段煉 王林杰 斯曉燕 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 朱惠娟 張力

內分泌系統(tǒng)不良反應多為遲發(fā)型，中位發(fā)生時間為用藥開始后9周（5周-36周），最常見不良反應為垂體炎和甲狀腺功能異常，也可累及腎上腺、胰腺和甲狀旁腺，表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥、自身免疫性糖尿病和甲狀旁腺功能減退癥。ICI誘發(fā)垂體炎的發(fā)生時間是6周-14周，甲狀腺功能異常的發(fā)生時間通常是4周-7周[1]。內分泌功能的恢復往往需要較長的時間，如果不及時治療甚至危及生命，因此需要早期識別并給予適當處理。

1 垂體炎

1.1 發(fā)生率 接受ipilimumab伊匹木單抗治療的患者垂體炎的發(fā)生率為1.5%-17%，而nivolumab納武利尤單抗誘發(fā)垂體炎的比率僅有0.6%-1.5%，聯(lián)合藥物治療導致垂體炎的發(fā)生率較高，伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗或pembrolizumab帕博利珠單抗治療的發(fā)生率分別為4.0%-12.8%和9.1%[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，垂體細胞上異位表達細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4），CTLA-4單抗與抗原結合后可以激活經典補體級聯(lián)反應，導致II型超敏反應引起垂體炎的發(fā)生[3]。

1.2 臨床表現(xiàn) ICI誘發(fā)的垂體炎可以引起全垂體功能減退或孤立垂體前葉激素缺乏，并且伴或不伴垂體增大，僅有少數患者會出現(xiàn)垂體增大導致的占位相關癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)有頭痛、乏力，其他表現(xiàn)包括記憶力下降、視力損害、眩暈、厭食、惡心、腹瀉、心動過速、低血壓、性功能下降、閉經等。盡管大多數患者可以出現(xiàn)多種垂體激素缺乏，但是繼發(fā)性甲狀腺功能減退、低促性腺激素性性腺功能減退和繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退更為常見，發(fā)生率分別為93%、86%和75%，而生長激素（growth hormone, GH）和催乳素（prolactin, PRL）較少受累，與其他自身免疫性垂體炎相比，尿崩癥并不常見[4,5]。值得注意的是，有些垂體炎的患者可以發(fā)生腎上腺危象，甚至危及生命，典型表現(xiàn)有低血壓或休克、發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、意識障礙、昏迷和電解質紊亂（如低鈉血癥、高鉀血癥），這種情況需要與嚴重的膿毒血癥相鑒別。

1.3 診斷 由于垂體炎患者的臨床表現(xiàn)并不特異，而且與腫瘤進展引起的癥狀相類似，因此需要與感染、腦轉移等其他病因相鑒別，垂體功能的評價至關重要。當患者出現(xiàn)下列癥狀時：①新發(fā)中度疲勞或頭痛；②新發(fā)惡心、嘔吐或腹瀉；③眩暈、體位性低血壓或低鈉血癥；④血流動力學不穩(wěn)定，需要考慮有垂體炎可能，應及時篩查生化指標（包括血電解質、空腹血糖），同時評價垂體功能，包括：①垂體-腎上腺軸，清晨空腹促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）和血皮質醇；②垂體-甲狀腺軸，促甲狀腺激素（thyrotropin, TSH）和游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）；③垂體-性腺軸，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）和雌二醇（estradiol, E2）或睪酮（testosterone, T）；④PRL、GH和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）。如果患者出現(xiàn)口渴、多尿、多飲，還需要查同步的血鈉、血滲透壓、尿滲透壓和尿比重。臨床癥狀發(fā)生之前即可以出現(xiàn)垂體增大和垂體柄增粗，因此臨床上懷疑垂體炎的患者需要做鞍區(qū)核磁了解垂體增大的程度，明確有無視神經受壓，同時除外腦轉移病變。由于伊匹木單抗誘發(fā)垂體炎的比率較高，當患者接受伊匹木單抗治療時，需要重視垂體功能的評估。

1.4 治療 若患者臨床上出現(xiàn)血容量不足、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥或低血糖時，需要考慮腎上腺皮質功能減退癥，若血皮質醇降低，ACTH無明顯升高，可診斷繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，超生理劑量糖皮質激素治療與替代劑量治療相比，并不能更好的改善臨床癥狀及縮短垂體功能恢復的時間，同時使用較大劑量激素有增加感染、高血糖的發(fā)生風險，因此治療推薦采用氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分次給藥[6]。如果發(fā)生腎上腺危象、嚴重低鈉血癥或嚴重頭痛，需停止免疫調節(jié)治療，并且短期給予大劑量糖皮質激素，如靜脈給予氫化可的松100 mg，每8小時1次[4,5]。

若甲功結果提示FT4降低，同時TSH降低或在不適當的正常參考范圍內，可診斷繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，需要給予左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療，推薦起始劑量0.8 μg/kg/d，年齡＞60歲或合并心血管疾病的患者需要從小劑量起始（12.5 μg/d-25 μg/d），4周后復查甲功，依據FT4水平滴定藥物劑量。在L-T4替代治療前，首先要除外繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退，如果兩者同時存在，必須先補充糖皮質激素，這是因為甲狀腺激素會促進糖皮質激素的清除，僅補充L-T4會加重腎上腺皮質功能不全，甚至誘發(fā)腎上腺危象[4,5]。

如果沒有治療禁忌，男性患者可以補充睪酮。由于雌激素與某些惡性腫瘤和靜脈血栓的發(fā)生風險相關，絕經前女性患者需慎用雌激素替代治療。惡性腫瘤患者應禁用生長激素治療[4]。

給予合理替代治療的患者通常不需要停止免疫調節(jié)治療，僅在患者出現(xiàn)垂體增大導致占位癥狀（如視力受損和頭痛）和腎上腺危象時需要暫時停用免疫治療[2]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，63%-85%患者甲狀腺功能可以恢復正常，約一半男性患者性腺功能恢復，但是腎上腺皮質功能卻少有恢復。ICI誘發(fā)的垂體炎患者中，垂體增大幾乎均可以恢復，平均恢復時間是15周（2周-27周）[5,6]。

2 甲狀腺功能異常

2.1 發(fā)生率 與垂體炎不同，ICI誘發(fā)的甲狀腺功能異常更常見于抗PD-1單抗，平均發(fā)生時間是在首次治療后6周。一項薈萃研究結果顯示，抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1誘發(fā)甲狀腺功能減退的比率分別為3.8%、7.0%和3.9%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗引起甲狀腺功能減退的比率高達13.2%。抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1誘發(fā)甲狀腺功能亢進的比率分別為1.7%、3.2%和0.6%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗引起甲亢的比率為8.0%[7]。

ICI誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生機制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄈ鏕raves病和橋本甲狀腺炎）有關。另有臨床研究[8]顯示，ICI誘發(fā)的甲狀腺功能異?？赡芘c細胞毒性T淋巴細胞介導的甲狀腺組織破壞有關。盡管有些學者認為，大多數ICI誘發(fā)甲狀腺功能異常的患者存在甲狀腺自身抗體，但是兩者之間的相關性尚無明確結論，需要前瞻性研究進一步證實。

2.2 臨床表現(xiàn) 由于常規(guī)檢測甲功，ICI誘發(fā)的甲功異常通常在早期即被診斷，患者一般沒有癥狀或癥狀輕微，大多數因癥狀來就診的患者首發(fā)表現(xiàn)是甲狀腺毒癥，如心動過速、多汗、腹瀉和體重下降。甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)包括疲勞、乏力、便秘、畏寒、皮膚干燥和體重增加。盡管大多數患者臨床表現(xiàn)輕微，極少數患者需要停止ICI治療或起始免疫抑制治療，但是已有ICI治療誘發(fā)甲狀腺危象或嚴重甲狀腺功能減退的病例報道。

2.3 診斷 甲狀腺功能檢測有助于判斷患者的甲功狀態(tài)：①如果FT4降低，伴TSH升高，可診斷原發(fā)性甲狀腺功能減退；②如果FT4升高，TSH降低時，診斷甲狀腺毒癥；③如果FT4下降，TSH降低或在正常范圍內，需考慮中樞性甲狀腺功能減退，應進一步評價垂體功能，明確是否為ICI誘發(fā)的垂體炎。由于ICI誘發(fā)的甲功異常發(fā)生在治療后的較短時間內，有學者建議在ICI治療前和開始治療的前5個周期的每次用藥前均應該檢測甲功，此后每3個月復查甲功，每次評估病情需要關注甲功異常的相關癥狀。此外需要注意的是，增強CT檢查使用的含碘造影劑可能會影響甲功檢測結果，并且使患者無法再進行吸碘率檢查鑒別甲狀腺炎（吸碘率降低）或Graves?。ㄎ饴试黾樱┮鸬募谞钕俣景Y。如果患者出現(xiàn)甲狀腺相關眼病或甲狀腺腫，應該篩查TSH受體抗體，對于近期未曾使用含碘造影劑的患者建議做吸碘率檢查協(xié)助診斷。

2.4 治療 發(fā)生甲功異常的患者通常不需要停止ICI治療，如果是原發(fā)性甲狀腺功能減退，需要補充L-T4，具體治療方案參見繼發(fā)性甲狀腺功能減退。如果患者表現(xiàn)為甲狀腺毒癥（如心率＞100 bpm且無低血壓），可以短期使用β受體阻滯劑改善癥狀。由于大多數甲狀腺毒癥患者會逐漸進展為甲狀腺功能減退狀態(tài)（平均發(fā)生時間為6周），建議每2周-3周復查甲功，如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，應停用β受體阻滯劑，并補充L-T4維持甲功正常。當伴有心血管疾病風險的老年患者發(fā)生嚴重的甲狀腺毒癥時，可短期使用大劑量糖皮質激素（口服潑尼松1 mg/kg/d，1周-2周）。如果TSH受體抗體陽性或甲狀腺吸碘功能亢進，需給予抗甲狀腺藥物治療（如甲巰咪唑）[4]。

3 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退

3.1 發(fā)生率 文獻報道自身免疫性腎上腺炎的發(fā)生率僅有0.7%（43/5831），在聯(lián)合藥物治療患者中的發(fā)生率4.2%，有學者推測共同阻滯CTLA-4和PD-1/PD-L1在腎上腺炎的發(fā)生中起著重要的作用[7]。

3.2 臨床表現(xiàn)和治療 當患者出現(xiàn)以下癥狀或體征時需要考慮腎上腺皮質功能減退：乏力、血容量不足、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖、發(fā)熱、腹痛、皮膚色素沉著、體重下降等。需要關注患者生命體征，同步檢測清晨空腹血皮質醇和ACTH，當血皮質醇降低，ACTH升高，診斷原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥；若血皮質醇和ACTH均降低，符合繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥。若患者無明顯臨床表現(xiàn)，可繼續(xù)免疫調節(jié)治療，給予氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分2次口服；若患者出現(xiàn)相關癥狀（如乏力、厭食）但未出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定時，需停用免疫調節(jié)治療，并給予氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分2次口服；若患者發(fā)生腎上腺危象（如低血壓休克、脫水、意識障礙、腹痛、嘔吐、發(fā)熱等），應停止免疫調節(jié)治療，靜脈給予氫化可的松100 mg 每8小時1次；若診斷原發(fā)性腎上腺皮質功能減退，還需補充鹽皮質激素（氟氫可的松0.05 mg/d-0.2 mg/d）。由于腎上腺皮質功能減退很難恢復，患者通常需要長期激素替代治療，應該對患者和家屬進行宣教，特別是在應激狀態(tài)時需及時增加糖皮質激素劑量（通常是替代劑量的2倍-3倍）[4]。

4 自身免疫性糖尿病

國外學者回顧性分析了24例ICI誘發(fā)的自身免疫性糖尿病，50%（11/22）患者存在自身抗體陽性，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的平均時間是在起始治療后的8.5周（1周-12個月），75%（18/24）患者以糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）起病，所有患者糖化血紅蛋白均有升高，10例患者C肽水平明顯降低或檢測不出，提示胰島β細胞功能衰竭速度較快[9]。一旦診斷，需要立刻起始胰島素治療，給予基礎聯(lián)合餐時胰島素，必要時可給予皮下胰島素泵控制血糖。如果患者出現(xiàn)DKA，應及時給予補液、持續(xù)胰島素輸注，同時關注血氣pH值和電解質紊亂，需要停止免疫調節(jié)治療直到血糖獲得有效控制[4]。

5 甲狀旁腺功能減退

國外學者[10]在2017年首次報道了ICIs誘發(fā)的甲狀旁腺功能減退，1例73歲轉移性黑色素瘤男性患者，接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療后出現(xiàn)嚴重低鈣血癥（血鈣5 mg/dL）和高磷血癥（血磷6.6 mg/dL），同步甲狀旁腺素明顯降低（＜1 pg/mL），隨后患者發(fā)生甲狀腺毒癥，并逐漸出現(xiàn)原發(fā)性甲狀腺功能減退。隨訪至4個月時，患者的甲狀腺和甲狀旁腺功能均未能恢復，需要接受L-T4、鈣劑和骨化三醇替代治療。

6 總結

ICI誘發(fā)的內分泌功能異常的發(fā)病機制和不良反應發(fā)生的預測因素還有待更多的臨床研究進一步證實，臨床醫(yī)生和患者需要了解的是，多數內分泌功能異常無法恢復，需要多學科協(xié)作制定個體化治療方案，并且患者應該接受長期隨訪。有些內分泌急癥（如腎上腺危象）如果不能早期識別并給予適當處理，可能危及患者生命，因此應該重視內分泌功能的評估，并且需要內分泌?？漆t(yī)生參與患者的診治和隨訪。