李慧婷 莫冉冉 宋 鵬 李明嫻

肺癌是當前全球男性、發(fā)達國家女性死亡率最高的惡性腫瘤疾病，是我國惡性腫瘤第一位死因。在所有的肺癌亞型中，非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總數(shù)的85%[1]。盡管肺癌的治療方法在不斷進展，但肺癌的預(yù)后仍不樂觀，據(jù)報道NSCLC患者 的5 年生存率不足20%[2]。癌癥免疫治療是一種通過動員自身免疫系統(tǒng)識別和破壞癌細胞的治療方式，盡管T細胞受體(T cell receptors, TCRs)具有識別和根除腫瘤細胞的能力，但癌細胞能夠表達檢查點阻斷分子，從而破壞免疫識別途徑并誘導(dǎo)抵抗機制。隨著研究的不斷深入，免疫檢查點抑制劑已成為NSCLC患者的治療新方法。本文針對NSCLC免疫檢查點抑制劑研究進展及免疫相關(guān)不良事件進行總結(jié)，希望能為NSCLC治療提供理論依據(jù)。

一、免疫檢查點

當T淋巴細胞識別腫瘤抗原后，會迅速增殖和分化，最終成為效應(yīng)T細胞，從而實現(xiàn)殺滅腫瘤的作用。 臨床上研究最多的免疫檢查點途徑是靶向程序性細胞死亡-1/程序性細胞死亡- 配體1(PD-1/PD-L1)和細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(cytotoxic t-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)途徑。CTLA-4和PD-L1在晚期肺癌患者抗原提呈細胞(antigen presenting cell, APC)和T細胞表面以及包括血管內(nèi)皮細胞和胰島細胞[3]等多種不同細胞中表達。CTLA-4又稱CD152，它與共刺激性T細胞受體CD28同源，競爭性結(jié)合其配體B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)，從而阻斷刺激t細胞擴增所需的“第二信號”。PD-1也在T細胞激活過程中表達，作為抑制T細胞擴張的負反饋機制。PD-1通過其配體PD-L1或PD-L2的連接啟動抑制信號，其導(dǎo)致由TCR和CD28連接誘導(dǎo)的刺激效應(yīng)分子的去磷酸化(失活)，從而下調(diào)針對癌細胞的免疫應(yīng)答[4-5]。

二、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑通過調(diào)節(jié)T細胞功能，增強宿主對腫瘤細胞免疫應(yīng)答潛力。通過結(jié)合PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，免疫檢查點抑制劑可以阻止免疫抑制和促進免疫刺激。 免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌取得了比較好的長期療效，正在成為當前的研究熱點[6-7]。迄今為止，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準四種免疫檢查點途徑抑制劑用于NSCLC患者：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab，前兩種制劑針對程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1, PD-1)。后兩者均針對程序性死亡因子配體1(programmed death factor ligand 1, PD-L1)。

1. 抗PD-1/PD-L1途徑: Nivolumab是一種完全人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，是FDA批準的第一個免疫檢查點抑制劑，并于2018年6月15日獲得批準在中國上市。在大型國際III臨床試驗(Checkmate 017)中[8]，與多西紫杉醇治療組相比，Nivolumab改善了272例先前治療的晚期鱗狀NSCLC患者的中位總生存期(median overall survival, mOS)(OS：9.2對6.0個月；風(fēng)險比[HR]=0.59；P<0.001)。此外，在這兩組中，客觀緩解率(objective response rate, ORR)分別為20%和9%(P=0.008)，中位無進展生存期(median progression-free survival, mPFS)分別為3.5和2.8個月(HR=0.62，P<0.001)，不良反應(yīng)率分別為7%和55%，表明Nivolumab與多西紫杉醇相比，能改善患者的ORR、mPFS、OR，并且有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。在checkmate-057試驗中[9]，582例非鱗狀NSCLC患者應(yīng)用Nivolumab和多西紫杉醇治療OS分別為12.2個月和9.4個月(HR=0.73；P=0.002)。值得注意的是，在PD-L1陰性患者中，Nivolumab和多西紫杉醇組相比OS無統(tǒng)計學(xué)差異，但隨著PD-L1表達水平的增加，nivolumab的治療效果越好，表明Nivolumab改善患者預(yù)后與PD-L1表達水平呈正相關(guān)。亞組分析表明表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變陽性的患者應(yīng)用nivolumab無明顯獲益。在這兩項試驗中，Nivolumab治療組患者發(fā)生≥3分治療相關(guān)免疫不良事件的概率≤10%，而多西紫杉醇治療組約為55%?；谝陨涎芯康挠行约鞍踩栽u價，Nivolumab被FDA批準用于難治或復(fù)發(fā)的晚期鱗狀細胞癌(2015年3月)和難治或復(fù)發(fā)的非鱗狀細胞癌的二線治療(2015年10月)[10]。隨后，F(xiàn)DA批準了Nivolumab治療的標準劑量方案，即480 mg每4周靜脈注射。關(guān)于Nivolumab的聯(lián)合治療的大量臨床試驗正在進行中，Ⅰ期多中心臨床試驗(Checkmate-012)[11]納入56例晚期NSCLC患者，每3周同時接受Nivolumab+不同化療方案進行4個周期，然后單獨使用nivolumab直至進展或不可接受的毒性。不同治療組中ORR范圍為33%至47%，中位PFS時間從4.8到7.1個月不等，1年和2年的OS率分別為50%～87%和25%～62%，并且ORR、PFS或OS與PD-L1表達沒有明顯的聯(lián)系，但此研究樣本量小，需要大量樣本臨床試驗針對不同PD-L1表達水平進一步研究。然而第3階段研究的checkmate-026[12]，對未接受治療的晚期PD-L1陽性(≥5%)的NSCLC患者，Nivolumab與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比無進展生存期(progression-free survival, PFS)和OS都沒有改善。 在PD-L1表達水平≥5%的患者中，nivolumab的中位mPFS為4.2個月，化療為5.9個月[風(fēng)險比(HR)，1.15; 95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)，0.91～1.45；P=0.25]，mOS為14.4對13.2個月(HR，1.02; 95%CI，0.80～1.30)。該實驗結(jié)果有些令人遺憾，但Nivolumab的大量臨床試驗正在進行中，最終結(jié)果有待觀察。Nivolumab單藥治療的優(yōu)勢已被認可，那么能將Nivolumab與化療或其他途徑免疫抑制劑連用的效果如何引起了研究者的興趣，來自CheckMate 227 Ⅲ期臨床試驗[13]對晚期NSCLC和高腫瘤突變負荷(tumor Mutation Burden, TMB)的患者使用Nivolumab+Ipilimuma聯(lián)合治療和化療相比，PFS增加，該結(jié)果與 PD-L1表達無關(guān)。該研究最近提供的數(shù)據(jù)還表明，與單獨使用化療的患者相比，使用nivolumab+化療治療的晚期NSCLC患者的中位PFS也有增加(分別為5.6和4.7 個月)。此外，比較組采用Nivolumab+Ipilimuma與Nivolumab單藥治療療效的試驗也正在進行中，人們正拭目以待[14]。目前FDA對Nivolumab+Ipilimumab和Nivolumab+化療聯(lián)合治療晚期NSCLC尚未批準。

Pembrolizumab是一種完全人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合后，阻止其與PD-L1和PD-L2的相互作用。KEYNOTE-001[15]是I期臨床試驗，納入495例既往接受或未接受治療的NSCLC患者，該研究顯示，Pembrolizumab單藥治療的ORR和緩解持續(xù)時間(duration of response, DOR)分別為19.4%和12.5個月，而中位PFS和OS分別為3.7和12個月。 亞組分析顯示，PD-L1過表達(≥50%)具有更好的效果，PFS超過1年(12.5個月)，且應(yīng)用Pembrolizumab治療后發(fā)生3-5級不良事件概率低?；诖怂幱行约鞍踩栽u估，F(xiàn)DA在2015年10月2日批準Pembrolizumab用于治療PD-L1陽性(TPS≥1%，由FDA確定批準的試驗)及在應(yīng)用鉑類化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。KEYNOTE-010[16]是一項隨機對照研究，納入PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC患者，比較Pembrolizumab 2 mg/kg，Pembrolizumab 10 mg/kg和多西紫杉醇75 mg/m2的療效，結(jié)果提示PD-L1表達水平與患者獲益呈正相關(guān)，PD-L1≥1%的患者(mOS，10.4對12.7對 8.5個月；mPFS，3.9對4.0與4.0個月)；PD-L1≥50%的患者(mOS，14.9對17.3對8.2個月；mPFS，5.0對5.2對4.1個月)。提示PD-L1表達水平可作為預(yù)測性生物標記物評估Pembrolizumab療效。KEYNOTE 024[17]研究比較了在PD-L1 表達≥50%的晚期NSCLC患者中Pembrolizumab和鉑類為基礎(chǔ)的化療組的療效，入組305例未經(jīng)治療的晚期EGFR或ALK突變陰性的NSCLC患者，隨機分為Pembrolizumab組和鉑類為基礎(chǔ)的化療組。結(jié)果顯示，Pembrolizumab組PFS及6個月的總生存率均優(yōu)于化療組(PFS 10.3和6.0個月; OS 80.2%，72.4%)?；赑embrolizumab的療效，2017年10月24日，F(xiàn)DA擴大了Pembrolizumab的批準，包括對PD-L1表達≥50%且EGFR或ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。

與Nivolumab類似，目前研究Pembrolizumab聯(lián)合治療的臨床試驗也是層出不窮，其中一項隨機Ⅱ期臨床研究Keynote-021[18]，Pembrolizumab聯(lián)合化療(卡鉑和培美曲塞)，與單純化療相比，結(jié)果顯示聯(lián)合治療對于晚期非鱗狀NSCLC患者可能是一種有效且可耐受的第一線治療選擇(ORR，55%對29%; mPFS，13.0對8.9個;3/4級治療相關(guān)不良事件39%對26%)。同樣的結(jié)果在Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-407[19]中得到證實，與單獨使用化療的患者相比，由Pembrolizumab+化療聯(lián)合的OS增加，且與腫瘤PD-L1表達水平無關(guān)。在2017年5月，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和培美曲塞被批準聯(lián)合用于不依賴PD-L1狀態(tài)的非鱗狀NSCLC患者的一線治療。然而對于非鱗狀，晚期伴有基因突變的NSCLC的患者，F(xiàn)DA建議使用靶向治療而不是Pembrolizumab+化療治療。繼Nivolumab之后，Pembrolizumab于2018年7月獲批在中國上市，用于治療一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，相信不遠的將來會被批準應(yīng)用于治療NSCLC的患者。

Atezolizumab是一種抗PD-L1的人源化單克隆IgG1?？梢种芇D-L1和PD-1以及使PD-L1和B7-1的相互作用，解除T細胞免疫失活，是FDA批準的第一種抗PD-L1藥物。POPLAR是針對Atezolizumab的一項2期臨床研究[20]，評估Atezolizumab用于二線肺癌治療的療效和安全性。結(jié)果顯示Atezolizumab組和多西紫杉醇組的OS分別為12.6和9.7個月，Atezolizumab組的患者反應(yīng)持續(xù)時間比多西紫杉醇組更長，中位持續(xù)時間為14.3個月對7.2個月。PD-L1低表達患者的總體存活率與多西紫杉醇組無統(tǒng)計學(xué)差異。亞組分析顯示在PD-L1表達≥50%的亞組中，Atezolizumab組和多西紫杉醇組的PFS分別為7.8個月對3.9個月，但是在PD-L1低表達的患者，兩組PFS及客觀緩解率均未見統(tǒng)計學(xué)差異。表明單藥Atezolizumab用于肺癌治療的有效性，并且這種作用在PD-L1高表達患者中更明顯。OAK一項3期臨床試驗，在POPLAR的基礎(chǔ)上[21]，研究284例先前接受過鉑類聯(lián)合化療方案治療ⅢB期或Ⅳ期NSCLC的患者。這項研究的最大意義在于無論PD-L1表達如何，接受Atezolizumab治療的患者的與多西紫衫醇治療組相比OS均所改善(PD-L1≥1%mOS，15.7對10.3個月; PD-L1<1%mOS，12.6對8.9個月)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，2016年10 月FDA批準Atezolizumab用于既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，無論PD-L1表達如何[22]。IMpower-150是一項Ⅲ期試驗，用于一種或多種靶向治療不耐受或進展的晚期非鱗狀NSCLC患者，用Atezolizumab，雙聯(lián)化療(卡鉑/紫杉醇)和貝伐單抗(一種VEGF抑制劑)四聯(lián)療法治療，與接受貝伐單抗+化療聯(lián)合治療的患者相比，接受四聯(lián)治療的患者PFS的中位數(shù)分別為6.8個月和8.3個月，并且PFS的益處與患者腫瘤PD-L1狀態(tài)無關(guān)。來自Ⅲ期ⅠMpower 131試驗的最新數(shù)據(jù)表明[23]，與化療雙聯(lián)體相比，Atezolizumab 聯(lián)合化療(卡鉑和紫杉醇)可增加晚期鱗狀NSCLC患者的PFS(分別為6.3 個月和5.6 個月;HR=0.71 [95%CI]：0.60～0.85]，P<0.0001),然而該實驗僅在高PD-L1表達中觀察到OS受益，尚未在PD-L1表達陰性的患者中發(fā)現(xiàn)受益，該實驗尚在進行中，雖然多項Ⅲ期臨床試驗證明Atezolizumab聯(lián)合雙聯(lián)化療可改善患者預(yù)后，但目前該治療方案尚沒有通過FDA批準用于治療晚期NSCLC患者。未來需要更多的臨床試驗評估免疫抑制治療的療效及安全性，以更快的擴大受益人群。

Durvalumab是一種選擇性，高親和力的抗PD-L1的人IgG1單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，但不與程序性細胞死亡配體2(PD-L2)結(jié)合。ARCTIC (NCT02352948)是一項全球性、Ⅲ期、隨機、開放的多中心研究[24]，在該研究中，713例晚期NSCLC患者在化放療后隨機接受Durvalumab(n=476)或安慰劑(n=237)作為鞏固治療。結(jié)果顯示接受Durvalumab治療的患者具有更長的中位PFS(16.8vs. 5.6個月;HR0.52; 95%CI：0.42～0.65;P<0.001)，18個月PFS率持續(xù)的優(yōu)勢表現(xiàn)(44.2%vs. 27.0%；P<0.0001)，且該結(jié)果與PD-L1表達水平無關(guān)。在2018年2月Durvalumab獲批用于局部晚期化放療后疾病尚未進展且無法手術(shù)的NSCLC患者。目前有大量臨床試驗正在探索Durvalumab和化療或靶向藥物的組合。其中Ⅰb期臨床試驗NCT02000947，Durvalumab 20 mg/kg加Tremelimumab 1 mg/kg每四周為一周期，結(jié)果顯示緩解率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，且無論PD-L1狀態(tài)如何都具有抗腫瘤活性[25]，基于此研究，正在進行的Ⅲ期研究的劑量繼續(xù)延續(xù)此用藥劑量，該組合的抗腫瘤活性較其他免疫檢查點抑制劑單藥治療的要高，最可能的原因是該藥影響了免疫抑制中涉及的不同靶標而作用于抗腫瘤免疫應(yīng)答的不同方面。目前大量的Durvalumab聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床與試驗(NCT03003962、MYSTIC、NEPTUNE、POSEIDON)仍在進行中，如果成功，將為NSCLC免疫療法開劈新的途徑。

Avelumab是另一種靶向PD-L1的人Ig-G1單克隆抗體，針對該藥物臨床試驗相對較少，Ⅰ期臨床試驗NCT01772004[26]，納入184例患有鉑抵抗的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC的患者，結(jié)果提示客觀反應(yīng)率為12%, mOS為8.4個月，12個月生存率為36%，且與 PD-L1表達水平無關(guān)。NCT02576574是針對PD-L1表達陽性NSCLC患者Ⅲ期臨床試驗。該臨床試驗根據(jù)不同的病理類型設(shè)計了多種含鉑化療方案與Avelumab比較，目前研究正在進行中。

2. 抗CTLA-4途徑： Ipilimumab是一種完全人源化的IgG1單克隆抗體，可特異性阻斷CTLA-4與其配體(CD80 / CD86)的結(jié)合。一項2期隨機雙盲多中心研究NCT00527735結(jié)果表明，化療序貫Ipilimumab，同步Ipilimumab和對照治療的中位PFS分別為5.1,4.1和4.2個月，因此化療序貫Ipilimumab方案與對照組相比顯著改善了PFS(HR，0.69；P=0.02)，而同步Ipilimumab方案與安慰劑對照組相比未見明顯差異[27]。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項名為NCT01285609的隨機，雙盲，Ⅲ期試驗[28]用于評估Ipilimumab治療Ⅳ期或化療后復(fù)發(fā)性鱗狀NSCLC的有效性及安全性?；熂覫pilimumab組與化療加安慰劑組的中位OS分別為13.4個月(95%CI，11.8個月至14.8個月)和12.4個月(95%CI，11.6個月至13.6個月)，中位PFS分別為5.6個月(95%CI，5.4個月至5.9個月)和5.6個月(95%CI，5.5個月至5.7個月)，1年OS率分別為54%和53%; 2年OS率分別為24%和18%。兩組治療方案有效性未見明顯差異，而化療加Ipilimumab組3級或4級治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)發(fā)生率高于化療加安慰劑。同樣，在SCLC的研究(NCT01450761)中，ipilimumab聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比也未能改善患者OS[29]， 因此尚未獲得批準用于晚期NSCLC的臨床治療。盡管如此，Ipilimumab與Nivolumab相結(jié)合仍可能是一種非常有前景的治療方法，目前關(guān)于兩者聯(lián)合的臨床試驗正在進行中。

Tremelimumab是一種選擇性的人源化IgG2單克隆抗體CTLA-4。它通過CTLA-4抑制促進T細胞活性。NCT02000947是目前報道的唯一一項關(guān)于晚期NSCLC患者的Durvalumab加Tremelimumab的Ⅰb期研究。該實驗證實，無論PD-L1表達如何，Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合治療對晚期NSCLC患者均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及可控的耐受性。先前對NSCLC和其他腫瘤類型的研究也表明PD-1和CTLA-4的聯(lián)合阻斷與單藥治療相比T細胞具有更高的臨床活性。為了證實免疫治療聯(lián)合方案在肺癌治療中優(yōu)于單一治療，多項臨床試驗研究正在進行(NCT02453282 NCT02542293 NCT03164616 NCT02179671, NCT02000947等)。

三、免疫治療的有效生物標志物

生物標志物是可以測量的、指示患者狀態(tài)的生物學(xué)指標。診斷性生物標志物可以將感興趣的疾病與其他疾病或正常狀態(tài)區(qū)分開來;預(yù)后生物標志物提供有關(guān)疾病結(jié)果和進展速度的信息; 預(yù)測性的生物標志物則表明一種特定的治療方法是否可能為患者提供臨床益處[30]。非小細胞肺癌免疫生物標志物包括：PD-L1表達、腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)、腫瘤浸潤淋巴細胞(CD8+T淋巴細胞)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)、腸道微生物群、致癌基因突變、整合致癌病毒、干擾素-γ(interferon-γ, IFNγ)等。

1. PD-L1 從上述多項臨床試驗研究來看，PD-L1表達水平高的患者可以從生存中獲益。根據(jù)多項研究的A級證據(jù)，癌癥免疫治療協(xié)會工作組一致同意將PD-L1檢測在新診斷的轉(zhuǎn)移性疾病患者中進行，包括那些等待結(jié)果的EGFR/ALK/ROS1突變檢測患者[22]。

2. 腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)是每百萬堿基中被檢測出的體細胞基因編碼突變、基因重排、插入或缺失錯誤的總數(shù)。由于免疫檢查點在與慢性誘變劑暴露相關(guān)的高突變負荷的腫瘤類型中最為成功，因此TMB可能是選定檢查點抑制受益患者的另一種方式[31]。多項研究表明，TMB高的患者在免疫治療中獲得更高的反應(yīng)率[12,15,20-21]。TMB 的檢測項目分為全基因組測序、全外顯子組測序和選擇性基因測序，前兩項中對分析技術(shù)要求高，成本高，耗時長，選擇性基因測序目前尚未確定的腫瘤致病相關(guān)基因組，TMB界定標準值、腫瘤的異質(zhì)性、檢測方法、取樣時間的影響限制了TMB的應(yīng)用，需要更多的研究去探索。

3. 腫瘤浸潤淋巴細胞(CD8+T淋巴細胞)：免疫系統(tǒng)的不同成分可以促進或抑制腫瘤的生長。在一項關(guān)于T細胞浸潤在不同腫瘤類型中的預(yù)后重要性的文獻調(diào)查中，在分析報告的97%(58/60)中觀察到CD8+CD45RO+T細胞與預(yù)后改善的關(guān)聯(lián)[32]。在用Pembrolizumab抗PD-1治療的黑色素瘤中，侵襲性腫瘤邊緣和腫瘤內(nèi)部的CD8+T細胞密度與抗PD-1治療的反應(yīng)相關(guān)[33]。在Keynote001臨床試驗中也觀察到相同的結(jié)果。

4. 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)：微衛(wèi)星修復(fù)機制的缺失導(dǎo)致了機體突變的獲得的增加和不同腫瘤新抗原的產(chǎn)生，MSI腫瘤表達高水平的多種免疫檢查點分子，包括PD-1，PDL-1，CTLA-4和淋巴細胞活化基因3(lymphocytes activation gene, LAG3)。此外，它們表達高水平的IFNγ誘導(dǎo)型免疫抑制代謝酶IDO1[34]。這種類型的免疫微環(huán)境肯定提示腫瘤對PD1途徑阻斷有反應(yīng)。 2017年5月，F(xiàn)DA批準對患有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite Instability-H, MSI-H)的成人和兒科癌癥患者使用Pembrolizumab。

5. 腸道微生物群： 腸道微生物菌群調(diào)節(jié)宿主固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，參與放化療和免疫治療，越來越多的研究表明腸道微生物菌群在免疫治療中發(fā)揮重要作用。Vetizou等[35]的研究表明，微生物組中的擬桿菌屬可能會增強黑色素瘤患者對抗CTLA4治療的反應(yīng)。另一項針對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)共生雙歧桿菌會增加抗PD-L1治療療效。Gopalakrishnan等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，抗 PD-1 免疫治療效果好的黑色素瘤腸道菌群中梭菌更加豐富。盡管腸道微生物群增強全身抗腫瘤免疫力的機制目前尚不清楚，但以上研究表明腸道微生物群可能成為生物標志物來指導(dǎo)免疫療法。

其他生物標記物如致癌基因突變、整合致癌病毒、IFNγ等都有研究提示與免疫治療相關(guān)，但目前PD-L1是FDA批準的唯一影響免疫檢查點抑制劑選擇的生物標志物。目前需要更多地研究來開發(fā)具有最佳臨床效用的預(yù)測性生物標記物，以改善臨床管理及晚期NSCLC患者的藥物反應(yīng)結(jié)果和成本效益。

四、免疫相關(guān)不良事件

盡管免疫治療在臨床試驗中取得很好的結(jié)果，但免疫治療相關(guān)不良事件也值得關(guān)注。這些不良反應(yīng)主要為自身免疫毒性與免疫系統(tǒng)過度刺激相關(guān)的并發(fā)癥，包括結(jié)腸炎，肝炎，間質(zhì)肺炎、甲狀腺疾病(甲狀腺炎，甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥)。而隨著聯(lián)合治療方案的研究，未來免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率將進一步提高，因此需要密切關(guān)注患者的癥狀和體征，盡早發(fā)現(xiàn)并處理，根據(jù)不同級別的不良反應(yīng)給與相應(yīng)的處理。免疫檢查點抑制劑治療能否用于自身免疫性疾病患者以及治療的禁忌癥目前尚不明確，有待進一步觀察、研究。

目前，隨著大量臨床試驗的不斷開展，免疫治療的優(yōu)點正在逐步被人們認識并關(guān)注。但是免疫治療面臨以下挑戰(zhàn)：①探索免疫聯(lián)合其他治療方案的最佳組合方案；②尋找有效的預(yù)測性生物標記物，以便更好的篩選受益人群；③如何控制免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生及確定免疫治療的禁忌癥；④進一步研究基因突變的患者的免疫治療效果。希望未來有越來越多的研究可以解決目前存在的問題。