李曉睿 ，張希琳，李詠梅 ，闕華發(fā) ，顧軍

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海200433）

銀屑病是一種在多基因遺傳缺陷的背景下，由外傷、感染或藥物等因素誘發(fā)的慢性炎癥性皮膚病。目前，銀屑病的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖以及真皮T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在銀屑病的發(fā)病過程中占主導(dǎo)地位[1]。臨床上，光療、維生素D3衍生物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、維甲酸制劑、生物制劑等是治療銀屑病的常用方法和藥物[2-3]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥憑借其特有的整體觀念與辨證論治的指導(dǎo)思想在銀屑病的防治過程中也發(fā)揮了積極且重要的作用。下面，對(duì)近年來采用中醫(yī)傳統(tǒng)“從血論治”理論調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的相關(guān)研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 病機(jī)理論研究

銀屑病在我國古代醫(yī)籍中有“干癬”、“松皮癬”、“白疕”之稱。隋代《諸病源候論》中有這樣的論述：“干癬，但有匡郭，皮枯索癢，搔之白屑出是也?！鼻宕夺t(yī)宗金鑒》中言：“白疕之形如疹疥，色白而癢多不快。固由風(fēng)邪客肌膚，亦由血燥難榮外?！鼻宕锻饪谱C治全書》中也指出：白疕“因歲金太過，至秋深燥金用事，乃得此證，多患于血虛體瘦之人?！苯Y(jié)合古代醫(yī)籍的相關(guān)論述以及銀屑病皮損干燥、脫屑的臨床特點(diǎn)，該病病機(jī)早期常被總結(jié)為營血虧虛，生風(fēng)化燥，肌膚失于濡養(yǎng)所致[4]。

然而在臨床工作中，血虛風(fēng)燥，肌膚失養(yǎng)并不能完整地概括銀屑病發(fā)病的全部病理過程。通常認(rèn)為，銀屑病患者素有營血虧虛之體，因外界風(fēng)邪侵襲，可夾濕、夾熱、夾燥、夾毒，或因肝郁氣滯，或因脾胃失和，進(jìn)一步引起體內(nèi)血熱、血瘀、血燥的不同病理變化，這也是銀屑病病機(jī)研究領(lǐng)域“從血論治”的主要內(nèi)容。相對(duì)而言，“從血論治”更能比較清晰地反應(yīng)出銀屑病不同階段的皮損表現(xiàn)以及中醫(yī)兼證，故普遍被臨床所接受[5]。

在“從血論治”的思想體系中，趙炳南、朱仁康、金起鳳認(rèn)為，血熱是促使銀屑病發(fā)生的內(nèi)在因素，強(qiáng)調(diào)“血分有熱”是發(fā)病的主因，且“血熱”的病機(jī)貫穿于銀屑病病程的始終，并應(yīng)采取清熱解毒涼血的方法治療[6]。秦萬章則十分強(qiáng)調(diào)血瘀在銀屑病病機(jī)中的重要性，提出銀屑病發(fā)展到一定程度常會(huì)導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，從而出現(xiàn)血瘀證的癥候表現(xiàn)[7]。因此，在治療時(shí)應(yīng)兼顧益氣活血、溫陽活血、養(yǎng)陰活血等不同方法，體現(xiàn)同病異治及祛邪扶正的治療思想。

李萍等[8]在銀屑病“從血論治”的基礎(chǔ)上提出“血分蘊(yùn)毒”是該病的重要病機(jī)，其病位在“血”，病性為“毒”與“熱”。并通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的視角，探討了“血分蘊(yùn)毒”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)系，這一認(rèn)識(shí)進(jìn)一步豐富和發(fā)展了銀屑病“從血論治”的病機(jī)理論。盧傳堅(jiān)等[9]回顧了“從血論治”病機(jī)理論的形成過程，并結(jié)合流行病學(xué)證據(jù)展開分析，提出“脾腎陽虛是根本，外邪觸發(fā)是誘因，血熱瘀滯是標(biāo)象”的銀屑病病機(jī)理論新觀點(diǎn)。倡導(dǎo)銀屑病中藥治療應(yīng)“從血論治治其標(biāo)，健脾固腎治其本”，并將控制和減少復(fù)發(fā)作為中醫(yī)治療的切入點(diǎn)。

雖然“從血論治”在銀屑病病因病機(jī)中占有主導(dǎo)地位，但部分醫(yī)家在臨床施治過程中由于對(duì)疾病觀察及分析的角度不同，也總結(jié)出了與“從血論治”不盡相同而又非常實(shí)用的治療理念。如馬紹堯十分重視精神因素對(duì)疾病的影響，強(qiáng)調(diào)肝在銀屑病發(fā)病中的重要性，提出“從肝論治銀屑病九法”[10]。王莒生主張“從肺論治”銀屑病，認(rèn)為因邪氣郁于肌膚，久而累及肺臟，肺臟受累氣血津液難以外榮，肌膚失養(yǎng)，從而形成惡性循環(huán)，這是導(dǎo)致銀屑病病勢(shì)纏綿難愈的原因之一[11]。艾儒棣認(rèn)為本病病機(jī)應(yīng)以脾虛為本、濕毒為標(biāo)，久則入于血分而外發(fā)于肌表。在辨證施治過程中應(yīng)以健脾除濕為大法，注重扶正祛邪、標(biāo)本兼顧，提倡“從脾胃論治”銀屑病[12]。王永炎根據(jù)玄府理論，從全新的視角提出玄府郁閉，熱毒蘊(yùn)結(jié)是銀屑病的核心病機(jī)，主張“從玄府論治”該病，并倡導(dǎo)疏通玄府、通絡(luò)解毒的臨證思維[13]。由于中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，人體是一個(gè)不可分割的整體，五臟六腑、氣血津液之間既彼此依附又相互影響。因此，這些新穎的治療理念與傳統(tǒng)“從血論治”銀屑病思想體系在實(shí)際工作中并不矛盾，還可互為借鑒和補(bǔ)充，共同指導(dǎo)臨床。

2 臨床實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)藥治療銀屑病的臨床實(shí)驗(yàn)研究主要是在病機(jī)理論研究的基礎(chǔ)上開展和實(shí)施的?！皬难撝巍便y屑病思想體系以及清熱解毒、涼血活血類中藥的作用機(jī)制一直是近年來相關(guān)研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，可能與T淋巴細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17、Th22和Treg細(xì)胞的異?；罨⑨尫虐准?xì)胞介素（IL）-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23 等細(xì)胞因子具有相關(guān)性[14-15]。

杜曉暉等[16]采用生地白茅湯（生地黃，白茅根，土茯苓，茯苓，生薏仁，生槐花，紫草，雞血藤，炒蒼術(shù)等）治療尋常型銀屑病血熱證患者，應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)患者血清中IL-6水平，并用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清中TNF-α水平。結(jié)果顯示，生地白茅湯可有效改善血熱型銀屑病患者的臨床癥狀，明顯降低炎性因子IL-6、TNF-α水平，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)。

孫少馨等[17]采用消銀解毒顆粒（水牛角、生地、牡丹皮、草河車、赤芍、土茯苓、忍冬藤、白鮮皮、甘草等）治療尋常型銀屑病血熱證患者，觀察藥物對(duì)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及Th1/Th2平衡的影響。結(jié)果顯示，消銀解毒顆粒能有效地降低尋常型銀屑病血熱證患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分，并改善患者外周血中 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Th1/Th2的平衡。

何素敏等[18]采用清熱涼血解毒湯（水牛角、生槐花、白花蛇舌草、紫草、赤芍、鬼箭羽、生地黃、土茯苓、蜂房、丹參、雞血藤、黃芩、生牡蠣）加減治療血熱證尋常型銀屑病，并檢測(cè)治療前后患者血清當(dāng)中TNF-α和IL-4水平。結(jié)果顯示，清熱涼血解毒湯可顯著降低銀屑病患者血清TNF-α水平，升高IL-4水平，抑制Th1免疫反應(yīng)而促發(fā)Th2免疫反應(yīng)，并抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集以及新生血管的形成，從而改善病情。

汪五清等[19]采用消銀方（板藍(lán)根、苦參、黃芩、丹參、大黃等）治療尋常型銀屑病血熱證患者，觀察藥物對(duì)患者療效、中醫(yī)兼證及外周血中Th1細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子GATA3的影響。結(jié)果顯示，消銀方可有效地降低銀屑病患者皮損的PASI評(píng)分，改善皮膚瘙癢、大便干結(jié)、小便黃赤、舌紅苔黃的中醫(yī)兼證，明顯降低外周血中T-bet的表達(dá)水平以及T-bet/GATA3的比值，推測(cè)消銀方可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA3的表達(dá)進(jìn)而影響Th1/Th2之間的平衡。

向延衛(wèi)等[20]采用芩珠涼血方（黃芩、珍珠母、丹參、紫草、靈磁石等）治療尋常型銀屑病血熱證患者，通過酶聯(lián)免疫法檢測(cè)銀屑病患者血清中IL-17、IL-23的水平，免疫組化法檢測(cè)患者皮損組織中Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子STAT3、RORγt蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，芩珠涼血方明顯降低患者血清中IL-17、IL-23 水平，降低患者皮損 STAT3、RORγt的蛋白表達(dá)，推論觀察藥物可能是通過調(diào)節(jié)IL-23-Th17-IL17軸及JAK-STAT3信號(hào)通路達(dá)到治療疾病的目的。

梅沉成等[21]采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)尋常型銀屑病血熱證、血瘀證以及血燥證患者外周血Treg、Th17細(xì)胞比例，采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（Real time-PCR）法檢測(cè) Treg、Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3、RORγt基因表達(dá)水平，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)外周血中IL-10、TNF-α的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，外周血中Th17/Treg細(xì)胞比例及其主要細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子在尋常型銀屑患者和正常人以及銀屑病不同證型間的表達(dá)具有差異，為中醫(yī)辨證分型治療銀屑病提供了一定科學(xué)依據(jù)。

3 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

銀屑病典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生，真皮乳頭層毛細(xì)血管增生擴(kuò)張，炎性細(xì)胞聚集浸潤。其發(fā)病與T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞以及多種細(xì)胞因子具有密切相關(guān)性[22-23]。近年來，采用清熱解毒、涼血活血類中藥治療銀屑病在臨床研究方面取得了確切的治療效果。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，“從血論治”也在抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖以及T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)方面同樣也發(fā)揮了積極而有效的治療作用。

鹿見香等[24]采用祛銀顆粒（生地、土茯苓、白花蛇舌草、赤芍等）含藥血清作用于角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的人類永生角質(zhì)形成細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)祛銀顆粒有抑制永生角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，且能抑制TNF-α的分泌，提示抑制表皮增殖和炎性因子的產(chǎn)生可能是實(shí)驗(yàn)藥物發(fā)揮作用的機(jī)制之一。

陳興等[25]通過體外培養(yǎng)人類永生角質(zhì)形成細(xì)胞建立銀屑病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察白疕合劑（生地、金銀花、白茅根、板藍(lán)根、白花蛇舌草、丹參等）含藥血清對(duì)T細(xì)胞活化因子調(diào)節(jié)作用的影響，以探討其作用機(jī)制。結(jié)果顯示，白疕合劑可能通過抑制TNF-α、IL-6的分泌及其相關(guān)mRNA的表達(dá)而發(fā)揮療效。

宋紅霞等[26]觀察消銀湯（黃芩、生地、牡丹皮、赤芍、半枝蓮、白花蛇舌草、槐花、紫草、玄參、丹參、雞血藤、甘草）對(duì)銀屑病小鼠陰道上皮模型的干預(yù)作用，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)小鼠血清中IFN-γ、IL-4的水平。結(jié)果顯示，消銀湯可以抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表皮細(xì)胞增殖并可通過降低IFN-γ而升高IL-4的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡來對(duì)銀屑病進(jìn)行干預(yù)。

趙京霞等[27]觀察涼血活血中藥（紫草、茜草、板藍(lán)根、白茅根、赤芍、羚羊角粉等）對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠銀屑病樣皮損模型IL-23/IL-17炎癥軸的干預(yù)作用。結(jié)果表明，涼血活血中藥可抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣炎癥爆發(fā)的強(qiáng)度及銀屑病樣皮損的形成，降低IL-23/IL-17軸相關(guān)細(xì)胞因子蛋白和mRNA表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，這可能是其作用機(jī)制之一。

阮智通等[28]在觀察養(yǎng)血解毒湯（土茯苓、雞血藤、當(dāng)歸、丹參、玄參、板藍(lán)根、草河車、車前子、生地、麥冬）對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的STAT3轉(zhuǎn)基因小鼠銀屑病樣皮損的干預(yù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血解毒湯可通過抑制STAT3的磷酸化，減少Th17相關(guān)因子IL-17A、IL-17C、IL-22和RORγt的分泌，從而改善咪喹莫特誘導(dǎo)的STAT3轉(zhuǎn)基因小鼠銀屑病樣皮損改變。

王穎等[29]觀察涼血解毒湯（土茯苓、生槐花、紫草、草河車、生地黃、白鮮皮、赤芍、雙花、白茅根、苦參）對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠皮膚組織中CCL20/CCR6表達(dá)的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，涼血解毒湯可能通過下調(diào)CCL20/CCR6的表達(dá)從而降低對(duì)Th17等免疫細(xì)胞的趨化作用來達(dá)到對(duì)銀屑病治療的目的。

底婷婷等[30]觀察涼血解毒方（生槐花、紫草、生地黃、赤芍、土茯苓、金銀花等）、養(yǎng)血解毒方（生地黃、當(dāng)歸、雞血藤、土茯苓、板藍(lán)根、麥冬等）和活血解毒方（鬼箭羽、紅花、雞血藤、陳皮、白花蛇舌草、豬苓、桃仁等）對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣小鼠模型的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，涼血解毒方和養(yǎng)血解毒方可顯著改善咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損，抑制表皮細(xì)胞增生、異常分化、炎細(xì)胞浸潤等主要銀屑病樣病理表現(xiàn)，而活血解毒方作用不及前二者。考慮活血解毒方的干預(yù)作用可能不是主要通過由樹突狀細(xì)胞所誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，也提示該模型可能不適宜作為銀屑病血瘀證的模型進(jìn)行相關(guān)研究。

4 總結(jié)及展望

銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性皮膚病。由于患者體內(nèi)存在著Th1/Th2和Th17/Treg的失衡，會(huì)造成Th1與Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，從而引起與銀屑病相關(guān)的一系列病理狀態(tài)的發(fā)生。在中醫(yī)“從血論治”理念指導(dǎo)下，清熱解毒、涼血活血類中藥能夠有效地調(diào)節(jié)銀屑病患者體內(nèi)Th1/Th2和Th17/Treg的失衡狀態(tài)，減少Th1與Th17相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，緩解皮膚免疫性炎癥從而達(dá)到治療銀屑病的目的。然而，中醫(yī)藥的治療作用往往是多角度、多靶點(diǎn)的。如何能夠更好地揭示中醫(yī)藥在銀屑病防治過程當(dāng)中的作用，還需要在今后臨床與科研的實(shí)踐工作中不斷探索和深入。