皮膚炎癥后色素沉著發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

曾小芳，相文忠

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053；2.杭州市第三人民醫(yī)院，浙江杭州310009）

炎癥后色素沉著（Post-inflammatory hyperpigmentation，PIH）作為炎癥性皮膚病結(jié)局，是皮膚抵御各種損傷因子刺激后所發(fā)生的病理過(guò)程。能引起皮膚組織細(xì)胞損傷的內(nèi)外源性因素均可導(dǎo)致PIH，這些因素包括物理因素、化學(xué)因素、生物因素、變態(tài)反應(yīng)、組織壞死和異物等。氫醌、壬二酸治療PIH雖有一定效果，但均不理想，剝脫術(shù)、激光等治療操作手段則有加重PIH風(fēng)險(xiǎn)。此外，PIH受累范圍廣、發(fā)病率高等特點(diǎn)給廣大患者在身心上帶來(lái)一定負(fù)面影響[1]。迄今，PIH具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明，黑素細(xì)胞與相鄰皮膚細(xì)胞如表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞對(duì)PIH產(chǎn)生發(fā)揮重要作用[2]。黑素細(xì)胞的遷移與增殖分化、酪氨酸酶合成和激活、黑素體轉(zhuǎn)移至角質(zhì)形成細(xì)胞等多環(huán)節(jié)影響PIH發(fā)生，影響細(xì)胞再生與分化的炎癥調(diào)節(jié)因子如炎性介質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、促黑素及一氧化氮（NO）對(duì)上述環(huán)節(jié)起到不同程度調(diào)節(jié)作用。PIH發(fā)病機(jī)制研究近年來(lái)取得一定進(jìn)展，本文綜述近幾年關(guān)于PIH發(fā)病機(jī)制的文章，以期促進(jìn)對(duì)PIH的認(rèn)識(shí)。

1 炎性介質(zhì)

當(dāng)皮膚發(fā)生炎癥時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜代謝活躍，細(xì)胞膜磷脂經(jīng)過(guò)不同途徑合成多種炎性介質(zhì)如白三烯、前列腺素、血栓素和組胺。同時(shí)在急性炎癥反應(yīng)時(shí)，組胺也可由肥大細(xì)胞脫顆粒釋放產(chǎn)生。這些炎性介質(zhì)以自分泌和旁分泌的形式影響黑素細(xì)胞功能，介導(dǎo)PIH形成[3]。

1.1 白三烯 白三烯作為一種重要炎性介質(zhì)，通過(guò)多種途徑介導(dǎo)PIH發(fā)生。在外來(lái)因子刺激下黑素細(xì)胞分泌大量白細(xì)胞三烯C4（CTL4），CTL4在體外通過(guò)代謝產(chǎn)生白三烯D4（LTD4）。同時(shí)有學(xué)者研究了花生四烯酸及其衍生物（LTC4、LTD4、白細(xì)胞三烯B4、白細(xì)胞三烯 E4）、前列腺素 E2（PGE2）和前列腺素D2（PGD2）等刺激黑素細(xì)胞增殖的能力，發(fā)現(xiàn)只有LTC4及其代謝產(chǎn)物L(fēng)TD4在不添加其他促分裂劑的情況下即能有效促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖[4]，其促黑素細(xì)胞增殖活性能被環(huán)核苷酸依賴性激酶（PKA）抑制劑抑制[5]，表明LTC4、LTC3通過(guò)PKA介導(dǎo)黑素細(xì)胞增殖。LTC4也有持久的促黑素細(xì)胞遷移效應(yīng)，體外效應(yīng)可長(zhǎng)達(dá)72 h[6]。同時(shí)在促進(jìn)黑素細(xì)胞樹(shù)突和酪氨酸酶數(shù)量增多等方面LTC4、LTD4優(yōu)于前列腺素E2[4]。

1.2 前列腺素 前列腺素是重要的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，其中PGF2α與PGE2在PIH發(fā)病機(jī)制研究中有一定進(jìn)展。PGF2α受體即FP受體；PGE2有4種功能相互拮抗的受體（EP1、EP2、EP3和 EP4）。在PIH發(fā)生過(guò)程中，PGF2α、PGE2不同程度作用于黑素細(xì)胞，通過(guò)EP1、EP3和FP受體增強(qiáng)酪氨酸酶活性產(chǎn)生黑素，刺激黑素細(xì)胞樹(shù)突合成。在UV介導(dǎo)下，PGF2α上調(diào)自身FP受體并促進(jìn)黑素細(xì)胞合成PGF2α，通過(guò)磷脂酰肌醇途徑調(diào)整細(xì)胞骨架蛋白，使黑素細(xì)胞樹(shù)突增多。而PGE2除了上述功能，還通過(guò)磷脂和鈣依賴性激酶（PKC）刺激黑素細(xì)胞上偽足形成及黑素顆粒脫落促進(jìn)黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的黑素轉(zhuǎn)移[7]。蛋白酶激活受體（PAR）-2是黑素轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)控因子，在蛋白水解酶作用下改變構(gòu)像，促進(jìn)黑素轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)PAR-2促進(jìn)PGE2與PGF2α合成作用于EP1、EP3和FP受體介導(dǎo)色素沉著[8]，缺乏PAR-2的角質(zhì)形成細(xì)胞不能合成PGE2。

1.3 血栓素B2（TXB2） 血栓素主要由血小板合成，參與血小板凝聚和血管收縮的作用，主要有2種：血栓素A2（TXA2）和TXB2。TXA2生物半衰期約30 s，迅速代謝為無(wú)活性的TXB2。但在參與PIH發(fā)病機(jī)制過(guò)程中TXB2卻發(fā)揮了一定的作用。培養(yǎng)2 d的含TXB2正常人表皮黑素細(xì)胞體積增大，樹(shù)突和酪氨酸酶增多，其作用強(qiáng)于PGE2[9-10]，表明TXB2是介導(dǎo)PIH發(fā)生的重要炎性介質(zhì)。

1.4 組胺 組胺廣泛存在于炎癥發(fā)生過(guò)程中，通過(guò)磷脂膜代謝和肥大細(xì)胞脫顆粒釋放產(chǎn)生，與組胺受體結(jié)合，介導(dǎo)PIH發(fā)生。組胺受體有4種，按照發(fā)現(xiàn)的順序先后命名為H1R、H2R、H3R和H4R，其中H1R、H2R在PIH研究中較深入。組胺通過(guò)黑素細(xì)胞上的H2R刺激黑素細(xì)胞分化，使其樹(shù)突增大，酪氨酸酶活性增強(qiáng)，H2R拮抗劑法莫替丁可抑制組胺的PIH效應(yīng)，H1R和H3R拮抗劑無(wú)該抑制作用[11-12]。一項(xiàng)黑素細(xì)胞體外研究發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞對(duì)不同組胺受體表現(xiàn)出不一樣的反應(yīng)：組胺介導(dǎo)H1R及類(lèi)似物使黑素細(xì)胞呈現(xiàn)聚集，介導(dǎo)H2R及類(lèi)似物促進(jìn)黑素細(xì)胞呈現(xiàn)離散狀態(tài)[13]，表明組胺通過(guò)H1R和H2R聯(lián)合作用促進(jìn)PIH形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)H2R激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白與蛋白激酶B，從而發(fā)生黑素細(xì)胞遷移效應(yīng)[14]。

2 炎性細(xì)胞因子

炎性細(xì)胞因子是指參與炎性反應(yīng)的一組小分子多肽類(lèi)細(xì)胞調(diào)節(jié)物質(zhì)。這些細(xì)胞因子通過(guò)靶組織受體發(fā)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)以及復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致靶細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)或抑制其他細(xì)胞因子合成，進(jìn)而促進(jìn)炎癥過(guò)程。根據(jù)其功能命名為白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）與腫瘤壞死因子（TNF）等。在眾多炎性細(xì)胞因子中，TNF-α、IL-1β與IL-6等起到減輕色素沉著的作用，而粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、內(nèi)皮素（ET）－1與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）則促進(jìn)色素沉著[9]。

2.1 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） GMCSF作為一種多效性造血生長(zhǎng)因子，除了在造血干細(xì)胞分化與成熟階段起調(diào)控作用，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)GM-CSF由角質(zhì)形成細(xì)胞分泌作用于黑素細(xì)胞，并參與調(diào)節(jié)UVB誘導(dǎo)黑素細(xì)胞增殖分化[15-16]。銀屑病與變應(yīng)性接觸性皮炎患者表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）高水平表達(dá)將增強(qiáng)皮損GM-CSF表達(dá)。激活EGFR可增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)的原癌基因c-Jun磷酸化，而c-Jun磷酸化狀態(tài)促進(jìn)GM-CSF表達(dá)，進(jìn)一步證明在炎性細(xì)胞因子刺激下，EGFR途徑對(duì)于上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞GM-CSF表達(dá)起重要作用[17]。

2.2 內(nèi)皮素 在皮膚組織中，內(nèi)皮素系統(tǒng)主要作為角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間相互作用的橋梁，介導(dǎo)炎癥發(fā)生，參與黑素細(xì)胞發(fā)育和黑素合成過(guò)程。人體有3種不同基因編碼的異構(gòu)體：ET-1，ET-2和ET-3[15]，對(duì)黑素細(xì)胞起重要作用的為ET-1。在UV介導(dǎo)下，角質(zhì)形成細(xì)胞分泌ET-1，以旁分泌形式作用于黑素細(xì)胞發(fā)揮PIH效應(yīng)。在堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）協(xié)同作用下，ET-1刺激黑素細(xì)胞增殖和黑素生成，抑制UV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[18]。ET-1與黑素細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)的內(nèi)皮素B型受體結(jié)合，啟動(dòng)下游二脂酰甘油依賴的PKC途徑或環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的PKA途徑，增強(qiáng)酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素合成，延長(zhǎng)樹(shù)突長(zhǎng)度及抑制黑素細(xì)胞凋亡[19]。

2.3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF） FGF又稱(chēng)肝素結(jié)合因子，是一個(gè)多基因家族，迄今為止發(fā)現(xiàn)FGF家族有23個(gè)成員。其中bFGF即FGF-2與角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）即FGF-7在色素沉著病變中大量表達(dá)。來(lái)自真皮的成纖維細(xì)胞分泌bFGF直接作用于黑素細(xì)胞刺激黑素生成；KGF結(jié)合酪氨酸激酶受體激活磷脂酶Cγ促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組進(jìn)而吞噬攝取黑素體。改變某些受體活性如PAR-2和KGF受體/FGF受體2b可調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的黑素小體釋放及角質(zhì)形成細(xì)胞的攝取[20]。KGF還可協(xié)同bFGF、cAMP和ET-1等因子刺激黑素細(xì)胞增殖分化[21]。角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-1以誘導(dǎo)KGF在成纖維細(xì)胞上的表達(dá)，二聚體轉(zhuǎn)錄因子AP-1（c-Jun/JunB）通過(guò)影響IL-1合成進(jìn)而影響KGF。其中c-Jun對(duì)于KGF的基因表達(dá)起促進(jìn)作用且是必需條件，而JunB直接或間接抑制KGF基因表達(dá)[22]。

3 其他

3.1 NO NO介導(dǎo)UV導(dǎo)致的人體皮膚色素沉著。在UVA和UVB輻射下，人類(lèi)角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)NO合成酶（NOS）分泌NO。抑制核因子-κB表達(dá)和促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程導(dǎo)致NOS減少[23]。含有角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)基將增強(qiáng)黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性，NO清除劑則逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)，表明角質(zhì)形成細(xì)胞合成NO并對(duì)黑素生成起重要作用。調(diào)節(jié)NO/環(huán)鳥(niǎo)苷酸依賴的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將改變酪氨酸酶活性[24]。NO也通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷合成，進(jìn)而誘導(dǎo)黑素生成，這種效應(yīng)被鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和NOS抑制劑阻斷[25]。

3.2 α-促黑素細(xì)胞激素（α-MSH） α-MSH主要在垂體中經(jīng)阿片促黑素促皮質(zhì)激素原裂解生產(chǎn)，在真表皮多細(xì)胞中表達(dá)，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。其有強(qiáng)效抗炎作用，多途徑作用于炎癥過(guò)程。UV照射促進(jìn)真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放α-MSH，這一過(guò)程被IL-1b以時(shí)間和濃度依賴方式上調(diào)；成纖維細(xì)胞分泌α-MSH，可被TNF-α上調(diào)。α-MSH通過(guò)與黑皮素受體結(jié)合發(fā)揮生物性效應(yīng)。皮膚中的MCR主要為MCR-1R、MCR-2R和MCR-5R。MCR-1R幾乎可在所有皮膚類(lèi)型中表達(dá)，與皮膚病關(guān)系密切。UV促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞MCR-1R表達(dá)，其他因素如IL-1α、IL-1β、ET、β-促黑素細(xì)胞激素也上調(diào)其表達(dá)[26]。α-MSH與MCR-1R結(jié)合后，通過(guò)cAMP／PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。PKA磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，后者介導(dǎo)小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），加重炎性反應(yīng)，促進(jìn)黑素細(xì)胞樹(shù)突形成，黑素增多，調(diào)節(jié)皮膚色素沉著[15，27-28]。關(guān)于黑素合成方面，MITF通過(guò)與含有M-box或E-box回文結(jié)構(gòu)的啟動(dòng)子序列結(jié)合，激活下游基因轉(zhuǎn)錄，增加酪氨酸酶活性[29]。此外，表達(dá)MC1R基因有高度多態(tài)性，其變體可以解釋人類(lèi)皮膚色素沉著的廣泛差異性[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

PIH發(fā)病機(jī)制主要為表皮或真皮黑素增加。炎癥調(diào)節(jié)因子如白三烯、前列腺素、細(xì)胞因子、NO與α-MSH等起到重要調(diào)節(jié)作用，對(duì)黑素細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與增殖分化、酪氨酸酶合成和激活、黑素體轉(zhuǎn)移至角質(zhì)形成細(xì)胞等多環(huán)節(jié)造成影響。這些炎癥調(diào)節(jié)因子可構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，在PIH發(fā)病中作用有待進(jìn)一步研究。