張偉姝，孫麗蘊

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，其病因與遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多種因素有關(guān)。最近幾年，一些涉及到銀屑病發(fā)病機(jī)制炎癥路徑的炎性因子被逐漸發(fā)現(xiàn)，如腫瘤壞死因子（TNF），白細(xì)胞介素（IL）-1，IL-6，IL-8，IL-17，IL-22，IL-23，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），干擾素（IFN）-γ等，一些因子會基于皮損的嚴(yán)重程度及范圍在系統(tǒng)循環(huán)中釋放。銀屑病除了引起皮膚損害外，還可能與其他系統(tǒng)疾病相伴發(fā)，如高血壓、糖尿病、肥胖等，即與代謝綜合征各組成部分有密切相關(guān)性。

1 代謝綜合征

代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是以中心性肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖尿病或糖耐量異常以及胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）為主要臨床表現(xiàn)的一組癥候群。MS在臨床上表現(xiàn)以胰島素抵抗為主，不僅包含“糖耐量減低、高血壓、高三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白（HDL）濃度下降”，還進(jìn)一步擴(kuò)展到“中心性肥胖、纖維蛋白溶解酶功能受損、促炎性反應(yīng)狀態(tài)”等在內(nèi)的一系列疾病狀態(tài)。由此可以認(rèn)為代謝綜合征不是通常所說的某一種具體疾病，而是機(jī)體多種代謝異常狀態(tài)的集合。

2005年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）首次對代謝綜合癥的含義進(jìn)行了統(tǒng)一定義[1]。中心性肥胖是最主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲男性腰圍≥94cm，歐洲女性≥80cm，中國男性≥90cm，中國女性≥80 cm。并且合并以下4項指標(biāo)中的任意 2 項即可診斷為 MS：TG＞1.7 mmol/L（150 mg/dL），或已接受針對此脂質(zhì)異常的相應(yīng)治療；HDL-C水平男性＜1.03 mmol/L（40 mg/dL），女性＜1.29 mmol/L（50 mg/dL），或持續(xù)接受相應(yīng)治療；血壓升高，收縮壓≥130 mmHg和（或）舒張壓≥85 mmHg（或已經(jīng)接受相應(yīng)的治療），或此前已經(jīng)診斷為高血壓??；空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6 mmol/L（100 mg/dL），或已經(jīng)接受相應(yīng)治療，或此前已經(jīng)診斷為Ⅱ型糖尿病。

2 銀屑病與代謝綜合征的相關(guān)性

2.1 銀屑病與胰島素抵抗 目前研究表明[2-3]，胰島素抵抗發(fā)生的主要機(jī)制之一即特異性的炎性反應(yīng)，促炎因子包括TNF-α、脂聯(lián)素及瘦素等。其中瘦素在銀屑病的異常代謝中有重要的調(diào)節(jié)作用，瘦素是一種促血管新生因子，可與VEGF和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF-2）協(xié)同作用，共同促進(jìn)血管新生[4]，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增生。就當(dāng)前對銀屑病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究已經(jīng)確定了炎癥因子在其發(fā)病機(jī)制中的至關(guān)重要的作用[5]，而研究表明高水平瘦素不僅可以促進(jìn)IL-6、IL-12、TNF-α以及C反應(yīng)蛋白的分泌，使炎性反應(yīng)加??；瘦素還可作為炎性介質(zhì)之一調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎性反應(yīng)過程[6]。另外如TNF可能通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，從而激活PPAR（可促進(jìn)表皮增生、調(diào)節(jié)脂肪生成及血糖代謝）、抑制脂聯(lián)素分泌（調(diào)節(jié)胰島素抵抗的重要抗炎因子）來削弱胰島素信號通路從而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。

Dhara等[8]通過標(biāo)準(zhǔn)光度法與酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法對40例銀屑病患者與46例正常人空腹血糖與血清胰島素進(jìn)行測定，并且用適當(dāng)?shù)能浖嬎愠鲆葝u素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)空腹血糖2組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而血清胰島素與胰島素抵抗水平試驗組明顯高于對照組。另外，Buerger等[9]的體外實驗發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-1β通過P38促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）誘導(dǎo)胰島素抵抗，而胰島素抵抗能干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的正常分化，所以胰島素抵抗也可能是銀屑病發(fā)病的一個影響因素。胰島素抵抗又是糖尿病、高血壓、脂質(zhì)代謝異常、心血管疾病等代謝性疾病的主要病理生理基礎(chǔ)[10]，所以胰島素抵抗正是銀屑病患者合并代謝綜合征的重要原因之一[11-12]。

2.2 銀屑病與Ⅱ型糖尿病 最近一些研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并糖尿病的風(fēng)險會增加[13]。原因可能是，銀屑病患者血清中IL-17水平明顯升高[14]，而IL-17等細(xì)胞因子可進(jìn)一步通過血液或旁分泌的作用干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響胰島素敏感性，導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)生[15]。另外在Ⅱ型糖尿病患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，導(dǎo)致瘦素抵抗，而瘦素抵抗是Ⅱ型糖尿病并發(fā)冠心病的獨立危險因素[16]，瘦素抵抗進(jìn)一步通過機(jī)體免疫與炎性反應(yīng)影響銀屑病進(jìn)程[13-14]。

臨床上PPAR-γ配體噻唑烷二酮作為胰島素增敏劑用于治療Ⅱ型糖尿病。Shafiq等[17]的一項臨床研究中，給予銀屑病患者吡格列酮（噻唑烷二酮類藥物的一種），有40%患者皮損基本消退，2/3患者斑片狀損害有所改善，說明噻唑烷二酮類藥物可能能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，抑制其過度增殖。噻唑烷二酮類藥物在臨床中同時用于治療Ⅱ型糖尿病與銀屑病患者皮損說明銀屑病與Ⅱ型糖尿病存在不可忽視的關(guān)系，但其具體治療機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2.3 銀屑病與血脂異常 血脂異常通常被定義為低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）及TG水平的升高，HDL水平的降低。有研究表明銀屑病患者血清HDL水平會不同程度低下降[18]，而HDL可以在體外抑制一些細(xì)胞因子誘導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)[19]，提示HDL在體內(nèi)可能有抗炎活性，可抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）的激活，減少 TNF-α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子的釋放，下調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等的表達(dá)。由于銀屑病是一種免疫相關(guān)的炎癥性疾病，眾多炎性細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮重要作用，HDL的下降直接導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的釋放，從而促使銀屑病發(fā)生或加重。Pietrzak等[20]總結(jié)了近年與血脂異常相關(guān)的銀屑病文獻(xiàn)，同樣發(fā)現(xiàn)血脂異常是銀屑病病理生理中重要的一部分。

臨床銀屑病患者血脂異常以血清總膽固醇（CHO）、LDL、TG升高和HDL降低為特征。而這些指標(biāo)是代謝綜合征的重要構(gòu)成部分。Coimbra等[21]的一項關(guān)于尋常型銀屑病緩解期長度影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)：銀屑病患者緩解期長度與CHO水平呈負(fù)相關(guān)，而CHO與C-反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)。這些研究給了筆者一定啟示，識別潛在的可治療的疾病，如血脂異常、肥胖，并對其進(jìn)行一定的治療可以使患者緩解期長度有效延長。同時說明，有效控制銀屑病患者的血脂水平可能對銀屑病的改善有一定的積極意義，也為臨床提供一條新的思路。

2.4 銀屑病與肥胖 中心性肥胖在代謝綜合征中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖正常人相比，肥胖銀屑病患者血漿Wnt5a（Wingless-type MMTV integration site family，member 5A，Wnt5a） 水平明顯升高，而 Sfrp5（Secreted Friz-zled-related protein-5，Sfrp5）水平明顯減低[22]。Wnt5a是一種巨噬細(xì)胞來源的脂肪細(xì)胞炎性效應(yīng)因子，可以增強(qiáng)胰島素抵抗，影響機(jī)體代謝，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)[23]。Sfrp5是在一種脂肪細(xì)胞分泌的抗炎脂肪因子，一定程度上抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[24]。所以Wnt5及Sfrp5可能與尋常型銀屑病及肥胖發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是聯(lián)系銀屑病和代謝綜合征之間的重要因素。

另外，臨床作為肥胖的一項標(biāo)識-脂肪肝，老年銀屑病患者非酒精脂肪肝發(fā)生率比非銀屑病患者高出70%[25]；一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[26]，關(guān)節(jié)型銀屑病患者的脂肪肝發(fā)病率會上升。Engin等[27]通過對斑塊型銀屑病患者的身體脂肪百分比、脂肪量、總水份百分比、代謝年齡、內(nèi)臟脂肪等級、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、以及患者的肥胖程度各身體參數(shù)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)與銀屑病發(fā)病率有明顯關(guān)聯(lián)性。

2.5 銀屑病與高血壓 近年研究表明銀屑病患者的高血壓患病率會增加[28]。銀屑病患者會出現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的變化，RAAS誘導(dǎo)骨橋蛋白的表達(dá)[29]，同時會降低脂聯(lián)素的表達(dá)[30]，而骨橋蛋白是一種前促炎因子，脂聯(lián)素是一種抗炎細(xì)胞因子，從而使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，銀屑病患病率程度增加。而且已有研究表明銀屑病患者體內(nèi)骨橋蛋白水平升高、脂聯(lián)素水平降低，與銀屑病及代謝綜合征的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[31]。

Takeshita等[32]的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并高血壓可能性會升高，尤其與銀屑病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，即銀屑病越嚴(yán)重合并高血壓的概率越大，所以銀屑病患者應(yīng)采取嚴(yán)格的控制血壓措施，尤其是嚴(yán)重銀屑病患者。

3 結(jié)論

綜上所述，銀屑病與代謝綜合征之間存在密切相關(guān)性，所以臨床不能簡答地認(rèn)為銀屑病只是一種皮膚疾病，應(yīng)該認(rèn)識到其是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病。二者的相關(guān)性可能在于存在共同的炎癥路徑，也有可能是彼此的相互作用，有學(xué)者提出不同的意見，認(rèn)為如環(huán)孢菌素、維A酸和甲氨蝶呤治療銀屑病的藥物在治療銀屑病的同時可能導(dǎo)致血脂異常、糖耐量異常、高血壓等代謝性異常的發(fā)生?？傊咧g的相關(guān)性是肯定的，即銀屑病患者發(fā)生代謝綜合征及相關(guān)合并癥的概率會增加，而代謝綜合征則可能會加重銀屑病，二者之間的關(guān)系雖然已有大量研究，但仍有待進(jìn)一步探討。二者之間的相關(guān)性對于臨床治療有重要指導(dǎo)意義：首先，對于銀屑病患者醫(yī)者們必須關(guān)注代謝相關(guān)的系統(tǒng)性疾病發(fā)生的可能，臨床治療不僅在于減輕皮損，改善銀屑病臨床癥狀，同時應(yīng)注意阻斷銀屑病向代謝綜合征方面進(jìn)展，減少合并癥的發(fā)生；其次，對于銀屑病已伴有代謝異常的患者，臨床使用藥物時應(yīng)避免使用影響代謝功能的藥物，如阿維A、環(huán)孢素等；另外同時調(diào)節(jié)患者的代謝功能，可能有利于銀屑病臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。醫(yī)者們在治療銀屑病的同時要警惕代謝綜合征的發(fā)生，同時對于已經(jīng)存在代謝綜合征的患者要加強(qiáng)相關(guān)治療，避免形成惡性循環(huán)。