趙秀劼

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院血液內(nèi)科 浙江 杭州 310000）

急性髓系白血病屬于內(nèi)科常見的一的一種惡性、克隆性疾病，多發(fā)于老年群體，在老年白血病中占比高達(dá)80.0%。雖然化療與移植能有效延長急性髓系白血病患者的生存期，但仍有一部分成年急性髓系白血病患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、難治等情況。相關(guān)研究表明[1]，復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者通過挽救性治療獲得緩解，他們的5年總生存率不到20%，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良。因此，如何治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病仍是亟待解決的臨床難題。現(xiàn)就近幾年靶向治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病藥物研究新進(jìn)展作一分析。

1.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病發(fā)病原因及診斷

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病由患者機(jī)體白血病細(xì)胞因化療藥物產(chǎn)生的耐受性引發(fā)，比如MRP會(huì)基于ATP功能環(huán)境下，使得藥物被排出，由此分析，降低了化療藥物的相應(yīng)濃度，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)藥物有耐受性。復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的發(fā)病因素還受到藥物異常代謝的影響，親電化療藥物和谷胱甘肽發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)，藥物排泄，降低化療藥物應(yīng)用效果，而在此過程中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶同工酶有著不可或缺的作用。此外，復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的發(fā)病因素還包括蛋白酶C以及拓?fù)洚悩?gòu)酶介導(dǎo)等耐藥性的影響。

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病主要有感染、出血等，也可以合并肝脾淋巴結(jié)腫大、胸骨壓痛等癥狀，血小板以及血紅蛋白數(shù)量迅速降低，外周血中有白血病細(xì)胞存在，白血病細(xì)胞在骨髓中過度增生，分化障礙，同時(shí)還抑制其他血細(xì)胞的增殖。若是白血病患者在經(jīng)過兩個(gè)療程化療后并沒有顯著效果亦或是患者有復(fù)發(fā)現(xiàn)象，依照相關(guān)免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查措施對(duì)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病進(jìn)行診斷。

2.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀

分子靶向治療屬于現(xiàn)階段復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病較為主要的治療措施，是靶向性藥物治療方法，其療效及毒副作用均優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物治療。目前，核苷類似物等治療藥物普遍應(yīng)用于分子靶向治療中，它與FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等聯(lián)合治療，提高治療療效。

2.1 FLT3抑制劑

FLT3抑制劑的主要作用在于對(duì)患者的干細(xì)胞的分化、存活及增殖進(jìn)行有效的調(diào)控。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)記載[2]，30%～35%復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者會(huì)發(fā)生FLT3活化突變，其中多以點(diǎn)突變以及ITD（內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）等形式出現(xiàn)。FMS樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITD）突變占所有復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者20%～25%，是復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的一個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)。由此可知，F(xiàn)LT3抑制劑對(duì)于白血病細(xì)胞的凋亡能夠起到有效的促進(jìn)作用。

2.2 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

法尼基轉(zhuǎn)移酶屬于細(xì)胞內(nèi)酶的一種，同時(shí)也是RAS蛋白反應(yīng)后關(guān)鍵的步驟。Ras基因活化突變?cè)趶?fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中較為常見。特定法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可有效防止Ras癌基因受到激活，同時(shí)還能對(duì)于細(xì)胞的生長以及血管的生成產(chǎn)生重要的抑制作用。目前常見的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑主要包括以下兩種：

Tipifarnib屬于口服法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的一種，其聯(lián)合IA方案治療對(duì)初治急性髓系白血病有一定治療效果，且相應(yīng)不良反應(yīng)(胃腸道毒性，肝功能異常等)均在可接受范圍內(nèi)；但是，該種藥物無法改善患者在治療過程中的反應(yīng)率及生存率，治療效果欠佳。

Lonafarnib屬于一種FT-ASE競爭性抑制劑。相關(guān)資料顯示[3]，該種藥物對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病老年患者所帶有活性是有限的，由于缺乏關(guān)于該種藥物的相關(guān)臨床研究，因此其治療效果尚待進(jìn)一步的考究。

2.3 核苷類似物

Clofarabine是臨床上常見的核苷類似物，作為抗癌藥物的一種，clofarabine能夠?qū)τ诩?xì)胞增殖起到有效的抑制作用，該種藥物的抑制效果主要因DNA聚合酶以及抑制核苷酸還原酶的方式實(shí)現(xiàn)。當(dāng)clofarabine聯(lián)合高劑量阿糖胞苷(cytarabine，Ara—C)以及粒細(xì)胞集落刺激因子時(shí)，能夠有效提高對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療效果[4]。

3.討論

隨著信息科技的高速發(fā)展，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療有了較高的突破，但若想消除微小殘留病灶（MRD）長時(shí)間生存或者治愈，仍舊存在較大的困難。目前我國人口逐漸老齡化，環(huán)境也受到相應(yīng)的污染，種種問題接踵而至，無疑提升了急性髓系白血病的發(fā)病率，因個(gè)體間差異，低毒性個(gè)性化聯(lián)合治療措施尤為關(guān)鍵，于白血病生物學(xué)特性的靶向治療措施有較大的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)臨床試驗(yàn)分析，部分藥物治療效果較強(qiáng)，但能否應(yīng)用于一線治療仍舊需要考究，隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)研究的深入，往后針對(duì)白血病患者的藥物治療會(huì)更加多樣化。