盧敏 鄺高艷* 沈永勤 張潤(rùn)寧 高治國(guó) 侯衛(wèi)征

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007 2.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000 4.運(yùn)城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院，山西 運(yùn)城 044000 5.忻州市中醫(yī)醫(yī)院，山西 忻州 034099

肩關(guān)節(jié)周圍炎又稱凍結(jié)肩，是指各種原因引起的肩關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)周圍組織粘連，以肩關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[1-2]，是臨床上的常見(jiàn)病及多發(fā)病[3-4]，其發(fā)病與慢性勞損、外傷、退變等有關(guān)[5-8]。目前治療上主要采取對(duì)癥治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長(zhǎng)期服用容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)及激素相關(guān)副作用)、激素及局麻藥局部封閉治療、物理療法、中藥熱敷、推拿手法、針刀松解及關(guān)節(jié)內(nèi)封閉治療，可取得一定的臨床療效。但仍有部分患者的病情存在病程長(zhǎng)，病情反復(fù)的特點(diǎn)，甚至部分患者進(jìn)入長(zhǎng)期慢性的疼痛及關(guān)節(jié)的功能障礙的不良結(jié)局，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量。因此，尋求更有效的治療方案治療肩周炎是臨床上的重點(diǎn)及難點(diǎn)[9-12]。

肩周炎屬于中醫(yī)骨痹范疇，其發(fā)病與氣血不足，外感風(fēng)寒濕及閃挫勞傷有關(guān)，以氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、氣血虧虛證、肝腎虧虛等證型多見(jiàn)[13-17]。六味祛風(fēng)活絡(luò)膏是由貴州苗藥藥業(yè)有限公司研制生產(chǎn)的中藥6類制劑，于2013年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20130016)，臨床上用于氣滯血瘀型肩關(guān)節(jié)周圍炎[18]，取得良好的臨床療效?，F(xiàn)為進(jìn)一步行藥物上市后再評(píng)價(jià)六味祛風(fēng)活絡(luò)膏治療肩關(guān)節(jié)周圍炎的安全性、有效性。本方案采用多中心、開(kāi)放性、觀察性的臨床研究設(shè)計(jì)方法，以湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為負(fù)責(zé)單位，青海省中醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等21家中心評(píng)價(jià)六味祛風(fēng)活絡(luò)膏對(duì)肩關(guān)節(jié)周圍炎(氣滯血瘀證)的療效及安全性，為六味祛風(fēng)活絡(luò)膏制定臨床用藥和補(bǔ)充、完善說(shuō)明書(shū)提供數(shù)據(jù)支持，為其進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2015年9月至2017年4月，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、青海省中醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、忻州市中醫(yī)院、四川省樂(lè)至縣中醫(yī)醫(yī)院、南昌市新建區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、成都市雙流區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、青海省交通醫(yī)院、南寧市邕寧區(qū)人民醫(yī)院、青海省民和回族土族自治縣中醫(yī)院、陜西省武功縣武功藍(lán)天醫(yī)院、河北省邯鄲市永年縣第二醫(yī)院、山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院、山西省運(yùn)城市中醫(yī)醫(yī)院、山西省運(yùn)城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院、漯河市中醫(yī)院、河北省永年縣第一醫(yī)院、邯鄲市人民醫(yī)院、安陽(yáng)市人民醫(yī)院、陜西省咸陽(yáng)市彩虹醫(yī)院、漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第三附屬醫(yī)院等21家醫(yī)院參與六味祛風(fēng)活絡(luò)膏上市后再評(píng)價(jià)臨床研究，共收集病例2 111例。性別：全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)為男性804例(38.10%)，女性1 306例(61.90%)，1例性別數(shù)據(jù)缺失；符合方案集(per protocol set，PPS)為男性771例(38.19%)，女性1 248例(61.81%)，1例性別數(shù)據(jù)缺失。年齡：FAS為(52.78±12.24)歲，平均年齡52.50歲；PPS為(52.65±12.25)歲，平均年齡52.40歲。體重：FAS為(63.68±10.10) kg，平均體重62.50 kg；PPS為(63.73±10.13) kg，平均體重63.00 kg。體質(zhì)量指數(shù)：FAS為(23.55±2.82) kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)為23.45 kg/m2；PPS為(23.56±2.82) kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)為23.48 kg/m2。臨床試驗(yàn)經(jīng)組長(zhǎng)單位湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)2015年9月24日審查通過(guò)(倫理批件號(hào)：HN-LL-2015-007-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照第4版《實(shí)用骨科學(xué)》[19]和2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)組織編寫(xiě)的《中醫(yī)骨傷科常見(jiàn)病診療指南》[20]擬定。(1)病史：病程長(zhǎng)短不一，由外傷或者著涼等原因引起。(2)癥狀體征：肩關(guān)節(jié)疼痛，壓痛，活動(dòng)受限。(3)影像檢查：急性期X線檢查一般呈陰性，慢性期X線平片可見(jiàn)到肩部骨質(zhì)疏松，或?qū)霞‰?、肩峰下滑囊鈣化征。(4)氣滯血瘀證辨證要點(diǎn)：肩部腫脹，疼痛拒按，以夜間為甚，舌質(zhì)淡或有瘀斑，舌苔白或薄黃，脈弦或細(xì)澀。

1.3 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

符合肩關(guān)節(jié)周圍炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；18周歲以上患者；簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

局部皮膚破損或有皮膚病者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)膏藥和試驗(yàn)用藥過(guò)敏者；研究者認(rèn)為不宜入組者；精神障礙患者。

1.5 脫落及剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

研究中病情加重或惡化，必須采取緊急措施者；研究中受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受研究。

1.6 方法

1.6.1試驗(yàn)用藥：六味祛風(fēng)活絡(luò)膏(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20130016)，所有藥物均由貴州苗藥藥業(yè)有限公司提供。

1.6.2干預(yù)方案：使用六味祛風(fēng)活絡(luò)膏外貼患處，每次1貼，每日1次。療程：4周。合并用藥規(guī)定：試驗(yàn)期間建議不使用其他治療肩關(guān)節(jié)周圍炎的外用藥物。針灸、電針、推拿、功能鍛煉、止痛藥等可根據(jù)情況選用。僅用藥前后自身對(duì)照臨床療效及安全性評(píng)估，無(wú)對(duì)照組。

1.6.3療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：(1)肩關(guān)節(jié)疼痛。采用視覺(jué)模擬量化評(píng)價(jià)(VAS評(píng)分)，在入組、用藥后第2周、第4周以及過(guò)程中患者通過(guò)日記卡自行記錄。(2)肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)(Melle評(píng)分)。對(duì)肩部的5個(gè)動(dòng)作進(jìn)行量化評(píng)價(jià)：①肩外展：<30°為3分；30°～90°為2分；90°～120°為1分；>120°為0分。②肩中立位外旋：<0°為3分；0°～20°為2分；>20°為1分。③手到頸項(xiàng)：不能為3分；困難為2分；較容易為1分；正常為0分。④手到脊柱：不能為3分；S1水平為2分；T12水平為1分；T12水平以上為0分。⑤手到嘴：完全喇叭征為3分；部分喇叭征為2分；肩內(nèi)收0°～40°為1分；肩內(nèi)收0°為0分。(3)單項(xiàng)癥狀。對(duì)肩關(guān)節(jié)部位壓痛、肩部肌肉萎縮采用量化分級(jí)評(píng)分的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。①肩關(guān)節(jié)部位壓痛：輕度(2分)：輕微壓痛，無(wú)痛苦表情；中度(4分)：明顯壓痛，痛苦表情，尚可忍受；重度(6分)：輕壓即明顯疼痛，拒按。②肩部肌肉萎縮：輕度(2分)：三角肌隆起較對(duì)側(cè)欠飽滿；中度(4分)：三角肌隆起較對(duì)側(cè)明顯消瘦；重度(6分)：三角肌隆起較對(duì)側(cè)平坦。

1.7 安全性評(píng)價(jià)

皮膚局部刺激及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(癥狀)，用藥后隨時(shí)觀察；一般體檢項(xiàng)目，如體溫、脈搏、呼吸、血壓等(0、14、28 d)；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖和肝功能(ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP)、腎功能(Cr)。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析將采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。根據(jù)分析指標(biāo)的分布，如資料符合正態(tài)分布，采用參數(shù)檢驗(yàn)，如資料不符合正態(tài)分布且經(jīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換仍不符合參數(shù)檢驗(yàn)要求，將采用非參檢驗(yàn)。采用描述性分析方法對(duì)研究中出現(xiàn)的不良事件、不良反應(yīng)，以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)治療前正常但治療后異常的情況進(jìn)行分析，同時(shí)采用單因素分析和多因素分析(如Logistic回歸)分析不良事件發(fā)生與各種因素的關(guān)系。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要療效

經(jīng)過(guò)4周的治療，肩關(guān)節(jié)疼痛較治療前明顯改善，治療前肩關(guān)節(jié)疼痛VAS計(jì)分FAS(PPS)：6.18±1.67(6.19±1.68)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析95%CI(6.11，6.25)；治療后肩關(guān)節(jié)疼痛VAS計(jì)分FAS(PPS)：1.64±1.45(1.57±1.38)；疼痛計(jì)分的改善值FAS(PPS)：4.54±2.00(4.61±1.95)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 次要療效指標(biāo)肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)療效

經(jīng)過(guò)4周的治療，肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)較治療前明顯改善，治療前肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)積分FAS(PPS)：7.34±2.98(7.36±2.99)，治療后肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)積分FAS(PPS)：2.77±2.37(2.72±2.33)；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析95%CI(4.99，5.20)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 單項(xiàng)癥狀總積分分析

經(jīng)過(guò)4周的治療，單項(xiàng)癥狀總積分較治療前明顯降低，治前單項(xiàng)總積分FAS(PPS)：5.62±2.37(5.66±2.37)，治療后單項(xiàng)總積分FAS(PPS)：2.23±1.72(2.21±1.71)；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析95%CI(3.29，3.49)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良事件/反應(yīng)

入組2 111例，有32例發(fā)生不良事件，發(fā)生不良事件人數(shù)占入組總的1.52%，發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)占入組總的1.33%。主要不良反應(yīng)有局部皮膚瘙癢、紅腫、斑疹、刺痛、尿頻、尿急等癥狀，出現(xiàn)尿紅細(xì)胞、白細(xì)胞輕度異常，試驗(yàn)期間未做處理且均已緩解或消失；治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝、腎功能檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯異常，表明該藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肩周炎是以肩關(guān)節(jié)疼痛和運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要臨床特征的一類疾病的統(tǒng)稱，包括肩關(guān)節(jié)周圍肌肉、肌腱等周圍軟組織的病變[21-23]。目前病因尚不明確，一般認(rèn)為與下列因素相關(guān)：創(chuàng)傷、慢性勞損、軟組織退變及肩關(guān)節(jié)以外疾病、寒冷刺激等有關(guān)[24-26]。治療上主要采取對(duì)癥、支持治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長(zhǎng)期服用容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)及激素相關(guān)副作用)、局部封閉(曲安奈德、地塞米松)、紅外線、電磁波物理療法等，但對(duì)于重患者而言，肩關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊嚴(yán)重?cái)伩s，軟組織缺乏彈性，加上患者感到疼痛劇烈造成治療療效不佳[27-30]。

肩關(guān)節(jié)周圍炎又稱凍結(jié)肩，本病好發(fā)于40～70歲的中老年人，發(fā)病與年齡密切相關(guān)，中醫(yī)常稱之為“五十肩”。中醫(yī)認(rèn)為以氣血不足，外感風(fēng)寒濕及閃挫勞傷為病因，以氣滯血瘀、寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎虧虛為基本病機(jī)，臨床上的常見(jiàn)證型為氣滯血瘀證及風(fēng)寒濕痹證，治以活血化瘀、祛風(fēng)除濕、消腫止痛，則可對(duì)因治療，緩解癥狀，彰顯療效[31-33]。

六味祛風(fēng)活絡(luò)膏方中，以姜黃，辛，苦，溫。歸脾、肝經(jīng)，具破血行氣，通絡(luò)止痛之功效為君藥，見(jiàn)血飛，辛、微苦，具祛風(fēng)除濕，活血化瘀，消腫止充痛之功效，為臣藥；威靈仙，辛、咸，溫，歸膀胱經(jīng)。具祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，為臣藥。乳香，辛，苦，溫。歸肝、心、脾經(jīng)；沒(méi)藥，苦，辛，平，歸心、肝、脾經(jīng)，二藥具活血止痛，消腫生肌之功，共為佐藥；冰片，辛，苦，微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，具開(kāi)竅消腫止痛之功，冰片微寒尚可監(jiān)制方中他藥之溫，不致出現(xiàn)溫?zé)嶂H，故為佐使藥。一君二臣二佐一使配伍嚴(yán)謹(jǐn)，諸藥合用，共奏祛風(fēng)除濕，活血化瘀，消腫止痛之功能。適應(yīng)病癥為肩痹，邪瘀互結(jié)所致的肩關(guān)節(jié)疼痛，抬舉受限等證。前期研究表明，六味祛風(fēng)活絡(luò)膏對(duì)肩周炎引起的肩關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利等辨證為氣滯血瘀證療效較好[18]。

本研究治療前后比較肩關(guān)節(jié)疼痛明顯改善，六味祛風(fēng)活絡(luò)膏治療肩關(guān)節(jié)周圍炎療效確切，肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)療效、單項(xiàng)癥狀總積分，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疼痛為凍結(jié)肩的突出癥狀，故六味祛風(fēng)活絡(luò)膏通過(guò)減輕疼痛，從而逐漸改善功能，進(jìn)而改善肩關(guān)節(jié)癥狀，體現(xiàn)出祛風(fēng)除濕，活血化瘀，消腫止痛之功。在安全性方面，2 111例入選病例中試驗(yàn)組有32例發(fā)生輕度不良事件，試驗(yàn)期間未做處理且均已緩解或消失。試驗(yàn)前后進(jìn)行血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯異常，說(shuō)明六味祛風(fēng)活絡(luò)膏臨床應(yīng)用比較安全。此次研究表明六味祛風(fēng)活絡(luò)膏治療肩關(guān)節(jié)周圍炎療效確切，臨床應(yīng)用安全。

此外，六味祛風(fēng)活絡(luò)膏對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎、腰椎骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松癥等慢性筋骨疾病出現(xiàn)的局部疼痛、活動(dòng)不利等辨證為氣滯血瘀證時(shí)也具有較好的臨床療效，與中醫(yī)“異病同治”相符[35-36]，但更多的臨床療效及安全性需進(jìn)一步研究。