辛翠娟，郝小生，李秀杰, 王江濤，梁建民

癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作(epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS)，又名肌陣攣-站立不能性癲癇(myoclonic-astatic epilepsy，MAE)，其發(fā)病率占兒童全部癲癇的1%～2%[1]，典型癲癇發(fā)作形式為肌陣攣或肌陣攣-失張力發(fā)作。1970年首次由德國醫(yī)生Doose描述，因此也稱為Doose綜合征。1989年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將其列入隱源性或癥狀性全面性癲癇，2001年ILAE又將其歸入特發(fā)性全面性癲癇，2010年更名為癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作，并將其列為按年齡分類的兒童期電-臨床綜合征，認(rèn)為該病屬于癲癇性腦病之一[2,3]。現(xiàn)將我院收治的6例癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作患兒的臨床與腦電圖特征、治療和預(yù)后總結(jié)如下。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選取2017年12月-2018年12月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科住院診治的6例EMAS患兒，均符合癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,5]。其中男5例，女1例；發(fā)病年齡2歲2個月～6歲，平均年齡為4歲6個月。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 回顧性分析患兒的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、家族史、發(fā)作類型、輔助檢查(腦電圖、頭部影像學(xué)及血生化檢查)、治療及隨訪情況等。

1.2.2 腦電圖 6例患兒均進行2～3次多導(dǎo)腦電圖檢查，包括腦電圖、心電圖及表皮肌電圖。腦電圖儀由日本光電生產(chǎn)，按國際10/20系統(tǒng)放置電極，腦電圖連續(xù)記錄6～15 h，包括睡眠期和清醒期，對腦電圖背景、發(fā)作期及發(fā)作間期異常放電等進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 6例患兒確診時間為2個月～1年6個月。2例有熱性驚厥史，2例有癲癇家族史，1例同時有癲癇家族史及熱性驚厥史。所有患兒起病前智力、運動發(fā)育均正常。6例患兒中，4例有肌陣攣發(fā)作、肌陣攣-失張力發(fā)作及不典型失神發(fā)作，其中2例出現(xiàn)不典型失神持續(xù)狀態(tài)。2例僅有肌陣攣及失張力發(fā)作。4例患兒在上述發(fā)作之前或之后出現(xiàn)強直-陣攣發(fā)作，其中1例在睡眠中出現(xiàn)強直發(fā)作。

2.2 輔助檢查

2.2.1 腦電圖 6例患兒中，5例患兒腦電圖背景活動正常，1例背景活動偏慢。每例患兒清醒期及睡眠期腦電圖均分別記錄到多量或大量廣泛性2～4 Hz棘慢波或多棘慢波不規(guī)則或節(jié)律性發(fā)放，2例有少量局灶性及多灶性放電。6例患兒行視頻腦電圖監(jiān)測過程中均有發(fā)作，發(fā)作形式包括：(1)肌陣攣發(fā)作：頭部和軀干突然抖動一下、或坐位身體前傾或后仰一下伴或不伴肢體抖動一下，同期腦電圖廣泛性棘慢波、多棘慢波爆發(fā)，同期肌電圖短暫爆發(fā)(10～200 ms)；(2)肌陣攣-失張力發(fā)作：頭部和軀干突然抖動一下、或坐位身體前傾或后仰一下伴或不伴肢體抖動一下，隨后身體向前、或向后、或向一側(cè)傾倒(肌陣攣后失張力)。同期腦電圖呈廣泛性棘慢波、多棘慢波爆發(fā)，肌電圖短暫肌電爆發(fā)(肌陣攣)，隨后出現(xiàn)靜息期或肌電明顯減弱(失張力)；(3)不典型失神發(fā)作：動作減少或停止，伴不同程度的反應(yīng)減低，同期腦電圖廣泛性高波幅2～Hz棘慢波、多棘慢波爆發(fā)，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒不等，2例患兒呈不典型失神持續(xù)狀態(tài)，同期肌電圖明顯減弱或呈電靜息狀態(tài)；(4)失張力發(fā)作：坐位身體前傾、或后仰一下或跌倒，同期EEG廣泛性(多)棘慢波發(fā)放，同期EMG伴或不伴四肢肌電靜息(400～600 ms)。強直發(fā)作及強直-陣攣發(fā)作均為家長所述。

2.2.2 其他檢查 6例患兒血生化、頭部核磁共振均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.3 治療及隨訪情況 所有患兒均在我院診治，并隨訪6個月～1年6個月。4例患兒在確診癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作前已診斷為癲癇，其中2例口服丙戊酸、拉莫三嗪及托吡酯，用藥時間分別為9個月及12個月；2例口服丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦10個月及18個月，上述患兒在應(yīng)用上述藥物治療后仍有發(fā)作及異常放電。在我院明確診斷后均應(yīng)用甲基強的松龍沖擊治療(10～15 mg/kg/d)，后改為口服強的松(1.5～2 mg/kg/d)，其中2例發(fā)作消失，1例腦電正常，1例腦電偶見異常放電；1例發(fā)作有效緩解、放電減少；1例有強直發(fā)作的患兒治療效果不良，因放電持續(xù)存在而認(rèn)知稍有落后。2例新診斷的患兒中，1例服用丙戊酸、拉莫三嗪后發(fā)作控制，腦電圖異常放電消失；1例應(yīng)用丙戊酸、拉莫三嗪后僅偶有發(fā)作，腦電圖有少量廣泛性放電，加用托吡酯后發(fā)作及放電消失。

3 討 論

癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作在兒童期癲癇綜合征中相對少見，起病年齡常在5歲前，男女之比約2.7～3.0∶1，主要發(fā)作類型包括肌陣攣、肌陣攣-失張力發(fā)作，也可出現(xiàn)其他發(fā)作類型，如強直-陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)等，偶爾可見全面性強直發(fā)作。該綜合征目前病因不明，37%患兒有癲癇家族史[5]，部分患兒有熱性驚厥史，提示可能存在遺傳傾向。有研究表明[6]EMAS與SLC6A1基因變異相關(guān)，其主要負(fù)責(zé)編碼GABA轉(zhuǎn)運蛋白。也有文獻報道，MAE患者在鈉通道基因亞單位上存在異常。一些文獻報道SCN1A、SCN2A、CHD2、SCN1B、及SLC2A1、SYNGAP1和STX1B基因突變，但上述8個致病基因在EMAS患兒中變異陽性率均很低，并未在后續(xù)其它研究中得到證實，因此本病不能除外復(fù)雜遺傳的可能，或者與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[7]。37%患兒有癲癇家族史[5]。本組6例患兒中3例有家族史。由于家庭經(jīng)濟所限，本研究的6例患兒家長均未同意進行基因檢測。

根據(jù)2001年ILAE癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)[4,5]，癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作診斷需符合以下幾點：(1)在發(fā)病前生長發(fā)育正常及沒有大腦的器質(zhì)性病變；(2)發(fā)病年齡多在7個月到6歲之間出現(xiàn)肌陣攣、肌陣攣-失張力或失張力發(fā)作；(3)腦電圖顯示廣泛性棘慢波或多棘慢波，無局灶性棘波；(4)應(yīng)先除外嬰兒良性肌陣攣癲癇、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇、癥狀性癲癇及Lennox-Gastaut 綜合征等。

本組6例患兒在發(fā)病前生長發(fā)育正常，發(fā)病高峰年齡在4～5歲之間，主要發(fā)作類型為肌陣攣、肌陣攣-失張力、失張力發(fā)作及不典型失神發(fā)作，部分患兒有全面性強直-陣攣發(fā)作，偶有強直發(fā)作。長程視頻腦電圖(VEEG)對癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作診斷起重要作用。5例腦電圖背景活動基本正常，1例后期輕度變慢，腦電圖以廣泛性2～4 Hz棘慢波、多棘慢波不規(guī)則或節(jié)律性發(fā)放為主，睡眠期放電有時類似高度失律，但均無局灶性放電及發(fā)作。所有患兒影像學(xué)檢查均正常。故6例患兒均考慮癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作。鑒別診斷如下：(1)嬰兒良性肌陣攣癲癇：6例患兒除均有肌陣攣發(fā)作外，尚存在多種發(fā)作類型，首先可排除。(2)嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇：本組研究中有3例患兒曾有熱性驚厥史，但患兒均存在肌陣攣-失張力發(fā)作，且無局灶性發(fā)作，治療反應(yīng)良好，不符合該綜合征。(3)Lennox-Gastaut 綜合征：6例患兒均有多種發(fā)作類型，其中5例患兒起病前、后智力和運動發(fā)育均正常，僅1例家長描述患兒有強直發(fā)作，且發(fā)病后認(rèn)知稍落后， 但腦電圖廣泛性放電頻率多在2～4 Hz間，與LGS廣泛性放電頻率1.5～2.5 Hz不同，故不支持該綜合征。

癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作首選丙戊酸治療。控制不佳時，可聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪、托吡酯等，可有效控制多數(shù)患兒的發(fā)作。也有文獻推薦盡早聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸和拉莫三嗪[8～10]。雖然該病被列為癲癇性腦病之一，但并不是所有患兒均出現(xiàn)癲癇性腦病的表現(xiàn)。本病患兒經(jīng)過抗癲癇藥物治療，大多可控制發(fā)作及消除異常放電。少數(shù)患兒可出現(xiàn)非驚厥持續(xù)狀態(tài)、強直陣攣或強直發(fā)作，對藥物反應(yīng)不佳，可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，符合癲癇性腦病的特點，這類患兒可應(yīng)用激素治療。對于上述方法療效不佳者，可嘗試生酮飲食或與其他療法聯(lián)合應(yīng)用[11]?？R西平、奧卡西平及苯妥英鈉常加重病情，應(yīng)避免使用；苯巴比妥與丙戊酸均有誘導(dǎo)肝酶代謝的作用，應(yīng)盡量避免同時應(yīng)用。

本組中2例新診斷的患兒聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸及拉莫三嗪后，發(fā)作控制良好；4例患兒加用甲基強的松龍沖擊治療，其中3例控制良好，1例伴有強直發(fā)作的患兒仍控制不佳，后期應(yīng)用生酮飲食與抗癲癇藥物治療后發(fā)作明顯減少，但仍存在持續(xù)放電而影響認(rèn)知功能。

癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作多數(shù)患兒預(yù)后相對良好。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，有助于改善預(yù)后，但如出現(xiàn)非驚厥持續(xù)狀態(tài)、強直發(fā)作及持續(xù)性放電，常提示預(yù)后不良。