原發(fā)性骨質疏松癥的中醫(yī)藥防治研究進展

張云飛 安軍偉 龔幼波 陳東煜

1. 上海中醫(yī)藥大學，上海 201203 2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院石氏傷科醫(yī)學中心，上海 201203

骨質疏松癥(osteoporosis，OP) 指骨量降低、骨小梁減少及骨皮質變薄而使骨脆性增加、易于并發(fā)疼痛和骨折的全身代謝性骨病。主要會帶來疼痛、脊柱變形、骨折以及影響心理狀態(tài)與生活質量這四大類問題。這些不但會給患者造成巨大的心理負擔，降低他們的生命質量，增加死亡風險，同時也會給個人、家庭與社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。OP可分為原發(fā)性骨質疏松(primary osteoporosis，POP)和繼發(fā)性骨質疏松(secondary osteoporosis)。原發(fā)性骨質疏松癥包括絕經(jīng)后骨質疏松癥(I型)、老年骨質疏松癥(II型)及特發(fā)性骨質疏松癥。我國是世界上老年人口最多的國家，60歲以上人口約占總人口的10.1% (近1.4億)[1]。50歲以上女性人群骨質疏松癥發(fā)病率為20.7%,男性為14.4%,且呈逐年上升趨勢[2]。近年來許多研究者從分子生物學水平研究中醫(yī)藥治療POP 并取得了明顯的進展，越來越多的基礎及臨床研究證實中醫(yī)藥在治療該病方面有其獨特優(yōu)勢。本文主要就近3年的相關文獻進行總結，從中藥、針灸、其他療法等方面將近年來中醫(yī)藥防治該病的研究進展作一綜述。

1 中藥

1.1 單味中藥

近年來，中醫(yī)藥在理論及臨床方面做了大量工作，并隨著藥物實驗研究的不斷開展，單味中藥治療POP的藥理機制方面取得了一定的進展。植物雌激素(PE)是一種與人體內(nèi)源性雌激素(17-β-雌二醇)結構相類似的植物來源化合物，主要包括萜類、黃酮類、木脂素類、甾體類、香豆素類等類化合物。實驗研究[3]發(fā)現(xiàn)PE能夠與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合從而調(diào)控基因轉錄，維持骨形成與骨吸收之間的動態(tài)平衡，從而改善因雌激素過少引發(fā)的骨質疏松癥。陳克明[4]實驗發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮通過激活MAPK、BMP/Smad、Wnt/β-catenin和NO信號途徑，不但能促進骨髓間充質干細胞的成骨性分化從而提高成骨細胞功能,又可以抑制成熟破骨細胞的活性。補骨脂素為香豆類PE，可以通過上調(diào)成骨細胞內(nèi)Bid蛋白及Bcl-2蛋白的表達,改善骨質疏松癥[5]。動物實驗[6-7]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷有加快老年大鼠骨質疏松性骨折的愈合的作用，其作用機制可能與上調(diào)雌激素受體α,β蛋白及骨保護素(OPG)的表達有關。

骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)是一種有多向分化能力的細胞,可定向分化為成骨細胞。隨著研究的深入, BMSCs在OP發(fā)病過程中發(fā)揮的作用受到日益關注, 其成骨分化能力的強弱可能是OP的發(fā)病機制之一。陳云剛等[8]發(fā)現(xiàn)骨碎補含藥血清通過激活wnt/β-catenin信號通路,上調(diào)β-catenin、LRP5、RUNX-2及Osteriex mRNA表達及下調(diào)GSK-3βmRNA表達，可以促進BMSCs的增殖及成骨分化。鹿茸含藥血清對體外培養(yǎng)BMSCs增殖有促進作用,其機制與促進BMSCs成骨分化過程中堿性磷酸酶(ALP)、BGP、骨形成蛋白2(BMP-2)的蛋白酶分泌有關[9]。龜板及其有效成分靶向維生素D受體(vitamin D responsive, VDR)通過抑制miRNA-351表達,增強VDR翻譯水平，能促進BMSCs成骨分化[10]。嚴芳娜[11]通過摘除大鼠雙側卵巢建立大鼠骨質疏松模型，發(fā)現(xiàn)黃精多糖通過對miRNA表達的影響以調(diào)控在體大鼠骨量, BMSCs定向誘導為成骨細胞和骨髓源性巨噬細胞分化為破骨細胞三個過程，可以抵抗絕經(jīng)后骨質疏松大鼠骨量的下降,因而具有抗骨質疏松的作用。

劉躍輝等[12]發(fā)現(xiàn)杜仲葉醇提取物對去卵巢骨質疏松大鼠具有較好的療效,其作用機制可能與降低血清白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量、調(diào)節(jié)骨代謝平衡、提高骨密度有關。丹參酮ⅡA可通過提高大鼠骨密度及骨質量來預防與治療OP,其在提高大鼠全身骨密度、椎骨骨密度、股骨骨密度、骨小梁數(shù)目、骨小梁厚度、骨小梁面積和血清骨鈣素方面的效果優(yōu)于淫羊藿苷組[13]。郭魚波等[14]發(fā)現(xiàn)女貞子水提液能升高去卵巢大鼠全身骨密度,提高骨強度,并認為這種作用與調(diào)節(jié)鈣、磷代謝,膠原蛋白和非膠原蛋白代謝有關。

1.2 中藥復方

中藥復方制劑在骨質疏松癥的治療上應用較普遍，相關實驗及臨床研究報道較多，其療效多獲肯定。骨質疏松癥的中醫(yī)辨證分型，目前尚缺乏統(tǒng)一的標準，《中醫(yī)骨傷科學》[15]一書中將骨質疏松癥分為先天不足、脾腎虧虛、正虛邪侵三組分型。但不同醫(yī)家在臨床中結合自身實踐經(jīng)驗，對POP的中醫(yī)辨證分型亦有各自不同的看法。但究其思慮，總以腎虛為本，或兼脾虛，或兼肝郁，或兼血瘀，醫(yī)者在實際臨床診療中不應默守陳規(guī)、生搬硬套，而應靈活變通，觀其脈癥，知犯何逆，隨癥治之。

1.2.1 補益肝腎法：腎藏精，主骨，生髓。腎所藏之精是其主骨生髓的重要物質基礎。骨的強盛、衰弱與腎精充足與否關系密切。精充則骨髓生化有源，骨骼強勁而有力。精虛則骨髓生化乏源，骨骼痿弱而無力，發(fā)為骨痿。有研究[16]表明補腎中藥能夠通過調(diào)節(jié) Notch1 蛋白的表達來抑制血清中破骨標志物堿性磷酸酶和TRAP的水平，并提高骨鈣素的含量來刺激成骨細胞生成、抑制破骨細胞分化，從而加速骨折的愈合，提高骨密度，對大鼠股骨骨質疏松骨折具有良好的治療作用。湯璐璐等[17]發(fā)現(xiàn)補腎壯骨顆粒(骨碎補、龜甲膠、鹿角膠、淫羊藿、水蛭、山藥、巴戟天)可以調(diào)節(jié)SAMP6小鼠骨宏觀幾何結構的力學應答機能，并且長期用藥可提高SAMP6小鼠骨量，其效果與使用生長激素相當，故在治療老年男性骨質疏松癥方面有可能替代價格貴且副作用多的生長激素。左歸丸[18]可提高肝臟分泌鐵調(diào)素水平,進而對OPG/RANKL信號通路進行調(diào)節(jié),最終降低破骨細胞活性,減少骨量丟失,保護骨組織。

1.2.2 補腎健脾法：腎與脾分別為先后天之本，脾所運化之后天精微可充養(yǎng)先天腎精。脾主運化功能失調(diào), 則水谷精微不能濡養(yǎng)肌肉, 可造成肌力減弱, 運動能力下降, 導致骨骼由于缺少應力刺激而出現(xiàn)骨量丟失[19]。黃琳玲[20]采用自擬益腎健脾化瘀方(補骨脂20 g,熟地20 g,黃芪20 g,淫羊藿20 g,肉蓯蓉20 g,菟絲子15 g,當歸15 g,丹參15 g,續(xù)斷15 g,赤芍15 g,青皮10 g,五加皮10 g,炙甘草6 g)，不僅顯著改善絕經(jīng)后脾腎陽虛型骨質疏松癥的臨床癥狀,同時還改善了患者的骨代謝與骨密度,其作用機制可能與提高雌激素和IGF-1水平有關。潘永苗[21]在治療骨質疏松癥患者時給予補腎健脾通絡湯(黨參15 g, 杜仲15 g, 熟地15 g, 白術15 g, 枸杞子15 g, 巴戟天15 g, 淫羊藿12 g, 川續(xù)斷15 g, 骨碎補15 g, 蜈蚣2條, 稀簽草12 g, 伸筋草20 g, 全蝎12 g, 蘇木15 g, 金狗脊15 g, 威靈仙15 g)，并發(fā)現(xiàn)補腎健脾通絡湯在提高患者骨密度、緩解疼痛、改善臨床癥狀方面效果顯著, 優(yōu)于單純使用益腎健骨片+鈣爾奇片組。

1.2.3 補腎疏肝法：祖國醫(yī)學理論認為，情志不遂、憂思惱怒易致肝失疏泄，肝氣郁結，氣機不暢，脈絡失養(yǎng)，血液不充，以致髓海失養(yǎng)，肢體不用，發(fā)為骨痿?，F(xiàn)代醫(yī)學研究也證實精神情志因素與骨質疏松癥兩者存在密切關系。吳凡[22]采用代謝組學法結合傳統(tǒng)的骨密度及骨生物力學研究發(fā)現(xiàn)疏肝補腎方(淫羊藿12 g、柴胡10 g、懷牛膝10 g、補骨脂10 g、杜仲10 g、川斷10 g、郁金10 g)在不提高雌二醇水平的基礎上能顯著提高骨密度,增強骨的生物力學效應,對骨質疏松癥有良好的治療活性。彭娟娟[23]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)加味黑逍遙散能明顯提高去卵巢骨質疏松癥模型大鼠腰椎骨密度和血清雌二醇的水平,下調(diào)血清生長激素的水平,降低血清中堿性磷酸酶、骨鈣素的水平,提高抗酒石酸酸性磷酸酶含量。并可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平,來減緩絕經(jīng)后骨質疏松癥的發(fā)生率,預防骨質疏松癥的并發(fā)證,其療效確切。

1.2.4 補腎活血法：氣血是人體一切組織器官生理活動的物質基礎，瘀血蓄于體內(nèi)，壅扼氣機，損傷正氣，影響臟腑的氣化功能，致臟器愈衰、瘀血聚積的惡性循環(huán)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)血瘀可導致微循環(huán)障礙，阻礙骨細胞正常的新陳代謝，使營養(yǎng)成分不能通過哈佛氏系統(tǒng)，進而出現(xiàn)骨細胞生長不利、骨骼退化，最終導致骨質疏松?；谏显V理論，高子任等[24]對400例OP患者進行相關研究，發(fā)現(xiàn)血瘀組較非血瘀組骨密度更低, 骨折發(fā)生率更高, 疼痛指數(shù)更高, 脈搏波傳導速度更快。說明血瘀不僅是導致OP的病理機制，同時也是OP的病理產(chǎn)物。中醫(yī)活血化瘀治法是OP治療過程中重要的方法。卞慶來[25]將48例絕經(jīng)后骨質疏松癥腎虛血瘀證患者隨機分為兩組，兩組均給予碳酸鈣D3片作為基礎治療,治療組服用青娥丸,對照組服用青娥丸模擬劑,每次1丸,每日3次，療程為24周。結果顯示青娥丸能顯著降低絕經(jīng)后骨質疏松癥腎虛血瘀證患者腰背疼痛VAS評分、主要臨床癥狀計分、中醫(yī)證候總計分、腰背疼痛和腰膝酸軟癥狀程度,并能顯著降低血清β-CTX水平(P<0.05)。

2 針灸

針灸治療原發(fā)性骨質疏松癥形式多種多樣，療效各異，大體上可分為單純針刺、灸法、穴位注射、穴位埋線、電針、針灸結合，針藥結合等。高丹丹等[26]認為針灸治療原發(fā)性骨質疏松癥，關鍵在補腎、健脾、調(diào)肝、活血，具有不良反應小、遠期療效較佳、費用低、見效快的整體調(diào)節(jié)作用。

2.1 單用針灸

潘曉燕等[27]研究證實電針足少陽經(jīng)穴能夠通過抑制破骨細胞關鍵調(diào)控因子OPG和RANKL mRNA表達,提高OPG/RANKL兩者比值而抑制骨吸收，同時刺激成骨細胞骨形成特異性基因CBFα1mRNA表達以增強骨形成,從而促進成骨細胞和破骨細胞相偶聯(lián),達到調(diào)骨重建的作用。羅成斌[28]發(fā)現(xiàn)運用“健脾益腎強骨針法”針刺足三里、腎俞、大杼6個月具有預防絕經(jīng)后骨質疏松癥模型大鼠股骨骨折的作用,其機制可能與針刺促進股骨的形態(tài)適應、增加骨密度、提高骨的抗外力性能密切相關。吳鉛淡[29]觀察發(fā)現(xiàn)溫和灸脾俞、腎俞穴可調(diào)控BGP、OPG、骨堿性磷酸酶(BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)、糖蛋白(DKK-1)、核因子-1κB受體活化因子配基(RANKL)的表達,從而改善絕經(jīng)后骨質疏松癥婦女的臨床癥狀。孫舒雅[30]將60名原發(fā)性骨質疏松患者隨機分為兩組，試驗組口服鈣爾奇D 600 mg/d,依據(jù)補腎填髓選穴針刺治療,對照組僅給予口服鈣爾奇D 600 mg/d，試驗周期為3個月。結果顯示，針灸治療能夠較好地改善患者疼痛癥狀,并提高患者生存質量及中醫(yī)證候改善評分，可以作為骨質疏松癥患者的基礎治療選擇。馬俊義[31]研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷療法能有效緩解疼痛、肌痙攣等癥狀;能促使中藥在局部發(fā)揮作用,加速髖部骨密度增加;提升OPG的血清含量,促進骨骼成骨作用,提高髖部骨量,從而達到防治骨質疏松性髖部骨折的目的。

2.2 針藥結合

朱蜀云等[22]臨床觀察發(fā)現(xiàn)藤黃健骨膠囊聯(lián)合溫針灸可通過改善骨代謝生化水平和血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)水平,提高POP患者骨密度。苑成發(fā)等[33]運用杜仲補腎健骨顆粒聯(lián)合溫針灸治療腎虛血瘀型POP療效確切,可明顯改善中醫(yī)證候,降低患者血清TNF-α、原氨基酸延長鏈(PINP)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)水平,上調(diào)血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。王剛等[34]臨床觀察發(fā)現(xiàn)溫針灸配合藥物治療骨質疏松壓縮性骨折的療效優(yōu)于單純藥物治療,能改善患者BGP、IL-6的血清含量,減輕患者臨床癥狀，并認為針藥組不但止痛效果明顯,對于預防骨質疏松加重,避免二次骨折有積極的作用。柴忠等[35]選擇65例絕經(jīng)期骨質疏松患者進行隨機分組對照研究,對照組32例患者予牡蠣碳酸鈣片,實驗組33例在此基礎上予針灸治療,共治療3個月，結果對照組總有效率為68.75%,實驗組總有效率為90.90%,，且與對照組相比,實驗組患者骨密度水平、血清Vit D水平均高于對照組(P<0.05)。

3 其他療法

傳統(tǒng)練功是調(diào)身、調(diào)息和調(diào)心的有機統(tǒng)一, 不僅鍛煉肌肉力量, 還可增強肌肉的協(xié)調(diào)性；不僅是局部作用, 還在整體上對身心兩方面起到良性調(diào)節(jié)作用。范佳紅等[36]通過Meta分析系統(tǒng)評價傳統(tǒng)功法可在一定程度上改善患者腰椎骨密度,減輕患者骨痛狀況,改善老年人平衡功能,減少并預防跌倒發(fā)生。陳杰[37]研究表明, 中藥藥膳配合八段錦可顯著改善絕經(jīng)后女性骨質疏松的疼痛癥狀，且明顯優(yōu)于單純中藥藥膳治療。黃德真[38]觀察發(fā)現(xiàn)習練易筋經(jīng)與進行傳統(tǒng)運動(快走或慢跑)相比，更能提高骨質疏松癥患者的骨密度,并能提高腰椎、股骨頸的骨礦含量。李靜偉等[39]將60例原發(fā)Ⅰ型骨質疏松癥患者隨機分成2組,試驗組30例予華佗五禽戲鍛煉,對照組30例保持日常生活不變,于試驗前、試驗后6個月對兩組腰椎骨密度值、骨代謝指標、VAS評分的變化情況進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)改良五禽戲鍛煉雖在短期內(nèi)提高腰椎BMD的作用不甚明顯,但可顯著降低原發(fā)Ⅰ型骨質疏松患者血清中PINP、S-CTX水平、腰背部疼痛評分,改善患者生活質量,是防治骨質疏松癥的一種有效方法。

4 總結及展望

中醫(yī)藥是中華民族世世代代與疾病抗爭的結晶，包括中藥、針灸、運動等方法，其多靶點與多方面的作用契合了臨床骨質疏松癥多因素性，具有很大的優(yōu)勢，值得進一步深入研究。但就目前來說，也存在不足之處：①中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥仍在探索發(fā)展的過程中，原發(fā)性骨質疏松癥的中醫(yī)癥候分型尚不統(tǒng)一，臨床中更多憑借醫(yī)師的個人經(jīng)驗，其綜合性的治療方法缺乏綜合干預的臨床療效評價方法，無法進行客觀比較。為此，應當制定統(tǒng)一的診斷標準、治療方案、療效評估標準，使診療過程規(guī)范化、系統(tǒng)化;②關于中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥的臨床試驗質量大多較低，缺乏多中心、大樣本的臨床試驗，并未完全達到隨機、雙盲的要求,今后應當注意試驗的設計、監(jiān)控、測量，為中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥提供高質量的臨床證據(jù)。