技術(shù)的挑戰(zhàn)。

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